Metabolismo de lípidos
Lic. Sburlati, LauraLic. Castiñeyras, Sofía
RepasemosRepasemosEstructura de los lípidosEstructura de los lípidos
COLESTEROLCOLESTEROL
COLESTEROL ÉSTERCOLESTEROL ÉSTER
HO
OOCC(CH(CH22))nn
OO
HH33CC
Estructura de los LípidosEstructura de los Lípidos
CC
CC OO
HH
HH
CC
HH
TRIGLICÉRIDOSTRIGLICÉRIDOS
CC1414-C-C2222 C C88-C-C1212, <C, <C88
PUFA en posición PUFA en posición
CC
CC OO
HH
HH
CC
HH
OO
OO
CC (CH(CH22))nn
OO
CHCH33
CC (CH(CH22))nn
OO
CHCH33
PP O RO R
OO
FOSFOLÍPIDOSFOSFOLÍPIDOS
HHHH
HH HH
OO
OO
OO
CC (CH(CH22))nn
OO
CHCH33
CC (CH(CH22))nn
OO
CHCH33
CC (CH(CH22))nn
OO
CHCH33
R = colina, serina, R = colina, serina, etanolamina, inositoletanolamina, inositol
Digestión y Absorción de los Lípidos
Eventos LuminalesEventos Luminales Eventos MucososEventos Mucosos
EmulsificaciónEmulsificación
LipólisisLipólisis
SolubilizaciónSolubilizaciónMicelarMicelar
DifusiónDifusión
CaptaciónCaptación
ResíntesisResíntesislipídicalipídica
Formación deFormación dequilomicromesquilomicromes
Secreción a linfaSecreción a linfa
• BOCA : Lipasa lingual (hidroliza AG de cadena corta en posición 3)
• ESTÓMAGO: Lipasa Gástrica (hidroliza AG de cadena corta y media en posición 3)(importante en niños)
Lipasa lingual
• INTESTINO DELGADO Secretina Secreción de electrolitos y líquidos pancreáticos
Colecistoquinina Contracción Vesícula biliar BILIS Páncreas Secreción de Enzimas
Lipasa Pancreática
Sales biliares
Enzimas digestivas del ID
- lipasa : Ataca uniones éster de posición 1 y 3 de los AG dejando monoglicéridos esterificados en 2.
Isomerasa : Convierte el 2-MAG en 1-MAG.
Fosfolipasa A2: Actúa sobre el C2 del glicerofosfolípido.
Colesterolesterasa: Actúa sobre ésteres de colesterol.
Función de las sales biliares
• Actúan como detergentes
• Disminuyen la tensión superficial emulsión de grasas formación de partículas coloidales MICELAS
• Favorecen la acción de la lipasa
• Favorecen la absorción de vitaminas
• Acción colerética (estimulan la producción de bilis)
Síntesis de triglicéridos en el enterocitoSíntesis de triglicéridos en el enterocito
AG LIBRESAG LIBRES MONOGLICÉRIDOS MONOGLICÉRIDOS
Acil-CoAAcil-CoA MG y DGMG y DG
aciltransferasasaciltransferasas
Glicerol-PGlicerol-P
ÁcidoÁcidoFosfatíficoFosfatífico DGDG TRIGLICÉRIDOSTRIGLICÉRIDOS
Acil-CoAAcil-CoAsintasasintasa
Mientras la vía AGL-MG ocurre post-ingesta en Mientras la vía AGL-MG ocurre post-ingesta en el RE liso, la vía del ácido fosfatídico pre- el RE liso, la vía del ácido fosfatídico pre- domina en ayuno en el RE rugosodomina en ayuno en el RE rugoso
GlucosaGlucosaLISO-FLLISO-FL
Síntesis de fosfolípidos y ésteresSíntesis de fosfolípidos y ésteresde colesterol en el enterocitode colesterol en el enterocito
AG LIBRES COLESTEROLAG LIBRES COLESTEROL
Acil-CoAAcil-CoA CEasaCEasa
ACAT ACAT
FOSFOLÍPIDOSFOSFOLÍPIDOS
ÉSTERES DE ÉSTERES DE COLESTEROLCOLESTEROL
Acil-CoAAcil-CoAsintasasintasa
LISO-FLLISO-FL
LFATLFAT
Estas son las vías predominantes post-ingesta Estas son las vías predominantes post-ingesta de alimentosde alimentos
Formación de quilomicrones yFormación de quilomicrones ytraspaso a la linfatraspaso a la linfa
Lipoproteínas de mayor tamaño y menor densidadLipoproteínas de mayor tamaño y menor densidadcompuestas de lípidos de absorción intestinalcompuestas de lípidos de absorción intestinal
Composición:Composición: 98% lípidos98% lípidos, resto proteínas, resto proteínasTriglicéridos 88%>>> FL, ColE, ColLTriglicéridos 88%>>> FL, ColE, ColL Apolipoprot.: B48, A-I, A-IV, CII, EApolipoprot.: B48, A-I, A-IV, CII, E
Síntesis en RE rugoso golgi ves. secretoras Síntesis en RE rugoso golgi ves. secretoras Secreción a intersticio y paso a linfáticos Secreción a intersticio y paso a linfáticos intestinales conducto torácico sangreintestinales conducto torácico sangre
TriglicéridosTriglicéridos
DiglicéridosDiglicéridos
LipasasLipasas
AG LibresAG LibresLUMENLUMENINTESTINALINTESTINAL
ENTEROCITOENTEROCITO
LINFALINFA
Captación de ácidos grasos libresCaptación de ácidos grasos libresy monoglicéridos por el epitelio intestinaly monoglicéridos por el epitelio intestinal
DIFUSIONDIFUSIONPASIVAPASIVA
TRANSPORTETRANSPORTEACTIVOACTIVO
QUILOMICRONESQUILOMICRONESTriglicéridosTriglicéridos
Captación intestinal de colesterolCaptación intestinal de colesterol
DIETADIETAÉsteres de Ésteres de colesterolcolesterol
QUILOMICRONESQUILOMICRONES
BILISBILIS
ColesterolColesterol
ColesterolColesterol
ColesterolColesterol
ENTEROCITOENTEROCITO
HECESHECES
LINFALINFAABCsABCs
13
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA
1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas.
4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES.
5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos.
6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol.
7) Los AG entran a la célula.
8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento.
2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos
3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG.
ESTRUCTURA DE UN QUILOMICRON
Apolipoproteinas
FosfolípidosTriglicéridos yEsteres de colesterol
Colesterol
TAG TAG
TAG
Músculo cardiaco y esquelético, glándula mamaria lactante y tejido adiposo ; enzima lipoproteína lipasa
Convierte los triacilgliceroles de los quilomicrones en ácidos grasos y glicerol
La lipoproteína lipasa se activa cuando se une a la apoproteina de los quilomicrones
El glicerol no puede ser utilizado por el adipocito no tienes la enzima glicerol quinasa
El hígado ; convierte el glicerol en glicerol-3-fosfato por la enzima glicerol quinasa
El adipocito obtiene el glicerol -3-fosfato de la DHAP (intermediario glucolítico)
Biosíntesis de triglicéridos
Glicerol quinasa
Acil transferasa
Fosfatasa
Acil transferasa
Acil transferasa
Biosíntesis de ácidos grasos
La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) tiene lugar en el CITOSOL.
Es un proceso endergónico: Utiliza ATP
Consume equivalentes de reducción : NADPH
Es muy activa en hígado, glándula mamaria
Interviene un complejo multienzimático: Ácido graso sintasa
Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA proveniente principalmente de H. de C y en menor proporción aminoácidos.
La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol
La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA.
El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA en citosol
REACCION Y REGULACIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA
Acetil-CoA
Acetil-CoA carboxilasa
Malonil-CoA
+ + H+
Acetil-CoA carboxilasa
biotina
Dímero Forma filamentosa
Citrato
InactivaActiva
Ac.G. de cadena larga
Ocurre una carboxilación que utiliza HCO3- como fuente de CO2.
Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina como coenzima.
Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos.
ATP ADP + Pi
HCO3-
22
ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO
MALONIL CoA PALMITOIL CoA
23
Transferasa –Transferasa-Sintetasa-Reductasa- Deshidratasa-Reductasa-
Esterasa
NADPH2NADPH2
VÍA DE LAS PENTOSAS
elongación
SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA
COMPLEJO: ADICIÓN SUCESIVA DE 2C AL EXTREMO CARBOXILO DEL ACILO EN CRECIMIENTO
CADA ADICIÓN REQUIERE MALONIL-COA Y LA LIBERACIÓN DE CO2 ESTA DECARBOXILACION PROVEE LA ENERGÍA PARA LA UNION C-C.
COMPLEJO: ADICIÓN SUCESIVA DE 2C AL EXTREMO CARBOXILO DEL ACILO EN CRECIMIENTO
CADA ADICIÓN REQUIERE MALONIL-COA Y LA LIBERACIÓN DE CO2 ESTA DECARBOXILACION PROVEE LA ENERGÍA PARA LA UNION C-C.
ESQUEMA DE LA REGULACION DE LA BIOSINTESIS
Citrato
Acetil-CoA
Malonil-CoA
Palmitoil-CoA
Citrato liasa
Acetil-CoA carboxilasa
- Glucagón, Adrenalina
+
+
Insulina
Carnitina Aciltransferasa I
-
BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS
Estearil-CoA (18)C
Oleil-CoA (18:1 9)C
Palmitoil-CoA (16)C
Palmitoleil-CoA (16:1 9)C
AGM se sintetizan en el REL
Intervienen desaturasas
Se forma una doble ligadura entre el C9 y el C10
O2 2H2O
NADPH NADP
O2 2H2O
NADPH NADP
Hidrólisis de TAG en acidos Hidrólisis de TAG en acidos grasos libres y glicerol.grasos libres y glicerol.
Enzima LHSEnzima LHS
Tejido AdiposoTejido Adiposo
GlicerolGlicerolAc. grasoAc. graso
Ac. Graso + AlbúminaAc. Graso + Albúmina
LIPASA HORMONO-SENSIBLE: LIPASA HORMONO-SENSIBLE: regulaciónregulación
• En el ayunoayuno, el glucagon promueve la actividad de la lipasa hormono sensible (LHS), al igual que la adrenalina hace lo propio en la contracción muscularcontracción muscular.
• En la saciedadsaciedad, la insulina induce la fosfodiesterasa disminuyendo los niveles de AMPc, de allí que su actividad sea antilipolíticaantilipolítica. 27
28
Utilizacion del GlicerolUtilizacion del Glicerol Ácido GrasoÁcido Graso
Vía glucolíticaVía glucolíticaVía glucolíticaVía glucolíticaGluconeogénesisGluconeogénesisGluconeogénesisGluconeogénesis
Beta OxidaciónBeta Oxidación
BETA-OXIDACIÓN:BETA-OXIDACIÓN:
• DEFINICIÓN:• Es la degradación de los ácidos grasos
con la finalidad de obtener energía química…
• LOCALIZACIÓN TISULAR:
• Hígado, riñón, tejido adiposo, músculo esquelético; corazón; suprarrenales.
• LOCALIZACIÓN CELULAR:
• Matriz mitocondrial.30
31
B- OXIDACIÓNB- OXIDACIÓN
CONSTA DE 3 PASOS:CONSTA DE 3 PASOS:
B- OXIDACIÓNB- OXIDACIÓN
CONSTA DE 3 PASOS:CONSTA DE 3 PASOS:
BETA OXIDACIÓN:BETA OXIDACIÓN:
1.1. ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO:ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO:
Membrana externa mitocondrial
CO.OH + ATP + CoA.SH
CO.S.CoA + AMP + PPi 2 Pi
1.1. ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO:ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO:
Membrana externa mitocondrial
CO.OH + ATP + CoA.SH
CO.S.CoA + AMP + PPi 2 Pi
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TíoquinasaTíoquinasa
HH22OOAcil CoAAcil CoA PirofosfatasaPirofosfatasa
IRREVERSIBLEIRREVERSIBLE
33
CITOSOLCITOSOL MEMBRANA MEMBRANA INTERNAINTERNA
MATRIZMATRIZ
II IIIICarnitina Carnitina acil acil transferasatransferasa
ACIL-S-ACIL-S-CoACoA
ACIL-S-ACIL-S-CoACoA
CoA-SHCoA-SH CoA-SHCoA-SH
2. ENTRADA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO A LA 2. ENTRADA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO A LA MITOCONDRIA:MITOCONDRIA:
Malonil CoAMalonil CoA
--
34
3. β-oxidación3. β-oxidación
Los ácidos grasos son procesados Los ácidos grasos son procesados
por 5 etapas cíclicas.por 5 etapas cíclicas.
Se remueven 2 carbonos por cicloSe remueven 2 carbonos por ciclo
Se produce una molécula de Acetil-Se produce una molécula de Acetil-CoA en cada ciclo.CoA en cada ciclo.
El acetil-CoA producido entra en el El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía. ciclo de Krebs para producir energía.
3. β-oxidación3. β-oxidación
Los ácidos grasos son procesados Los ácidos grasos son procesados
por 5 etapas cíclicas.por 5 etapas cíclicas.
Se remueven 2 carbonos por cicloSe remueven 2 carbonos por ciclo
Se produce una molécula de Acetil-Se produce una molécula de Acetil-CoA en cada ciclo.CoA en cada ciclo.
El acetil-CoA producido entra en el El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía. ciclo de Krebs para producir energía.
3. BETA OXIDACIÓN:3. BETA OXIDACIÓN: BALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATOBALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATO
36
¿Cuántos ATP se ganan por oxidación ¿Cuántos ATP se ganan por oxidación del palmitato (16 C)?:del palmitato (16 C)?:
• Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso;
• Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por reoxidación, en cadena respiratoria, del NADH y del FADH2 ;
• Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATPs;
• Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA;• Por cada molécula de acetil CoA que entra
al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96);
• Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso;
• Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por reoxidación, en cadena respiratoria, del NADH y del FADH2 ;
• Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATPs;
• Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA;• Por cada molécula de acetil CoA que entra
al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96); 37
BALANCE ENERGÉTICO DE LA BALANCE ENERGÉTICO DE LA BETA-OXIDACIÓN:BETA-OXIDACIÓN:
• 35 ATP (7 ciclos) + 8 Acetil-CoA
• 8 x 12 = 96 ATP (CTC) Total: 131 ATP;
• 131 – 2 ATP (gastado en la activación
del ácido graso) = 129 ATPs;
La oxidación del palmitato,
generará 129 moléculas de ATP
por la beta oxidación 38
La oxidación del palmitato, generará 129 La oxidación del palmitato, generará 129 moléculas de ATP por la beta oxidación…moléculas de ATP por la beta oxidación…
Diferencias de sintesis y degradacion de acidos grasos
Degradación• Se produce en matriz
mitocondrial.
• Enzimas degradativas no asociadas
• El acil Coa, se acorta en unidades de 2 carbonos que se liberan con acetil CoA
Síntesis• Se produce en el citosol
• Enzimas de sintesis agrupadas en el complejo Acido graso sintetasa.
• Se sintetiza a partir de AcetilCoA, provenientes del malonil CoA.
39
40
Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.
Para esto es necesaria la presencia de Para esto es necesaria la presencia de oxalacetatooxalacetato (1er (1er
intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este
es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas
mediante una vía alternativa en la que se producen mediante una vía alternativa en la que se producen
“Cuerpos Cetónicos”“Cuerpos Cetónicos”
Estos compuestos se forman principalmente en el Estos compuestos se forman principalmente en el
hígadohígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de , a partir de acetil-CoA mediante una serie de
etapas.etapas.
Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.
Para esto es necesaria la presencia de Para esto es necesaria la presencia de oxalacetatooxalacetato (1er (1er
intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este
es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas
mediante una vía alternativa en la que se producen mediante una vía alternativa en la que se producen
“Cuerpos Cetónicos”“Cuerpos Cetónicos”
Estos compuestos se forman principalmente en el Estos compuestos se forman principalmente en el
hígadohígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de , a partir de acetil-CoA mediante una serie de
etapas.etapas.
ACETIL COAACETIL COA
CITRATOCITRATO
ISOCITRATOISOCITRATO
ALFA-CETO ALFA-CETO GLUTARATOGLUTARATO
SUCCINIL COASUCCINIL COA
SUCCINATOSUCCINATO
FUMARATOFUMARATO
OXALACETATOOXALACETATO
CICLO DE CICLO DE KREBSKREBS
MALATOMALATO
GLUCOSAGLUCOSA
CUERPOS CUERPOS CETÓNICOSCETÓNICOS
NADHNADH22
Cuerpos Cetónicos• 1 Formación del acetoacetil-CoA:
– Se unen 2 moléculas de Acetil-CoA– Enzima: Tiolasa– Producto: Acetoacetil-CoA
• Formación del 3-OH-3-metilglutaril-CoA– Reacciona el acetoacetil-CoA con otro Acetil-CoA.– Enzima:3-OH-3-metilglutaril-CoA sintasa– Producto: 3-OH-3-metilglutaril-CoA
• 1 Formación del acetoacetil-CoA:– Se unen 2 moléculas de Acetil-CoA– Enzima: Tiolasa– Producto: Acetoacetil-CoA
• Formación del 3-OH-3-metilglutaril-CoA– Reacciona el acetoacetil-CoA con otro Acetil-CoA.– Enzima:3-OH-3-metilglutaril-CoA sintasa– Producto: 3-OH-3-metilglutaril-CoA
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Cuerpos CetónicosB-hidroxibutirato, Acetoacetato,Acetona. 2 acetil CoA Acetoacetil CoA
+ Acetil CoA
3-hidroxi-3-metilglutarilCoA (HMGCoA)
Acetil Coa Acetoacetato
43
AcetoacetatoAcetoacetato
B-hidroxibutiratoB-hidroxibutirato
AcetonaAcetona
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El Hígado es el principal productor ya que El Hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible.incapaz de usarlos como combustible.
Los órganos que los usan son: Los órganos que los usan son: cerebrocerebro, , músculomúsculo esqueléticoesquelético, , corazóncorazón y otros. y otros.
Solo se usan como fuente de energía en Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado.Diabetes, ayuno prolongado.
El aumento de estos provocaEl aumento de estos provoca Acidosis MetabólicaAcidosis Metabólica
Utilización de los cuerpos cetónicosUtilización de los cuerpos cetónicos
454545
Formación y exportación de cuerpos Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado)cetónicos (hígado)
Los Los cuerpos cetónicos cuerpos cetónicos se forman y exportan se forman y exportan desde el Hígado.desde el Hígado.
En condiciones de baja energía, el oxalacetato En condiciones de baja energía, el oxalacetato se deriva hacia la se deriva hacia la GluconeogénesisGluconeogénesis,, para para liberar glucosa a la sangre.liberar glucosa a la sangre.
El El ciclo de Krebsciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el trabaja muy lentamente en el HígadoHígado..
Acetoacetato y Acetoacetato y --hidroxibutirato exportados hidroxibutirato exportados como energía para: corazón, como energía para: corazón, músculo, riñón y cerebro.músculo, riñón y cerebro.
Glucosa exportada Glucosa exportada como combustible como combustible para cerebro y otros para cerebro y otros tejidos.tejidos.
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CETÓLISIS:CETÓLISIS:
DEFINICIÓN:DEFINICIÓN:
Es la degradación de cuerpos cetónicos, Es la degradación de cuerpos cetónicos, con fines energéticos…con fines energéticos…
LOCALIZACIÓN TISULAR:LOCALIZACIÓN TISULAR:
Músculo esquelético, cardíaco y riñónMúsculo esquelético, cardíaco y riñón
SNC adaptación en inaniciónSNC adaptación en inanición
LOCALIZACIÓN CELULAR;LOCALIZACIÓN CELULAR;
MATRIZ MITOCONDRIALMATRIZ MITOCONDRIAL
METABOLISMO DEL AYUNOMETABOLISMO DEL AYUNO::
• Durante las dos primeras semanas de ayuno, el músculo utiliza los ácidos grasos del adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado como combustibles.
• Durante las dos primeras semanas de ayuno, el músculo utiliza los ácidos grasos del adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado como combustibles.
METABOLISMO DEL AYUNOMETABOLISMO DEL AYUNO::
• Después de tres semanas, el músculo reduce el consumo de cuerpos cetónicos y oxida ácidos grasos en forma exclusiva.
• De esta manera, aumenta la concentración de cuerpos cetónicos en sangre que son aprovechados por el cerebro...
• Después de tres semanas, el músculo reduce el consumo de cuerpos cetónicos y oxida ácidos grasos en forma exclusiva.
• De esta manera, aumenta la concentración de cuerpos cetónicos en sangre que son aprovechados por el cerebro...