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MichaelE.Weinbla.,etal.Case13‐2009A54‐Year‐OldWomanwithRespiratoryFailureandaCavitaryLesionin
theLung.
NEJM2009April23;360(17):1770‐79.
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Ilfa.o
• Una donna di 54 anni viene ricoverata inospeda le , per co l lasso resp i rator io,ipotensioneelesionecavitariapolmonare.
• Soffre di artrite reumatoide, peraltrocontrollataconlaterapiafinoaunaseWmanaprima del ricovero, quando ha cominciato adaveresintomirespiratori,qualitosseerespirocortoingravescenY.
• Il giorno del ricovero, mentre si appresta ausciredicasa,hauncollasso.
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Almomento
• Giuntainospedaleconambulanza,lasignoraèprivadicoscienzaedispnoica.
• Ilpolsononèpercepibile.• In iz iate le manovre di r ianimazione, concompressione del torace e venYlazione assisYta, èsubitotrasferitaneldiparYmentodiemergenzadiunaltroospedale,dovearrivaconvenYlazionemanuale.
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Condizionicliniche
• In questo momento ha una pressionearteriosadi110/70,unafrequenzacardiacadi110 e una temperatura di 38,9°C, pupilleminimamente reaWve alla luce, secchezzadella mucosa orale, rumori respiratoridiminuiY alla base del polmone dx e leestremitàfreddeecianoYche
• L’ECGmostra un ritmo sinusale di 120 b/m,con segni di ipertrofia ventricolare sx eanomaliedellaripolarizzazione.
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Conseguenze
• I risultaY della emogasanalisi mostrano evidenYanomalie.
• Lapazientevieneintubata,conl’usodietomidatee succinilcolina, mentre si procede allasomministrazionedinaloxone.
• ConiltuboendotrachealeèaspirataunanotevolequanYtàdisanguerossovivoesiprocedeconlavenYlazionemeccanica.
• Gli esami di laboratorio sono mostraY nellatabella1.
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Rxtorace
• Una lastra del torace evidenzia una diffusa opacitànelpolmonedx, conun consolidamentodenso, checirconda una cavità centrale, di circa 6 cm didiametro,nellobosuperioreeunaopacitàaereanellobo inferiore sx. si riscontra anche una effusionepleuricaadx,posteriormente
• Laparteosseadeltoraceèindenne.
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Manovre
• Viene inserito un catetere venoso centralenella vena giugulare interna, con il quale sisomministrano fenilefrina, sodo bicarbonato,soluzione salina normale, cloruro di potassio,cedriaxone, vancomicina e azitromicina, acausa di una improvvisa caduta di pressione(70/44).
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Diseguito
• Si ripete Rx torace dopo 24 minuY dal primo studioradiologico, che mostra un ampio pneumotorace(precedentemente non v i sua l i zzab i le ) , conspostamento delle stru.ure mediasYniche a sx ecompletocollassodelpolmonedx.
• Immodificatal’opacitàaereadelloboinferioresx.• Tubo endotracheale e catetere centrale sono nellacorre.aposizione.
• Si introduce un angiocatetere nell’emitorace lateraleinferiore dx, con immediato rilascio di aria so.opressione.
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Pneumotorace
• Un chirurgo inserisce un tubo toracico nel secondospazio intercostale e lo conne.e a un sistema didrenaggio.
• In tal modo, una nuova lastra mostra una parzialeriespansione del lobo superiore dx, ancora lospostamento del mediasYno a sx, ma nessunaeffusionepleurica,mentrelaprecedenteopacitàasxèmoltopocodefinita.
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AlcunenoYzie
• La paziente è trasferita, a questo punto, alMassachuse.sGeneralHospital.
• Divorziata,lavorainunufficioehadeibambini.Nonbeve,nonfumaenonriferisceaccertateallergieafarmaci.
• Circa11anniprimadiquestoricovero,ladonnahasoffertodimalaWadiBasedowetra.ataconradio‐iodio.
• Haavutoipercolesterolemiaeriniteallergica.• Due anni prima ha eseguito una isterectomia totale, per
fibromatosi.• Entrambiigenitorihannosoffertodiipertensione:lamadre
ebbeuninfartoa40anniesoffrivadiartritereumatoide.
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Artritereumatoide
• Anchelasignorahaunaartritereumatoidedacirca 10 anni, cara.erizzata, essenzialmente,dagonfiorearYcolareamaniepiedi.
• È stata sempre sieronegaYva per il fa.orereumatoide e periodicamente posiYva perANA a basso Ytolo (1/40‐80), ma di Yporibosomialeonucleolare.
• Tra.ata inizialmente con FANS e poi via viaconsulfasalazinaemethotrexate,masenzauncompletobeneficio.
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Methotrexate
• Due anni e mezzo prima dell’a.uale ricovero, nelperiododiassunzionedelmethotrexatehaavutounaggravamento nel gonfiore arYcolare, la sindromedeltunnelcarpaleerigiditàalmaWno.
• Il conseguente aumento della dose di farmaco hacomportato perdita dei capelli e anomalie nelleanalisirelaYvealfegato.
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A.ualeterapia
• Dopo sei mesi è costre.a a sospendere ilmethotrexate,percominciareunaterapiabiologicaabase di adalimumab (anY‐TNF), con immediata ecompletascomparsadeisintomi.
• A.ualmente è in terapia con: ezeYmibe esimvastaYna per il colesterolo, levoYroxina ea d a l imumab ( 4 0 mg /s eWmana , p e r v i aso.ocutanea).
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Tremesiprimadelricovero
• Tre mesi prima dell’a.uale ricovero, a uncontrollo reumatologico, la donna sta bene egli esami di laboratorio sononella norma, adeccezionedellaanY‐citrullina(145U/<20).
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PrimavisitaalMassachuse.s
• intubataeprivadicoscienza,concianosicentraleeperiferica,senzamovimenYspontanei.
• Polsi radiali assenY, altalenanYquelli femoraleecaroYdeo.
• Pressione 105/70, frequenza cardiaca 115 b/m,contemperatura38,1°C.
• PupillemidriaYche di 4mm, con costrizione a 3mmallaluce.
• Il collo è elasYco, le estremità fredde e la pellechiazzata.Perilresto,nulladirilevante.
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Lemanovreeleanalisi
• AldrenaggiotoracicofuoriesceunaquanYtàdiariadi300‐400mlogni500‐600mldirespiro.
• Nelle urine: albumina+++, 5‐10 globuli rossi e 3‐5globulibianchipercampo,conunmoderatonumerodi ba.eri; l’analisi tossicologica rileva una posiYvitàperbenzodiazepine.
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Terapieimmediate
• All’arrivo al Massachuse.s si somministrano subito10mg di vecuronium (tubo endotracheale), per viavenosa, con soluzione salina normale, fenilefrina enorepinefrina,perrialzarelapressioneoltrei90‐100mmHg.
• Si aggiungono: calcio carbonato, bicarbonato,vasopress ina , vancomic ina , cedr iaxone eclindamicina.
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Nuovelastre
• Rx torace: pneumotorace, con collasso dei lobi medio einferioredidx, tubotoracico incampopolmonaremediodx,tuboendotrachealeecateteregiugulareinposizionicorre.e.
• Aquestopuntosi inserisceuncateterearterioso,mentreunconsulente chirurgo pone un secondo drenaggio nel toracelateraledx, chiudendo ilprimo tubo,anche se labollad’ariapersiste.
• Un anestesista fa avanzare il tubo endotracheale nel broncoprincipalesx,conrisoluzionedelpneumotoracedaldrenaggiodidx.
• Tu.avia,permaneuna insufficienteossigenazione,cosìche iltuboendotrachealevieneposizionatoaldisopradellacarena.
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Terapiaintensiva
• La broncoscopia del bronco dx rivela edema einfiammazione,manonlesioniendocavitarie.
• Durante taleprocedurasi sviluppa ipotensioneemancanza di aWvità ele.rica cardiaca, tali darichiedere, con successo, la rianimazionecardiopolmonare.
• Lasignoraèquinditrasferitainterapiaintensiva,quandosonopassate5oreemezzodalricovero,nonsenzaaverepresoadeguateprecauzionisullaeventualecontagiosità.
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Rianimazione
• In questo momento, l’acidosi metabolica persiste,nonostante la somministrazione di bicarbonato,mentre i livelli di amilasi e lipasi risultano nellanorma.
• Insorgono altri episodi di arresto cardiaco, checonducono, nonostante gli sforzi rianimatori, allamortedellasignora,dopo8oredall’arrivointerapiaintensiva.
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Levarielastre
• A: tubo endotracheale in posizione appropriata; opacità spazio‐aerea, con denso consolidamento circostante, nel lobo superioredx, di 6.0 cm in diametro ed effusione pleurica; piccole opacitàspazio‐aereediffusenelloboinferioresx.
• B:ilcateteredellagiugulareinternaarrivaallavenacavasuperiore;pneumotoracedx,concollassodelpolmonesxespostamentodellestru.uremediasYnicheasx.
• C:drenaggiotoracicobenposizionato,conparzialeriespansionedelpolmone dx, ma persistente consolidamento, atele.asia epneumotorace;lieveedemaintersYzialenelpolmonesx.
• D: secondo tubo i drenaggio e quasi completa risoluzione delpneumotorace; aumento diffuso delle opacità spazio‐aeree inentrambi i polmoni, con edema polmonare ed effusioni pleurichediffuse.
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Artrite?
• L’artrite reumatoide comporta complicazioni polmonari diquesto Ypo, sopra.u.o nei pazienY sieroposiYvo perfa.orereumatoideeconnoduliso.ocutanei.
• La localizzazionepolmonarediquesYnodulipuòcondurreallaformazionedifistole,sopra.u.oquandoimalaYsonoesposYacarbone,siliciooasbesto(sindromediCaplan).
• Altre condizioni riscontrate nell’artrite includono la fibrosiintersYziale, pleurite, bronchie.asie, bronchiolite,ipertensione polmonare e, raramente, vasculite, in mododel tu.o analogo alla granulomatosi di Wegener. Tu.oquestononèriscontrabilenellasignoradeceduta.
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Altreipotesi
• SipotrebbeipoYzzarelapresenzadiunlinfoma,ilcui rischio aumenta in corso di terapiaimmunosoppressiva, ma la rapida evoluzione loportaaessereescluso.
• La febbree la rapidaprogressionedellamalaWafanno pensare, invece a un processo infeWvoba.erico,ilcuirischioaumentaincorsodiartritereumatoide, sopra.u.o in presenza di unaterapiaimmunosoppressiva.
• Q u e s t o u l Y m o a s p e . o m e r i t a u napprofondimento.
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AnY‐TNF
• Nelcasodellasignora,leanalisidifunzionalitàepaYcaalterate hanno sconsigliato l’uso del methotrexate, afavoredianY‐TNF.
• Esistono tre Ypi di terapia approvate negli USA:infliximab e adalimumab (anYcorpi monoclonali anY‐TNF)eetanercept(rece.oresolubilediTNF).
• Una delle complicazioni della terapia, in ogni caso, èrappresentatadaunascarsaresistenzaalleinfezioni,inquantoilTNFèunodeipiùimportanYmediatoridellainfiammazione acuta, con un ruolo importante nellaimmunitàada.aYva.
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Ba.eri
• So.oquesto aspe.o, sonoben conosciute lei n f e z i o n i b a . e r i c h e p o l m o n a r i ,parYcolarmente quel le sostenute dastreptococcus pneumoniae, tanto da essereraccomandato il vaccino specifico, prima dicominciarelaterapiaconanY‐TNF.
• Unaltro agentepatogeno implicatopotrebbeessere lo staphylococcus aureus, ma inassenza di lesioni cutanee, si deve escluderetaleipotesi.
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Mycobacterium
• Più interessante potrebbe essere una infezione damycobacterium tuberculosis, dato che il TNF è unacitochina che controlla il contenimento dei patogeniintracellulari,conlaformazionedigranulomi.
• Tali infezioni tendono a insorgere relaYvamente presto, incorsodi terapiaanY‐TNF (di solitoa12 seWmane)e sonoconsiderate una riaWvazione, piu.osto che una formaprimaria.
• Più della metà dei pazienY va incontro tubercolosiextrapolmonare, inclusa la forma disseminata, con rischiocalcolatodi4voltesuperioreaipazienYconartrite,chenonricevonoterapieanY‐TNFe20voltemaggiore,rispe.oallapopolazioneinbuonasalute.
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Tubercolina
• D’altra parte, i pazienY, prima di essere so.oposY altra.amento, eseguono la prova della tubercolina, ma inmolY casi, essendo costoro anergici, tale prova risultanegaYva
• Non è, ovviamente il caso della signora deceduta, inquanto la terapia di 2 anni con adalimumab avrebberiaWvatolatubercolosiintempidecisamentepiùprecoci.
• Altre infezionipotrebberoessere sostenutedaaspergillus,criptococcusehistoplasma,malamancanzadiesposizionein aree e ambienY endemici, nonché la fulmineaprogressionedelquadroclinico,nonfannorientrarequesteconsiderazioninelladiagnosidifferenziale.
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Autopsia
• IllobosuperioredxèdensamenteconsolidatoeconYeneunacavitàdi8,5cmdidiametro,coneffusionepleuricadi150ml(fig.2°).Lacavità non comunica con lo spazio pleurico o con il bronco. Ciòsuggerisce che l’ascesso non ha subito una ro.ura spontanea(altrimenYavrebbecoinvoltolapleura.
• All’esame istologico (fig. 2B), il tessuto polmonare congesYonato,che circonda la cavità, mostra vasi tromboYci, mentre gli spazialveolari sono ripieni di fibrina e isYociY, con necrosi. Si notanocoloniediba.erineiseWinterlobularieneifascibroncovascolari.Tali ba.eri appaiono (fig. 2C) come cocchi gram+, sopra.u.o acatene, liberi negi spazi aerei e all’interno deimacrofagi. L’esamecolturaledeibronchipre‐mortemèstatoposiYvoperstreptococcuspyogenes.MulYplitrombisonopresenY(fig.2D)nelmicrocircolodipolmoni, cuore e reni, come espressione di coagulazioneintravascolaredisseminata.
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Traleimmaginidell’interno
• Lanostradiscussionepartedalladiagnosidiinfezioneda streptococcus pyogenes, la quale ha escluso, apr ior i , quals ias i poss ib i l i tà eYologica delmycobacterium.
• In le.eratura, invero, la possibilità che le dueinfezioni possano coesistere e, anzi, sostenersi avicenda,èdimostratadalseguentecasoclinico.
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Unsignoredi54anni
• ricoverato in ospedale per febbre intermi.ente,malesseregenerale,tosseeperditadipeso,dopocheèstatotra.atopertreanni,daunaltroospedale,senzaunadiagnosidefiniYvaedunaeffeWvaterapia.
• Al momento della ammissione si evidenzia unainfezione da streptococcus pyogenes nel sangueperifericoeunaeffusionepleurica.
• In più, si dimostra la posiYvità per mycobacteriumavium nello sputo, nel succo gastrico e nel liquidopleurico,mediantePCR.
• LabiopsiadiunlinfonododelcollomostralapresenzadibacilliacidoresistenY.
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Anergia?
• La terapia con sulbactam/ampici l l inadetermina la scomparsadello streptococco in2 seWmane, mentre uno studio sierologicodimostra una diminuzione di IFNγ per lapresenza di anYcorpi IgG, direW contro talecitochina.
• Tali anY‐IFNγ, analogamente a quanto vistoperlaterapiaanY‐TFNdellasignoradeceduta,sonoall’originedelladupliceinfezione.
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Dunque…unadomanda
• È evidente che la terapia biologica con anY‐TNFinnescaunamaggioresusceWbilitàalleinfezioni.
• Ma, la domanda deve essere: quanto incide lasoppressione dei sintomi artriYci, dovuta adadalimumab, nella catastrofe che si abba.e sullasignora, piu.osto che all’azione immunosoppressivadelfarmacostesso?
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ModellodimalaWacronica
• La risposta, a nostro avviso, deve esprimersi sullabase del modello di malaWa cronica, piu.osto chesullaevidenzaclinica.
• L’artrite reumatoide, infaW, sopra.u.o nella formasieronegaYva e con presenza di ANA punteggiaY(come nel caso della signora) potrebbe essere ilrisultato di una diagnosi di comodo, senzaminimamente inferire sul significato eYologico/evoluYvodellamalaWa.
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HLAeinfezioni
• Più precisamente: le diverse forme di artrite(reaWva o reumatoide, essenzialmente)mostrano criteri di inclusione diagnosYcamoltoseleWvi.
• TraquesY:lostudioHLAegliinneschiinfeWvi.
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UnadomandafasYdiosa
• È sufficiente la negaYvità della tubercolina su cute, per garanYrel’iniziodiunaterapiaconanY‐TNF?Larispostadevearrivaredopoaverefa.oalmenodueconsiderazioni:
• lemalaWeautoimmuni,quali leartriY ingenere,comportanounarispostasoventeanergica,dunquenoningradodievidenziareunaipersensibilità ritardata (la quale, comunque, non si idenYfica conl’assenzaolapresenzadellatubercolosiina.o);
• unodegli inneschi infeWvi dell’artrite reumatoideè rappresentatopropriodalmycobacterium,ilquale,dopoaveresuperatolafasedicontagio, rimane quiescente come ba.erio endocellulare,sopra.u.o all’interno delle cellule dendriYche/macrofagiche, chetendonoaformaregranulomi.
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Anergiatubercolinica
• Il rischio di una ripresa infeWva, pertanto, nonpuò essere escluso dalla negaYvità su cute, madeveesserepresoinseriaconsiderazionesutuWpazienYHLA/DR4posiYvi, ossia queimalaY, chemostrano, fosse anche solo da una sempliceradiografia del torace, per la presenza dicalcificazioni,unpotenzialeinnescotubercolare.
• Si vede bene, da queste considerazioni, che ladiagnosi di artrite reumatoide deve esserefondata non solo sulla clinica, ma sopra.u.osullapredisposizioneimmunogeneYca.
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MacrologieomeopaYche
• Il criterio di similitudinemolecolare può spiegare lapossibile associazione tra streptococcus pyogenes emycobacterium.
• Damolto tempo si conosce l’omologia di sequenza,chesitraduceinreaWvitàcrociata,tralaproteinaMstreptococcica e le proteine dello shock termicohsp65delbacillodiKoch.
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ArtriteeCOBP
• Considerando che ambedue gli anYgeni sonofortemente immunogeni e che ambedue possonoinnescare, con la stessa sequenza, l’artritesperimentale sulle scimmie, possiamo ipoYzzare unruolo determinisYco nella genesi, non solodell’autoimmunitàarYcolare,maanchedellepossibiliconseguenze sul sistema respiratorio, in unapercentualesignificaYvadicasidibronchitecronica
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ImmunogenimimeYci
• Gli stessi linfociY periferici γ/δ sono in grado diriconoscere, contemporaneamente, anYgeni distreptococcus pyogenes e di mycobateriumtuberculosis.
• In più, nell’artrite reumatoide è stata dimostrata lapresenza di hsp65 da mycobacterium nellearYcolazioni, tale da ipoYzzare il ruolo innescantedell’agenteinfeWvonellamalaWa.
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Anergiatubercolinica
• So.o questo aspe.o, è stata dimostrata, ormaida tempo, la presenza di anYcorpi IgG anY‐hsp65 , che sembrano cara.erisYci dei pazienYconartritereumatoide
• Infine, ma crediamo che questo sia uno deifa.ori più importanY, è stato dimostrato che laproduzione di anYcorpi direW contro ipolisaccaridi di streptococco A è in grado disopprimere l’ipersensibilità ritardata, che siesprimeneiconfronYdianYgenitubercolari.
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Gionanelventredellabalena
• Cioè a dire: nel ventre del luccio crudele sitrovanopesci interi, comedirebbe Louis LémerynelsuoTraitédesAliments.
• Maèanchevero,che il lucciostessosi trovanelventredelfiume…nelleacque.
• Questaèlatramadellanarrazione,cheaffioradabrandellidiimmagini.
• Tu.equeste immaginihanno lo stesso centrodiinteresse, il quale è racchiuso, prote.o,nascosto…infine reso alla profondità del suomistero.