Download - METABOLISME XENOBIOTIK
METABOLISME METABOLISME XENOBIOTIKXENOBIOTIK
Ema Qurnianingsih, dr., M.Si
• Xenobiotik asal kata : xenos (Yunani) berarti asing
• Definisi : senyawa asing yang terdapat di dalam tubuh (obat-obatan,karsinogen kimiawi, beragam senyawa lain sePCBs dan insektisida tertentu) > 200.000 jenis
• Masuk ke dalam tubuh metabolisme (terutama di LIVER)
• Metabolisme xenobiotik 2 fase :– Fase I : katalisator sitokrom P450 (hidroksilasi)– Fase II : konjugasi larut air ekskresi
Fase IFase I• Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi
Enzim : monooksigenase sitokrom P450• Reaksi : – RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP P450(r) P450(o)
– RH + O2 R-OH + H2O
• Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak selalu)
• Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi
• Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis (esterase)
Sitokrom P450•Berperanan pada fase I metabolisme bermacam xenobiotik (>50 % obat menurunkan, meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas obat)•Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen (mis. Steroid)•Merupakan hemoprotein•Memiliki spesifitas substrat luas bereaksi pada berbagai macam senyawa
• Katalisator “serbaguna” 60 tipe reaksi
• Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi menjadi H2O
• Produk : lebih larut air ekskresi• Dapat ditemukan di berbagai
jaringan, terutama liver (retikulum endoplasasma halus, mitokondria)
• Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik
• Memiliki massa : 55 kDa• Dapat diinduksi interaksi obat• Dapat dihambat oleh obat tertentu
atau metabolitnya interaksi obat• Memiliki polimorfisme genetik
metabolisme obat atipikal• Bila terjadi kerusakan jaringan (mis.
Sirosis) mempengaruhi aktivitas metabolisme obat terganggu
• Genotyping profil P450 (masa depan) individualisasi terapi
Fase IIFase II• Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim
spesifik) metabolit polar• Proses : – Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat,
glutation, asam amino tertentu) – Asetilasi dan Metilasi
• Hasil : metabolit yang lebih larut air ekskresi di urin atau empedu
• 5 tipe reaksi fase II :– Glukoronidasi• Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin• Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen,
nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid• Enzim : glucuroniltransferase (retikulum
endoplasma dan sitosol)• Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam
benzoat, meprobamat, fenol, steroid
– Sulfasi• Donor sulfat : adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat
(PAPS)• Substrat : alkohol, arylamin, fenol
• Konjugasi dengan glutation– Glutation : tripeptida (asam glutamat,
sistein, glisin GSH– Substrat : xenobiotik elektrofilik
(karsinogen tertentu)– Reaksi : R + GSH R-S-G– Enzim : glutation S-transferase– Terdapat banyak pada liver (sitosol)– Pasca konjugasi substrat terkonjugasi
mengalami metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat ekskresi
– Fungsi lain glutation :• Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk
reaksi oleh glutation peroksidase)• Sebagai reduktan intrasesuler• Sebagai pengangkut beberapa asam amino
melintasi membran pada ginjal
• Asetilasi – Reaksi : X + asetil KoA asetil-X + KoA– Enzim : asetiltransferase (sitosol pada
sel liver, terutama)– Substrat : isoniazid
• Metilasi – Enzim : metiltransferase– Donor metil : S-adenosilmetionin
• Aktifitas enzim yang terlibat pada metabolisme xenobiotik dipengaruhi oleh :– Usia– Jenis kelamin– Faktor lain