![Page 1: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/1.jpg)
Abusus drog
molekulární mechanismy vzniku
závislosti/tolerance
psychostimulanty, nikotin, ethanol,
opiáty, kanabinoidy
![Page 2: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/2.jpg)
Vikingové
- muchomůrky
Egypťané
- pivoAmeričtí indiáni
- peyotl
Číňané
- čaj
Drogy jsou užívany
již po staletí
![Page 3: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/3.jpg)
zvířata někdy konzumují zkvašené
plody (ethanol), listy koky, různé
houby (lysohlávky, šupinovky, štítovky),
kavyl („spací tráva“)
Nejen lidé …
![Page 4: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/4.jpg)
Motivační
psychologie
Behaviorální
neurovědy
Psycho-
farmakologie
Drogová
závislost
Studium závislostí zahrnuje
tři klíčové disciplíny
![Page 5: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/5.jpg)
Drogy
Mozkovémechanismy
Chování
Prostředí
Historické
Prostředí
- dřívější zkušenost
- očekávání
- učení
- sociální interakce
- stres
- podmíněné podněty
- genetika
- cirkadiánní rytmy
- zdravotní stav
- pohlaví
Fyziologické
Drogová závislost – komplexní
neurobiologická porucha a porucha chování
![Page 6: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/6.jpg)
Téměř polovina závislých osob trpí nějakým
typem mentální poruchy (nejčastěji afektivní,
neurotické, osobnostní, psychotické poruchy)
Obecné neurobiologické faktory
- neurochemické (nerovnováha neurotransmiterů)
- strukturálně anatomické (stejné oblasti a dráhy)
- genetické (vrozené faktory ovlivňující funkci)
návykové látky vyvolávají symptomy
mimikující většinu forem mentálních nemocí
některé návykové látky mají podobný mechanismus působení
jako léky užívané v psychoterapii … zdůvodnění autoaplikace
![Page 7: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/7.jpg)
Chronické užívání některých návykových látek
mění fungování mozku a zvyšuje tak
náchylnost k mentálnímu onemocnění
Látka Porucha
Metamfetamin
a kokain
Stimulanty
Schizofrenie, paranoia,
anhedonie, nutkavé chování
Úzkost, panika, manie,
spánkové poruchyLSD, Extáze,
psychedelické látky Přeludy, halucinace
Alkohol, sedativa,
narkotika
Deprese,
poruchy nálady
PCP, Ketamin Antisociální chování
![Page 8: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/8.jpg)
Co je droga ? - chemikálie, která mění jeden
nebo více normálních
biologických procesů
psychoaktivní, psychotropní drogy
- mění chování, kognitivní funkce nebo emoce
stav snížené senzitivity k droze - důsledek dlouhodobé expozice
Tolerance
dávkaefe
kt křivka dávka – odpověď:
posun doprava
- kompenzační mechanismus,
který působí proti účinku drogy
stimulanty, depresanty, halucinogeny
![Page 9: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/9.jpg)
Metabolická tolerance
- tělo zvyšuje schopnost zbavit se drogy, např. zvýšením hladiny
enzymů odbourávajících drogu
Fyziologická tolerance
- může zahrnovat kompenzační změny na úrovni synapsí
Biologická tolerance dva typy
- stav bytí determinovaný, ovlivňovaný nebo kontrolovaný něčím jiným,
subordinace někomu nebo něčemu potřebnému nebo velmi
žádanému
- vyžadována pro normální fyziologické nebo psychické fungování
fyzická/fyziologická/psychická
Závislost
![Page 10: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/10.jpg)
Klasicky podmíněná tolerance k droze
První expoziceheroinu
Aplikace heroinuv novém prostředí
Aplikace heroinuv obvyklém prostředí
Mo
rtalita
(%
)
Efekt tolerance (kompenzace proti účinku drogy) je maximální,
pokud je droga aplikována ve stejné situaci/prostředí
- v nových podmínkách hrozí předávkování !
![Page 11: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/11.jpg)
Stres a vznik závislostí
CRF
ACTH
KORTISOL
Hypotalamus
HypofýzaStresováodpověď
Nadledviny
![Page 12: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/12.jpg)
Úzkost
CRF
STRESS
UŽITÍ DROGY(autoaplikace)
CRF
Úzkost
Jakou roli má stres v iniciaci
užívání drog ?
Co se stane při ukončení
užívání drogy ?
Abstinence
CRF
Chronickéužívánídrogy
Úzkost RECIDIVA
![Page 13: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/13.jpg)
Saline Nicotine
Nicotine-trained rats
Footshock
Saline CocaineFootshock Water Alcohol Footshock
Cocaine-trained rats Alcohol-trained rats
0
20
40
60
80
100
Resp
on
ses
Inactive Lever
Active Lever
Saline Heroin Footshock
Heroin-trained rats
**
*
*
* **
*
0
20
40
60
80
100
Re
sp
on
se
s
(Psychopharmacology, 1996, 1998, 1999 ; J. Neurosci. 1996)
Stres obnovuje vyhledávání drog
![Page 14: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/14.jpg)
Alcohol-trained rats
From: Shaham et al. Psychopharmacology 1998; Le et al. Psychopharmacology, 2000
CP-154,526 Dose (mg/kg, SC)
Intermittent Footshock
No stress
Heroin-trained rats Cocaine-trained rats
0 15
*
30
*
0
15
30
45
60
Re
sp
on
se
s (
3 h
r)*
*
0 15 30
*
0
15
30
45
60
Re
sp
on
se
s (
1 h
r)
0 15 30
Antagonista CRF1 receptoru potlačuje
stresem navozené vyhledávání drog
![Page 15: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/15.jpg)
Dopaminergní dráhy
Funkce
• odměna (motivace)
• potěšení,euforie
• motorické funkce
(jemné ladění)
• nutkání
• ulpívání
• rozhodování
Serotonergní
dráhy
Funkce
• nálada
• paměť
• spánek
• kognice
nucleusaccumbens
striatumfrontal
cortex
hippocampus
substantia
nigra/VTA
raphe
![Page 16: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/16.jpg)
Neuronální okruhy zapojené při vzniku drogové závislosti
SYSTÉMODMĚNY
INHIBIČNÍKONTROLA
MOTIVACE(význam)
PAMĚŤUČENÍ
![Page 17: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/17.jpg)
Všechny návykové látky ovlivňují mesolimbický dopaminergní systém
ireverzibilní změny ve fyziologii/chemii systému odměny
cocaine
amphetamine
opiates nicotine
heroin
sex
foodethanol
Závislost a dopaminergní systém
![Page 18: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/18.jpg)
Návykové drogy
zvyšují aktivitu
dopaminové dráhy
dochází
k dlouhodobým
změnám v systému
odměny, které působí
touhu po droze
Nikotin stimulujeVTA neurony
uvolňující dopamin
Opioidy snižují aktivitu inhibičních neuronů
Kokain aamfeaminy blokují
odstranění dopaminu
Odpověďsystému odměny
Neurondráhy
odměny
![Page 19: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/19.jpg)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
0 1 2 3 4 5 hr
Time After Amphetamine
% o
f B
as
al R
ele
as
e
DADOPACHVA
Accumbens AMPHETAMINE
0
100
200
300
400
0 1 2 3 4 5 hrTime After Cocaine
% o
f B
as
al R
ele
as
e
DADOPACHVA
AccumbensCOCAINE
0
100
150
200
250
0 1 2 3 hr
Time After Nicotine
% o
f B
as
al R
ele
as
e
AccumbensCaudate
NICOTINE
100
150
200
250
0 1 2 3 4hrTime After Ethanol
% o
f B
as
al R
ele
as
e0.250.512.5
Accumbens
0
Dose (g/kg ip)
ETHANOL
Vliv drog na uvolňování dopaminu
![Page 20: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/20.jpg)
Principy behaviorální dynamiky behaviorální dráhy soutěží o expresi
Exprese chování je determinována
(i) dominancí drah
(ii) sílou/schopností prefrontálního kortexu vybrat
(iii) relevancí nebo významem (orbitofrontální kortex)
A
B
C
Prefrontální
kortex BExprimované
chování
Aktivace dopaminergní dráhy odměny iniciuje
behaviorální dráhu
iniciace dopaminemOrbito-
frontální kortex
![Page 21: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/21.jpg)
A
C
Prefrontální
kortex
Jak se stane chování závislým ?
B
dopamin
Orbito-
frontální kortex
BAdiktivní
chování
Dlouhodobé užívání drog mění mozek
strukturně i funkčně
Důležitá role GABA a
kanabinoidního systému
pro správnou funkci
![Page 22: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/22.jpg)
Systém odměny
normální drogově závislý
Paměť + + + + + + + + + + + +
Hlad
Žízeň
Sex
Přátelství
Monitorovacíbuňka
Centrum odměny
+ + + + + +
+ + + + + ++ + + + +
+ + + + + Paměť
Hlad
Žízeň
Sex
Přátelství
Monitorovacíbuňka
Centrum odměny
Droga
Uspokojování potřeb přežití a potěšení iniciuje monitorovací buňky mozku k vysílání
chemických signálů do centra odměny a toto potěšení/odměna je ukládáno do paměti.
Drogy vyvolávají arteficiálni pocity potěšení, které podvědomá paměť zaznamenává
jako skutečnou odměnu a opravdové signály reprezentující přežití/potěšení mohou být
zcela ignorovány.
![Page 23: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/23.jpg)
Pokles metabolismu
v orbitofrontálním
kortexu
ztráta schopnosti
správně hodnotitkontrolní závislý na kokainu
Subjekt
Ztráta dopaminového
transportéru
při zneužívání
amfetaminů
kontrolní po těžkém zneužívání
amfetaminů
Subjekt
(analýza PET)
![Page 24: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/24.jpg)
Změny v mozku související s dlouhodobým
užíváním psychostimulantů (metamfetaminu)
mohou poškozovat kognitivní (paměť) a motorické
(zpomalená chůze, narušená rovnováha) funkce
… po dlouhodobém užívání
drogy v mozku dochází
k přestavbě
elektrických rozvodů
po delší době může dojít k nápravě dopaminového deficitu,
ale funkční deficit přetrvává
![Page 25: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/25.jpg)
Kokain
Jídlo
METH
Alkohol
Větší
Menší
Systém odměny při závislosti
zá
vis
lí
Fungování systému odměny
je poškozeno
![Page 26: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/26.jpg)
zvýšená pravděpodobnost autoaplikace kokainu
(sociální dominance frekvenci autoaplikace snižuje)
Denzita dopaminových receptorů(analýza PET)
![Page 27: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/27.jpg)
Stimulanty – amfetamin, pervitin, kokain (crack)
Kanabinoidy – hašiš, marihuana
Opiáty – heroin, opium, morfin, methadon
Halucinogeny – LSD, psilocybin, MDMA/extáze, PCP
Trankvilizéry & sedativa – barbituráty, Rohypnol
Depresanty – alkohol
Rozpouštědla – toluen
Látky potenciálně
vyvolávající závislost
![Page 28: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/28.jpg)
- malá lipofilní molekula (C6H5OH)
Alkohol (ethanol)
- depresant
střední dávka: vliv na kognitivní funkce, vnímání,
poškození verbálních schopností a motorických funkcí
vysoká dávka: bezvědomí (> 0.5 % smrt v důsledku
zástavy dýchání)
střední/vysoké dávky snížení neuronálních výbojů
stimulace neuronálních výbojůnízké dávky
dilatace cév ( rudý obličej)
diuretické účinky
![Page 29: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/29.jpg)
Účinky alkoholu na NT systémy
GABA agonista sedation, svalová diskoordinace
NMDA antagonista ztráta paměti & kognitivní dysfunkce
5-HT antagonista impulzivita, násilnické chování,
ospalost
DA agonista posílení závislosti na alkoholu
Alkohol stimuluje uvolnění
endogenních opioidů(např. -endorfin)
Interakce ethanolu s transportery NT
Inhibice transportéru adenosinu, noradrenalinu
Facilitace transportéru dopaminu, serotoninu
![Page 30: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/30.jpg)
Interference ethanolu s uvolňováním NT
Kontrola
Nucleus Accumbens (NAc)
Ethanol ++
Ventral Tegmental Area (VTA)
Dopamin
Dopamin
- zvyšuje uvolňování dopaminu v systému odměny
- uvolňuje dopamin z VTA a NAc zřejmě interakcí s receptory
neurotransmiterů
- má přímý excitační vliv na dopaminergní neurony VTA
![Page 31: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/31.jpg)
Ethanol jako allosterický modulátor
přímá interakce s iontovými kanály
• Ethanol může potencovat účinek některých NT na jejich
postsynaptické receptory (větší amplituda nebo delší trvání odpovědi)
Pór iontového kanálu
barbituráty
Cl-Cl-
ethanol
?benzodiazepiny
GABA
Ethanol však potlačuje
aktivitu jiných kanálů
- glutámatové
- ACh nikotinové
- P2X
![Page 32: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/32.jpg)
Nepřímá interakce ethanolu
s iontovými kanály
ethanol
KinasaPO4 ATP
Pór iontového kanálu interakce zprostředkované
kinasami
Fyn kinasa – NMDA-R
PKC a PKC – GABAA-R
PKA – GABAA-R
Interakce ethanolu s dalšími cíly
- signální systémy řízené trimerními G-proteiny, adenylyl cyklasa
![Page 33: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/33.jpg)
sedace
navození spánku
anestézie
svalová relaxace
Nepřímí agonisté GABAA-R
- prodlužují dobu otevření Cl- kanálů
( hyperpolarize)
pocity „zdrogovanosti“ následující den
… dýchací obtíže
Barbituráty
Fenobarbital (antikonvulsant)
Pentobarbital
nahrazeny BENZODIAZEPINY
Účinky
NH
NH
O
O
O
Kys. barbiturová
![Page 34: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/34.jpg)
anxiolytika, sedativa
silný svalový relaxant
Nepřímí agonisté GABAA-R
BARBITURÁTY - prodlužují dobu otevření Cl- kanálů
( hyperpolarize)
BENZODIAZEPINY - zvyšují frekvenci otevření Cl- kanálů
( hyperpolarize)
Diazepam (Valium)
žádné pocity „zdrogovanosti“
následující den
Benzodiazepiny
![Page 35: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/35.jpg)
Amfetamin
Kokain
Kofein
Psychostimulanty
DA
DATAmfetamin
![Page 36: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/36.jpg)
- amfetamin (benzedrin, speed) - alfa-methylfenethylamin,
metamfetamin (Pervitin), methylfenydát (Ritalin)
Amfetaminy
působí uvolňováni dopaminu z axonálního zakončení
blokují zpětné odčerpávání dopaminu, noradrenalinu
inhibují ukládání dopaminu do váčků
Účinky – snížení únavy, zrychlení srdečního rytmu, zvýšení krevního tlaku,
potlačení chuti k jídlu, pocity euforie, štěstí a síly, úzkost
Fenmetrazin
působí uvolňování noradrenalinu a
dopaminu z nervového zakončení
blokuje zpětné odčerpávání
dopaminu, adrenalinu a noradrenalin
- stimulant, anorektikum
![Page 37: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/37.jpg)
- lokálni anestetikum a stimulant CNS
- z lísků keře koky
Kokain
blokuje zpětné odčerpávání dopaminu,
adrenalinu a noradrenalin
Účinky – snížení únavy, euforie,
vzrušení, potlačení hladu,
bolesti hlavy, závratě,
nespavost, úzkost, deprese,
halucinace
Caudate Nucleus
Nucleus Accumbens
VTA
(crack)
![Page 38: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/38.jpg)
kávová zrna, čajové lístky, ořechy kola a kakaové boby
zvyšuje pozornost
zhoršuje jemnou motorickou koordinaci
Abstinenční příznaky: bolesti hlavy, nervozita,
vyčerpanost, ospalost
Kofein- alkaloid, derivát xanthinu
- antagonista adenosinu
zvýšení intenzity el. výbojů korových neuronů
a neuronů v locus coeruleus
( regulace bdělosti a pozornosti)
![Page 39: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/39.jpg)
Nikotin- návyková psychoaktivní látka
(farmakologický a behaviorální proces
determinující vznik závislosti podobný jako
u heroinu a kokainu)
při dlouhodobém užívání může
vzniknout fyzická závislost
Vareniklin
- parciální agonista nACh-R
Lobelin
- smíšený agonista/antagonista nACh-R
- antagonista -OR
- ligand váčkového transportéru monoaminů
Léčba závislosti
![Page 40: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/40.jpg)
Halucinogeny- přirozeně v některých houbách, kaktusech a jiných rostlinách
- psychoaktivní látky vyvolávající subjektivní změny
vnímání, myšlení, emocí a vědomí
na rozdíl od jiných psychoaktivních látek (jako stimulanty a
opioidy) neamplifikují pouze známé stavy mysli, ale indukují
zkušenosti odlišné od běžného vědomí
většinou nezpůsobují závislost
psychedelika (LSD, DMT, MDMA, meskalin, psilocybin)
disociativa (ketamin, PCP, salvinorin A)
delirianty (atropin, skopolamin, ibogain)
Psychedelika
![Page 41: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/41.jpg)
Chemické strukturyněkterých halucinogenů
DMT
PsilocybinMescalin
LSD
MDMA Ketamin PCP
Ibogain
![Page 42: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/42.jpg)
5-HT2A (2B a 2C) receptory
- hlavní excitační podtyp 5-HT receptoru ( Gq/11 – PLC – DAG + IP3 – PKC + Ca2+)
může mít také inhibiční účinky v některých oblastech mozku - vizuální kotex
(inhibice el. výbojů neuronů v oblasti vizuálního kortexu - příčina vizuálních halucinací)
Mnoho tryptaminů, fenethylaminů a dalších exotických chemikálií
(přes svoji odlišnou chemickou strukturu) vyvolává podobné efekty
nízké dávky - smyslové deformace jako např. zkřivení povrchu,
změny tvarů a barevné variace (intenzivní barevnost, opakující se
geometrické tvary)
vysoké dávky - intenzivní deformace smyslovým vjemů jako
synestézie nebo zkušenost dodatečných prostorových a časových
dimenzí
5-HT2B/2C receptory mají extrémně strmé křivky "dávka- odpověď“
rozdíl mezi žádnou událostí a naprostým odpojením od reality může být nepatrný
… psychedelikapůsobí především na
![Page 43: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/43.jpg)
PCP (fencyklidin)
Ketamin nekompetitivní antagonisté
NMDA receptorů
Atropin
antagonisté mACh receptorů
Skopolamin
- rulík zlomocný, blín černý, durman
Ibogain
- antagonista nACh a částečně opioidních a NMDA receptorů
- slabý agonista 5-HT2A receptorů …
- disociativní anestetika
léčení závislostí
![Page 44: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/44.jpg)
OpioidyEndogenní opioidní peptidy – enkefaliny, endorfiny,
dynorfiny, endomorfiny
Přírodní
morfin
heroin
kodein
oxykodon
hydrokodon
thebainbuprenorfin
Semisyntetické Syntetické
methadon
fenantyl
petidin
tramadol
hydromorfon
naloxon
Alkaloidy
![Page 45: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/45.jpg)
Morfin
Methadon
Kodein
Thebain
Heroin (3-,6-diacetylmorfin) Naloxon
Chemické strukturyněkterých opioidů
![Page 46: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/46.jpg)
µ (MOR) – primární receptory všech opioidů
– v CNS (všechny oblasti mozku a míchy kontrolující bolest,
NAc, dýchací centrum) a GIT ( analgézie)
euforie, závislost
δ (DOR) – v CNS, hlavně v míše ( analgézie)
(KOR) – v CNS, hlavně na periferii ( analgézie)
dysforie
Opioidní receptory
Agonisté a antagonisté OR
Čístí agonisté – morfin (slabí agonisté – kodein, methadon)
Částeční agonisté a smíšení agonisté/antagonisté – buprenorfin, nalorfin
Antagonisté – naloxon, naltrexon
![Page 47: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/47.jpg)
Analgetické účinky opioidů
inhibice vedení bolestivých impulzů, změna jejich zpracování v CNS
- imitace aktivace descendentního antinociceptivního systému (hypotalamus,
periaqueduktální šeď, rapheální jádra), který uvolňuje serotonin (a opioidy)
… blokování uvolnění substance P z presynaptického zakončení C vláken
přímá inhibice spinálních interneuronů
vliv na zpracování pocitu bolesti v talamu a limbickém systému
… morfinové opojení, hypnotické účinky, změny nálady
většina opioidů zvyšuje dopaminergní aktivitu směřující z VTA do NAc
aktivace systému odměny (… NAc, frontální kortex)
Závislost na opioidech
![Page 48: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/48.jpg)
Mechanismus opiátové tolerance a závislosti up-regulace cAMP signální dráhy
![Page 49: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/49.jpg)
Molekulární
mechanismus
vzniku
opiátové
tolerance
a závislosti
TH – tyrosin hydroxylasa
![Page 50: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/50.jpg)
Kanabinoidy
CB1 receptory – všudypřítomné,
hlavně v CNS
CB2 receptory – především v imunitních buňkách na periferii
terapeutický vliv agonistů CB1 receptorů na oblasti CNS související
s projevy nevolnosti/zvracení, chuti, neuropatické bolesti
omnineurorgulátory
2-Arachidonoylglycerol (2-AG)
Anandamid (N-arachidonoylethanolamine)
THC (9-Tetrahydrokanabinol)
endogenní kanabinoidy (2-AG) – retrográdní signalizace
![Page 51: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/51.jpg)
CESAMET™ (nabilon) – syntetický
analog THC – působí na presynaptické
CB1 receptory podobně jako přirozené
nebo “endo”-kanabinoidy
– inhibuje uvolnění excitačních
(např. glutamát) a inhibičních
(např. GABA) neurotransmiterů
Omnineuromodulace
Efekt na neuronální signalizaci je
primárně zřejmě inhibiční, ale síťové
efekty mohou být komplexní a
v principu modulační
endocanabinoidy působí opačným
způsobem než klasické
neurotransmitery – fungují jako
retrográdní synaptické přenašeče
![Page 52: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/52.jpg)
2. Aktivace postsynaptického
neuronu vede k biosyntéze
a uvolnění endokanabinoidu
3. Endokanabinoid difunduje a
váže se na presynaptický
CB1 receptor
4. CB1 receptor aktivuje
G-protein, což vyvolá řadu
následných presynaptických
dějů (např. vliv na iontové
proudy), které vedou
k inhibici uvolňování NT
Exogenní CB působící jako
omnineuromodulátory obcházejí
tento několikakrokový proces
přímou aktivací CB1 receptorů a
stimulují tak endogenní CB
systém
1. NT uvolněný z váčků
v presynaptickém neuronu
aktivuje postsynaptický
neuron
![Page 53: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/53.jpg)
Jádro solitérního traktu
(NST, Nucleus of the Solitary
Tract) v dorzálním komplexu
vagu dostává informace o:
- emeticích v krevním řečišti
přes “chemoreceptorovou
zpouštěcí zónu“ mozkového
kmene
- podráždění žaludku
aferentními drahami vagu
NTS neurony projikují do
mozkového kmene, kde je
koordinován proces zvracení
Příčiny nevolnosti a zvracení- virová onemocnění
- rakovina
- chemoterapie
- radioterapie
Antiemetické účinky kanabinoidů
Dorzálni komplex vagu
jádro solitérného traktu
(NST)
![Page 54: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/54.jpg)
Kanabinoidy vyvolávají své
antiemetické efekty zřejmě
primárně působením na CB1
receptory v NTS a vyšších
kortikálních a limbických
oblastech
(inhibice uvolňování serotoninu,
dopaminu, substance P)
Vyšší oblasti kortexu a
limbický systém (důležité
v modulaci komplexních
zkušeností jako chuť, čich, zrak,
bolest, paměť a emoce)
mohou potlačit nebo vyvolat
nevolnost/zvracení
prostřednictvím sestupných
spojení s emetickým
okruhem v mozkovém kmeni
Kortex
Limbický systém
Emetický okruh
mozkového kmene
Dorzálni komplex vagu
jádro solitérného traktu
(NTS)
![Page 55: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/55.jpg)
Kanabinoidy pohánějí
kanabinoidní systém
hypotalamu ke stimulaci
příjmu potravy a obcházejí tak
částečně negativní kontrolu
cirkulujícího faktoru sytosti
leptinu
Kanabinoidy mohou stimulovat
chuť a zvýšit příjem potravy
působením na CB1 receptory:
- v hypotalamu (klíčová role
v homeostatické regulaci
energetické rovnováhy)
- v nucleus accumbens (NAc)
a aktivovat důležitou dráhu
odměny (spojující VTA a NC),
což zvyšuje atraktivitu/potěšení
z jídla (a tedy pohnutky k jídlu)
VTA
leptin
Potenciální
účinky
kanabinoidů
při kachexii
Dráha
odměny
NAc
Hypotalamická
potravní smyčka
![Page 56: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/56.jpg)
Kanabinoidy mohou také
podporovat příjem potravy
působením na CB1 receptory v
enterickém nervovém systému
a modulovat tak signály sytosti
GIT, jako cholecystokinin
Kanabinoidy mohou působit na
CB1 receptory v adipocytech
a zvyšovat tak lipogenezi (a
indukovat váhové přírůstky)
Adipocyty
![Page 57: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/57.jpg)
Kanabinoidy působí v
oblasti PAG, RVM a
laterálního tegmentálního
NA systému tlumení signály
bolesti ze spinální míchy
Kanabinoidy zřejmě snižují
uvolňování inhibičního
neurotransmiteru GABA,
- dochází tak k aktivaci
(disinhibici) těchto
přirozených sestupných
antinociceptivních drah
PeriAqueductal
Gray matter (PAG)
Lateral Tegmental
Noradrenergic (NA)
Cell System
Rostral Ventromedial
Medulla (RVM)
![Page 58: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/58.jpg)
Kanabinoidy zeslabují
vstupující informace bolesti
potlačením škodlivé
podnětem evokované
aktivity v VPL talamu a
snižují tak citlivost k bolesti
Ventral
Posterolateral
Nucleus (VPL)
Amygdala
Analgetické působení
kanabinoidů
prostřednictvím amygdaly
může zmenšit nepříjemné
emoční zkušenosti, které
jsou složkou bolesti
![Page 59: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/59.jpg)
Kanabinoidy produkují antinocicepci
v míše modulací evokovaných
odpovědí primárních senzorických
vláken (nociceptorů) v zadních
rozích míchy, presynaptickým
působením na DRG neurony
Dorsal Root
Ganglion
(DRG)
Nociceptor
Peripheral
Terminals
Spinal
Cord
(SC)
Kanabinoidy mohou inhibovat
přenos bolesti působením na CB1
receptory v periferních zakončeních
primárních senzorických neuronů
(nociceptorů)
Kanabinoidy působí na CB1
receptory a inhibují uvolnění
glutamátu z nociceptorů v míše
- redukují tak excitační signalizaci
(via NMDA-R), která zprostředkuje
centrální sensitizaci k bolesti
Kanabinoidy mohou také působit na CB2 receptory na okolních buňkách imunitního
systému a snižovat tak zánět a excitaci nociceptorů, snižovat citlivost k bolesti
![Page 60: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/60.jpg)
Synergické účinky kanabinoidů a opioidů
Neuropatická bolest – způsobena primárně lézemi nebo dysfunkcí
nervového systému, obecně chronická
(málo odpovídá na tradiční analgetika)
kombinace kanabinoidů a opioidů může být účinným přístupem
pro léčbu neuropatické bolesti
- oba tyto systémy zřejmě pracují synergicky proti bolesti,
vytvářejí analgetické účinky pokrytím drah mozku různými mechanismy
- aktivují sestupné antinociceptivní dráhy v RVM a PAG blokováním
inhibičních GABA podnětů
opioidní analgetika jsou méně účinná pro léčbu neuropatické bolesti než bolestí při
zánětu (deplece opioidních receptorů v páteřní míše po poranění periferních nervů)
upregulace CB1 receptorů v talamu může zvýšit analgetický účinek
kanabinoidů v podmínkách chronické bolesti
![Page 61: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/61.jpg)
Zjednodušené schema akutního působení
návykových látek na VTA-NAc
![Page 62: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/62.jpg)
Zjednodušené schema chronického působení
návykových látek na VTA-NAc
![Page 63: molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti& kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita,](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022103107/5add6e637f8b9ae1408cf7d9/html5/thumbnails/63.jpg)
Hypotetické primární dráhy, kterými stres a
návykové látky vyvolávají recidivu a
vyhledávání drog
Prefrontální
kortex
Stres
?
NAc
VTA
Amygdala
recidiva
HPAosa
Podněty
spojené
s drogami
Návykové látky
CRF
Glu
Kort
GluGlu
DA