ENANTIÔMEROSENANTIÔMEROS
ATIVIDADE ÓTICAATIVIDADE ÓTICAEnantiômeros desviam o plano da luz polarizada em direção opostas
(R)-2-butanol (S)-2-butanol
[]D = - 13,520
PE = 99,5 oC
[]D = + 13,520
PE = 99,5 oC
d = 0,808 g.mL-1 d = 0,808 g.mL-1
ENANTIÔMEROSENANTIÔMEROS
Se existem quantidades iguais de ambos enantiômeros em uma mistura, esta é chamada de mistura racêmica (forma racêmica ou racemato)esta é chamada de mistura racêmica (forma racêmica ou racemato)
A rotação ótica será igual a zero neste caso, cada enantiômero terá rotação ótica oposta de mesma grandeza
Aquiral Mistura Racêmicaq Mistura Racêmica
[]D = 00
ENANTIÔMEROSENANTIÔMEROS
Uma substância enantiomericamente pura (excesso enantiomérico 100%) tem rotação específica da amostra pura
Por outro lado, uma amostra que contém uma quantidade não equimolar de enantiômeros, produzirá uma rotação específica menor que a do enantiôme o p o e dife ente de e oenantiômero puro e diferente de zero
Estas amostras estão em excesso enantiomérico (menor que 100%)
Excesso enantiomérico: ocorre quando da abundância de um dos enantiômeros em relação ao outro
% Excesso enantiomérico = rotação específica observada
rotação específica do enantiômero puroX 100
ENANTIÔMEROSENANTIÔMEROS
Foram considerados até o momento somente moléculas que contém um centro estereogênico. Muitos moléculas orgânicas, especialmente de centro estereogênico. Muitos moléculas orgânicas, especialmente de fármacos, contém mais de um centro estereogênico, e por consequência, um número maior de pares de isômeros óticos (enantiômeros)
O número total de estereoisômeros possíveis não excederá 2n
d ú d t tonde: n = número de estereocentros
Um único carbono assimétrico: 2 isômeros (1 par de enantiômeros)
Dois carbonos assimétricos: 4 isômeros (2 pares de enantiômeros)
Três carbonos assimétricos: 8 isômeros (4 pares de enantiômeros)
ASSIMETRIA E SISTEMAS BIOLÓGICOSASSIMETRIA E SISTEMAS BIOLÓGICOS
C id l ã lConsidere o exemplo: as mãos e uma luva
uma molécula de fármaco e o receptor biológico
As propriedades farmacodinâmicas são dependentes dos grupos éfuncionais presentes na molécula e do arranjo espacial em
relação ao biorreceptor
COMPONENTES MOLECULARESCOMPONENTES MOLECULARES
FÁRMACOS E QUIRALIDADEFÁRMACOS E QUIRALIDADE
Fármacos Aprovados: período 1983-2002
23%23%racematoracemato39%39% racematoracemato39%39%
enantiômeroenantiômeropuropuro
38%38%nãonão quiralquiral
Caner et al., Drug Discov. Today, 9, 2004, 105-110
TALIDOMIDATALIDOMIDA
Antiemético Teratogênico
É l lá i d f i i ífi d fáÉ um exemplo clássico do efeito enantioespecífico de um fármaco
PROFENOSPROFENOS
2-ARIL-PROPIÔNICOSChiral Switch
Antiinflamatórios não-esteróides (AINEs)
(S)-IbuprofenoDexibuprofeno
(S)-Cetoprofeno
EUTÔMERO (isômero S), também possui maior absorção e biodisponibilidade em comparação com o DISTÔMERO (isômero R)
Discriminação Estereosseletiva de dois enantiômeros pelo receptor biológico
OMEPRAZOLOMEPRAZOL
Inibidor da Bomba de Protóns – Agente Redutor do ácido gástrico
Um dos casos mais interessantes no desenvolvimento de fármacos
(R, S)-Omeprazol(Prilosec, AstraZeneca)
il d S$ 6 bilhõ 200 i 2002
O omeprazol é uma mistrura racêmica de dois isomeros óticos, (S)-omeprazol e (R) omeprazol
Prilosec vendeu US$ 5,6 bilhões em 2001, mas sua patente expirou em 2002Previsões apontavam que a versão genérica do Prilosec deveria dominar cerca de 85% do mercado
ESOMEPRAZOLESOMEPRAZOL
Oxidação não-quiralOxidação não quiral
OMEPRAZOL
Oxidação assimétrica(Catalisador de Titânio)
ESOMEPRAZOL(94% ee)
ESOMEPRAZOL MAGNÉSIO(100% ee)
Síntese do Omeprazol e Esomeprazol
ESOMEPRAZOLESOMEPRAZOL
L)
a
R-OmeprazolOmeprazol(S)-Omeprazol (Esomeprazol)
mát
ica
(nm
ol/
L
Pot
ênci
a
ntr
ação
Pla
sm
R-Omeprazol Omeprazol S-Omeprazol
Con
cen
Tempo após a dose (h)
INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTORINTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR
Interações estereoespecíficasInterações estereoespecíficas
Complementaridade espacial específica fármaco-receptor
Reconhecimento molecular, atividade biológica e mecanismo de ação
Interação enantioespecífica: receptor biológicoInteração enantioespecífica: receptor biológico