Download - Metab.porfirin fkub 2012 smt1
dr. Bambang Prijadi, MSLABORATORIUM BIOKIMIA BIOMOLFAKULTAS KEDOKTERAN UB
Ikterus / JaundiceIkterus / Jaundice• Di masyarakat dikenal penyakit kuning• Di klinik dibedakan berdasarkan penyebab
timbulnya ikterus• Diagnosa klinis : Anamnese, pemeriksaan fisik, Laboratorium
dalam darah, faeces, urine dan tinjaIkterus merupakan bagian dari metabolisme Porfirin dalam tubuh .
PORFIRIN : Porfirin adalah Senyawa siklik gabungan dari 4 cincin pirol dan jembatan metenil ( -CH =)
SENYAWA INI DAPAT BERIKATAN DENGAN LOGAM Fe ATAU Mg
Fe heme
Mg : Khloropil
heme + protein hemoprotein
contoh : Hb
Ikatan Porfirin + logam Metalopofirin
HEMOPROTEIN TUBUH :HEMOPROTEIN TUBUH :
• HEMOGLOBIN ( Hb ) TRANSPORTASI O2 / CO2
• MIOGLOBIN PADA OTOT ( MUSCLE )
• SITOKROM TRANSPORTASI ELEKTRON /PROTON
• SITOKROM P450 UNTUK XENOBIOTIC / HIDROKSI LASI RACUN.
• KATALASE ENZIM MENGELIMINASI H2O2
STRUKTUR PORFIRIN :
CH
HC
HC
CH
Fe
N
PIROL
PORFIN
( C10H14N4 )
I
II
III
IV
N
N
N
N
STRUKTUR PORFIRIN
1 2
3
4
5 6
8
GUGUS SAMPING ( Menentukan Nama Senyawat tsb )
. ASETAT ( A ) : CH2-COOH
. PROPIONAT ( P ) : CH2-CH2-COOH
. METIL ( M ) : CH3
. VINIL (V ) : CH=CH
7
A P
A
P
A P
A
P
UROPORFIRIN I
A P
A
P
A P
P
A
UROPORFIRIN III
M P
M
P
M P
M
P
KOPROPORFIRIN I
M P
M
M P
P
M
KOPROPORFIRIN III
P
P
SIFAT-SIFAT PORFIRINSIFAT-SIFAT PORFIRIN : :
1. ABSORPSI SPEKTRUM YANG KHAS
PADA PANJANG GELOMBANG 400 nm
2. SEMUA JENIS PORFIRIN BERWARNA, MENYERAP SPECTRUM CAHAYA
PALING TAJAM PADA α 400 nm
3. MEMBERIKAN FLUORENSENSI MERAH
PADA SINAR U.V.
CHARACTERISTIC OF PORPHYRIN
•PROPHYRIN HAS COLOUR, ABSORBS SPECTRUM OF LIGHT,•ESPECIALLY 400 nm ( SORET BAND)
1
3
5
Log. A
BSO
RB
TIO
N
20
0
40
0
60
0 nm
• IF PORPHYRIN DISSOLVED IN STRONG ACID/ORGANIC SOLVENT THEN EXPOSE TO UV LIGHT, RED COLOUR WILL BE OBSERVED
•APLICATION : “CANCER PHOTO THERAPY”
“CANCER PHOTO THERAPY”
CANCER CELL
HEMATOPORFIRIN/OTHER PORFIRIN
O2O2.
OH.
FREE RADICALREACTIONFREE RADICAL &
KILL CANCER CELL
ARGON LASERFOCUS ON CANCER
BIOSINTESIS PORFIRIN DAN HEME :
TERJADI DI SEMUA SEL ( RES ), TERUTAMA DI
SUMSUNG TULANG.
PROSES REAKSI TERJADI DI MITOKON DRIA
DAN SITOPLASMA
BAHAN BAKUNYA :
. ASAM AMINO GLISIN
. SUKSINIL - KoA
. Ko enzim PIRIDOKSAL FOSFAT.
SUKSINIL-KoA
COOH
CH2
C=O
S-CoA
+
GLISIN
H
H-C-NH2
COOH
COOH
CH2
C=O
C-NH2
COOHPiridoksal fosfat
ALA-SINTASE
KoA-SH
-AMINO--KETO ADIPAT
COOH
CH2
CH
2
C=O
C-NH2
H-AMINO LEVULINAT (ALA)
ALA-SINTASE
CO2
COOH
CH2
CH2
C=O
CH2
NH2
COOH
CH2
CH2
O = C
H-C-H
H
NH 2 MOL. -AMINO LEVULINAT
COOH
CH2
C
C
COOH
CH2
CH2
C
C CH2 NH
NH2
PORFOBILINOGEN ( prekursor pertama
( PBG ) pirol )
ALA-DEHIDRATASE
2 H2O
HOOC COOH
A H2C CH2 P
CH2
C C
C CH
H2C N
NH2 H4 MOL. PORFOBILINOGEN
UROPORFIRINOGEN I SINTASE
4 NH3
HIDROKSI METIL BILAN
( TETRA PIROL LINEAR)
A P A P
H2
C
C
H2
P A P A
N
N
N N
CH2
CH2
A P A P
H2
C N N
N N C
H2
CH2
CH2
A P P A UROPORFIRINOGEN I UROPORFIRINOGEN III
OKSIDASI SPONTAN
UROPORFIRINOGEN I SINTASE &
UROPORFIRINOGEN III KOSINTASE
I II I II
IV III IV III
I I
IV II IV II
III III
I I
IV II IV II
III III
UROPORFIRINOGEN I
KOPROPORFIRINOGEN I
UROPORFIRINOGEN III KOPROPORFIRINOGEN III
A P
P A
A P
P A
4 CO2
UROPORFIRINOGEN
DEKARBOKSILASE
4 CO2
A P
A
P
P
M
M
M
M
P
M
MM
M
A
P
AP
P P
P
P
P
P
TAHAPAN SINTESIS DERIVAT PORFIRIN dari PORFOBILINOGENTAHAPAN SINTESIS DERIVAT PORFIRIN dari PORFOBILINOGEN : : PORFOBILINOGEN
HIDROKSIMETILBILAN
UROPORFIRINOGEN I SINTASE
UROPORFIRINOGEN
III
UROPORFIRIN III
6 H
CAHAYA
UROPORFIRINOGEN III KOSINTASE &
UROPORFIRINOGE
N I SINTASE SPONTAN UROPORFIRINOGEN
UROPORFIRIN CAHAYA
6 H
KOPROPOR KOPROPORFIRINO
FIRIN III GEN III
6 H
CAHAYA KOPROPORFI- KOPORPOR-RINOGEN I FIRIN I
6 H4 CO2
4 CO2
UROPORFIRINOGEN-DEKARBOKSILASE
PROTOPORFIRINOGEN III
PROTOPORFIRIN III
H E M E
Fe++
KOPROPORFIRINO-GEN OKSIDASE
PROTOPORFIRINOGEN OKSIDASE
FERROKELATASE
PORPHYRIN BIOSYNTHESIS (HEME)PORPHYRIN BIOSYNTHESIS (HEME)
DECARBOXILATION OF DECARBOXILATION OF UROPORPNYRINOGENUROPORPNYRINOGEN
REAKSI SINTESIS PORFIRIN : KoA
1. GLISIN + SUKSINIL-KoA ASAM AMINO -KETO ADIPAT
ALA-Sintase CO2
ASAM AMINO -KETO ADIPAT ASAM -AMINO LEVULINAT
ALA-Sintase ( AMLEV = ALA )
2 H2O
2. 2 MOL. AMLEV PORFOBILINOGEN ( PBG )
Amlev. Dehidrogenase ( Pra zat pertama dari pirol )
3. 4 Mol. PORFOBILINOGEN HIDROKSI METIL BILAN
( PBG ) Uroporfirinogen I sintase
SPONTAN UROPORFIRINOGEN I
4. HIDROKSI METIL BILAN
Uroporfirinogen I sintase & Uroporfirinogen III kosintase
UROPORFIRINOGEN III
5. UROPORFIRINOGEN I UROPORFIRINOGEN III
CO2 Uroporfirinogen dekarboksilase CO2
KOPROPORFIRINOGEN I KOPROPORFIRINOGEN III
6. Koproporfirinogen oksidase CO2
PROTOPORFIRINOGEN IX
7. Protoporfirinogen oksidase O2
PROTOPORFIRIN III
Fe++
Ferrokelatase H E M E ( HEM )GLOBIN
HEMOGLOBINREAKSI 1 TERJADI DIDALAM MITOKONDRIA
REAKSI 2 s/d 5 TERJADI DIDALAM SITOPLASMA
REAKSI 6 dan 7 TERJADI DIDALAM MITOKONDRIA.
ALA SINTASE MERUPAKAN ENZIM KUNCI ( KEY ENZYME ).
PENGENDALIAN SINTESIS HEMOGLOBIN : SUKSINIL-KoA + GLISIN
1 ALA Sintase
- AMINO LEVULINAT
2 ALA dehidratase
PORFOBILINOGEN
3 Uroporfirinogen I sintase
HIDROKSI METIL BILAN
4 Uroporfirinogen III kosintase
UROPORFIRINOGEN III UROPORFIRINOOGEN I
5 Uroporfirinogen dekarboksilase
KOPROPORFIRINOGEN III
6 Koproporfirinogen oksidase
PROTOPORFIRINOGEN IX
7 Protoporfirinogen oksidase
PROTOPORFIRIN III
8 Fe Ferrokelatase
H E M E HEMOGLOBIN
GLOBINAPOREPRESOR
GEN OPERATOR
PORFIRIA SEKELOMPOK PENYAKIT KETURUNAN / HEREDITER YANG
BERHUBUNGAN
DENGAN SINTESIS HEM.SEBAB : KELAINAN SINTESIS ( MUTASI GENE ) ENZIM-ENZIM YANG
MENGKATALISIS SINTESA HEM
PORFIRIA :
KELOMPOK I : > KELAINAN ENZIM PD TAHAP AWAL SINTESIS HEM
> TERJADI PENUMPUKAN ALA & PBG
NEUROTOKSIK NYERI ABDOMEN
KELOMPOK II : > KELAINAN ENZIM-ENZIM PADA TAHAP AKHIR SINTESA HEM
> TERJADI PENUMPUKAN PORFIRIN DI JARINGAN-JARINGAN DAN KULIT
KULIT PEKA TERHADAP CAHAYA
GEJALA PORFIRIA GEJALA PORFIRIA • PORFIRIA DIKLASIFIKASIKAN SEBAGAI GANNGUAN
HEPATIK ATAU ERITROPOETIK, DISEBABAKAN PASIEN TERPAPAR OBAT, ALKOHOL KENA CAHAYA MATAHARI DENGAN GEJALA :
PORFIRIA HEPATIK :
NEUROVISERAL SEPERTI MUAL, MUNTAH ,
SAKIT PERUT, TAKIKARDI, HIPERTENSI , NEU
ROPATI PERIFER DAN GEJALA MENTAL ( HALU
SINASI, CEMAS , KEJANG )
PORFIRIA ERITROPOETIK :
GANGGUAN FOTOSENSITIVITAS. ( KULIT PEKA
TERHADAP CAHAYA )
PORPHYRIADNA MUTATION
(GENE OF THE ENZIME FOR HEME SYNTHESIS)
FIRST STEP ENZYME ABNORMALITY
INCREASE OF ALA & PBG
NEUROPSYCIATRICDISORDER
LAST STEP ENZYME ABNORMALITY
INCREASE OF PORPHYRINOGEN (SKIN/TISSUE)
SPONTANEOUS OXIDATION OFPORFIRINOGENTO PORFIRIN
PHOTOSENSITIVE
TABEL PORFIRIA
JENIS DEFISIENSI ENZIM GEJALA UTAMA
ACUTE INTERMITTEN
PORFIRIA
UROPORFIRINOGEN SIN –
TASE
NYERI ABDOMEN
CONGENITAL ERY-
THROPOETIC PORFIRI
UROPORFIRINOGEN III
KOSINTASE
NEUROPSIKIATRIS
PORFIRIA CUTANEA
TARDA
UROPORFIRINOGEN -
DEKARBOKSILASE
NEUROPSIKIATRIS
HEREDITARY COPRO-
PORFIRIA
KOPROPORFIRINOGEN -
OKSIDASE
NYERI ABDOMEN,
NEUROPSIKIATRIS
PORFIRIA VARIGATA PROTOPORFIRINOGEN – OKSIDASE
NYERI ABDOMEN, NEURO-
PSIKIATRIS, PEKA CAHAYA
PROTOPORFIRIA FERROKELATASE PEKA / RENTAN TERHADAP
CAHAYA
KATABOLISME HEMEKATABOLISME HEMESETIAP 120 HARI ERITROSIT / Hb DIPECAH.
ERITROSIT HEMOGLOBIN HEME Fe+++ + GLOBIN + BILI-
RUBIN
PEMECAHAN TERJADI DI SEL-SEL RES ( HEPAR, LIEN & SUMSUM
TULANG ), OLEH SEL-SEL MAKROFAG.
PADA ORANG DEWASA, 70 Kg, SETIAP HARI ± 6 GRAM Hb DIPECAH.
1 GRAM Hb MENGHASILKAN 35 MG BILIRUBIN TIAP HARI DIHA-
SILKAN 250 – 350 MG BILIRUBIN.
DI R E S : ERI TUA / RUSAK DIMAKAN OLEH MAKROFAG
ERI Hb HEME + GLOBIN
GLOBIN ASAM AMINO
HAPTOGLOBIN
HEM DI OKSIDASI OLEH SISTEM HEMOKSIGENASE, MENGHASILKAN :
> Fe++ Fe++ + ( HEMIN )
> BILIVERDIN ( TETRA PIROL LINEAR / TERBUKA )
Fe+++ lepas TRANSFERIN HEPAR DARAH
BILIVERDIN DI OKSIDASI BILIRUBIN DARAH
( pigmen hijau ) ( pigmen kuning merah )
SIFAT BILIRUBIN INI : - SANGAT TOKSIK TAK LARUT DALAM AIR, TETAPI
DAPAT MENEMBUS JARINGAN OTAK .
BILIRUBIN + ALBUMIN BILIRUBIN ALBUMIN DARAH HEPAR
DI HEPAR :
ALBUMIN DILEPASKAN, DIGANTI DENGAN LIGANDIN.
BILIRUBIN-LIGANDIN MASUK KE SEL HAPATOSIT, KEMUDIAN DI KONJU-
GASI-KAN DENGAN ASAM GLUKORONAT OLEH ENZIM URIDIN DIFOSFO-
GLUKORONIL TRANSFERASE ( UDP-GLUKORONIL TRANSFERASE ).
HASILNYA : BILIRUBIN DIGLUKORONIDA + BIIRUBIN TIDAK KONJUGASI
UDP-GLUKOSA DEHIDROGENASE
UDP-GLUKOSA UDP-GLUKORONAT
2 NAD 2 NADH + 2 H+
UDP-GLUKORONAT UDP-GLUK.TRANSFERASE BILIRUBIN MONO GLUKORONIDA
+ + UDP
BILIRUBIN
UDP-GLUKORONAT + BILI.MONOGLUKORONIDA
BILI. DIGLUKJORONIDA + UDP
2 mol. BILI. MONOGLUKORONIDA BILI. DIGLUKORONIDA + BILIRUBIN
DISMUTSE
UDP-GLUK.TRANSFERASE
BILIRUBIN DIGLUKORONIDA DISEKRESI KE DALAM EMPEDU, SECARA
AKTIF DITERUSKAN KE USUS.
DI USUS : DI ILEUM & COLON, KONJUGASI DILEPASKAN.
BILIRUBIN DI REDUKSI OLEH BAKTERI USUS menjadi
UROBILINOGEN / STERKOBILINOGEN.
UROBILINOGEN /
STERBILINOGEN
Sebagian di SEKRESI MELALUI FESES
Sebagian di REABSORPSI MASUK KE HEPAR:
sebagian di OKSIDASI MENJADI BILIRUBIN LAGI KONJUGASI lagi DAN SETERUSNYA.
Sebagian lagi PEREDARAN DARAH HEPAR PEREDARAN DARAH SISTEMIK KE GINJAL KE URINE.
SIKLUS ENTEROHEPATIK
USUS MUSCLE
OTAK
HEPAR
R E S
GINJAL
SDM
Fibroblas
HbGLOBULIN
HEME
BILIVERDIN
Fe+++
Heme-Oksigenase
BILIRUBINALBUMIN
BILIRUBINLIGANDIN
BILIRUBIN
2-GLUKURONAT
UDP-GlukuronilTransferase
BILI-GLUK2
ENZ. FLORA USUS
STERKOBLNGSTERKOBLNG
STERKOBILIN
UROBILIN
STERKOBILIN
REOKSIDASI
BILI-GLUK2
SIRKULASIENTERO-HEPATIK
KATABOLISME & EKSKRESI HEME
V. PORTASaluranEmpedu
ALUR PIGMEN
KATABOLISME Hb DAN EKSKRESI KATABOLISME Hb DAN EKSKRESI BILIRUBINBILIRUBIN
R E SHEPAR
USUS
COLON
GINJAL
Hb
HEME +GLOBIN
BILIVERDIN A.A HAPTOGLOBIN
BIL
IRUBIN
ALB
UM
IN
BILIRUBINBILI
DIGLUK. ASAM GLUKORONAT
BILI.DIGLUK
BILI. UROBILI / STERKOBILINOGENRED
UROBILINOGEN
UROBILIN
OGE
N
UROBILINOGEN
UROBILIN
(URINE )
STERKOBILIN ( FESES )
GINJAL
BILIRUBINUDP Glukoronil Transferase
HIPERBILIRUBINEMIA KADAR BILIRUBIN DARAH >> 1 mg/dl
PENYEBAB : 1. PRODUKSI BILIRUBIN MENINGKAT dan
HEPAR NORMAL.
2. HEPAR ADA KERUSAKAN GAGAL
MENGEKSKRESI
3. SUMBATAN SALURAN EKSKRESI.
BILIRUBIN TERTIMBUN DALAM DARAH KE JARINGAN-JARINGAN, TERUTAMA KE KULIT DAN SKLERA MATA TERJADI JAUNDICE = IKTERUS. ( Bilirubin darah > 2,0 – 2,5 mg / dl )
TEST UNTUK BILIRUBIN :
VAN DEN BERG, DENGAN MEMAKAI DASAR REAKSI EHRLICH.
ASAM SULFANILAT DIAZO + BILIRUBIN
( diazo Ehrlich )
SENYAWA KEMERAHAN
1. LANGSUNG BEREAKSI DENGAN REAGENT EHRLICH
DIRECT RECTING : DIRECT BILIRUBIN = BILIRUBIN KO -
NJUGASI = CONJUGATED BILIRUBIN
2. TIDAK LANGSUNG BEREAKSI , DITUNGGU 30 MENIT TEST ( + )
SETELAH DITAMBAH DENGAN METHANOL TEST (+) :
BILIRUBIN TAK TERKONYUGASI
= UNCONJUGATED BILIRUBIN = INDIRECT BILIRUBIN.
HIPERBILIRUBINEMIA BERDASAR JENIS BILIRUBINNYA :I. UNCONJUGATED HYPERBILIRUBINEMIA :
I.1. A. IKTERUS NEONATORUM FISIOLOGIKUM :
>BERSIFAT SEMENTARA
CAUSA : SISTEM KONJUGASI HEPAR MASIH BELUM
SEMPURNA, AKTIVITAS ENZIM UDP-GLUKORO-
NIL TRANSFERASE MASIH RENDAH.
UNCONJUGATED BILIRUBIN ( FREE BILIRUBIN = BILIRU-
BIN ALBUMIN ) DALAM DARAH
I.2. B. SINDROMA CRIGGLER NAJJAR TIPE I ( IKTERUS NON
HEMOLITIKUS KONGENITAL ) :
> PENYAKIT KETURUNAN
> ENZIM UDP GLUKORONIL TRANSFERASE TIDAK ADA
> BAYI BERUMUR SAMPAI ± 16 BULAN
1.1. KEMAMPUAN HEPAR DLM MENGKONYUGASI RENDAH
1.3 C. SINDROMA CRIGLER NAJJ AR TIPE II : > HEREDITER
> ENZIM UDP GLURONIL TRANSFERASE , TAPI TIDAK MAMPU MENEMPELKAN ASAM GLUKORONAT YANG KEDUA HASILNYA : HANYA BILIRUBUIN MONOGLUKORIDA
> DAPAT DI TX DENGAN PHENOBARBITAL DOSIS TINGGI
1.4 D. PENYAKIT GILBERT :
> HERIDITER > KELAINAN PADA IKATAN LIGANDIN , KEMAMPUAN HEPAR MENANGKAP BILIRUBIN RENDAH
> AKTIVITAS ENZ.UDP GLUKORONIL TRANSFERASE MENURUN
1.2 PENINGKATAN HEMOLISIS DARAH > CAUSA : MALARIA , KADAR HbF MENINGKAT
II. CONJUGATED HYPERBILIRUBINEMIA :
CONJUGATED BILIRUBIN LARUT DALAM AIR DAPAT
DIKELUARKAN MELALUI URINE WARNA URINE SE –
PERTI EMPEDU CHOLURIC JAUNDICE
II.1. SINDROMA DUBIN JOHNSON ( IKTERUS IDIOPATIK ) :
=. SISTEM EKSKRESI EMPEDU TIDAK SEMPURNA
II.2. SUMBATAN SALURAN EMPEDU ( INTRA & EKSTRA HEPATAL )
PEMBAGIAN BERDASAR KEADAAN KLINIS :
1. NEONATORUM JAUNDICE = IKTERUS NEONATORUM
2. HAEMOLYTIC JAUNDICE = IKTERUS HEMOLITIK
3. HEPATIC JAUNDICE = IKTERUS HEPATIK
4. OBSTRUCTIVE JAUNDICE = IKTERUS SUMBATAN
SEBAB-SEBAB BILIRUBIN DARAH MENINGKAT SEBAB-SEBAB BILIRUBIN DARAH MENINGKAT ::
1. PEMECAHAN HEMOGLOBIN / HEM MENINGKAT :
MISAL : * MALARIA
* KELAINAN SEL DARAH MERAH HbF >>
LAB. : * BILIRUBIN ALBUMIN ( FREE BILI. = BILI. INDIREK )
* UROBILIN URINE STERKOBILIN FECES
* BILIRUBIN URINE (-) 2. KEMAMPUAN KONJUGASI HEPAR MENURUN :
MISALNYA PADA BAYI PREMATUR SINTESIS UDP-GLUKORONIL TRANSFERASE KURANG.
LAB. : - BILIRUBIN INDIREK
- STERKOBILIN FESES dan UROBILIN URINE IKTERUS NEONATORUM PHYSIOLOGICUM : -. BILA KURANG DARI 1 MINGGU BILIRUBINNYA SUDAH HILANG.
-. BILA BILIRUBIN LEBIH DARI 1 MINGGU B A H A Y A :
ENCEPHALOPATHIA KERN ICTERUS
3. SUMBATAN SALURAN EMPEDU :
> KARENA BATU, CACING, CIRRHOSIS HEPATIS. > LAB. : BILI. DIREK ↑ . STERKOBILIN FESES ↓ ATAU (-)
BILI. URINE (+) . UROBILIN URINE ↓ ATAU (-)
4. KERUSAKAN SEL HEPAR :
> TERJADI PADA HEPATITIS.
> SEL RUSAK / SAKIT ISI SEL JADI BOCOR KELUAR
MASUK KE SINUSOID HEPAR KE PEREDARAN DARAH
SISTEMIK.
> LAB. : . BILIRUBIN DIREK . BILIRUBIN URINE (+)
. UROBILIN URINE ↑ . STERKOBILIN ↓
KADAR NORMAL BILIRUBIN DALAM DARAH :
BILIRUBIN DIREK : 0,1 - 0,4 mg/dl
BILIRUBIN INDIREK : 0,2 - 0,7 mg/dl
DATA LABORATORIUM IKTERUSDATA LABORATORIUM IKTERUS
• JENIS IKTERUS DARAH URINE FAECES
NEONATORUM FIS BIL. DIREK N UROBILIN < STERKOBILIN < BIL. INDIREK > BILIRUBIN (-)
HEMOLITIKUM BIL. DIREK N UROBILIN > STERKOBILIN > BIL. INDIREK N/> BILIRUBIN (-) STERKOBILIN >
OBSTRUKSI BIL.DIREK > UROBILIN < STERKOBILIN < BIL.INDIREK N BILIRUBIN (+)
HEPATIKUM BIL. DIREK > UROBIL </ N/> STERKOBILIN < BIL.INDIREK > BILIRUBIN (+)
4545