IIIIII°° Congresso Nazionale FederazioneCongresso Nazionale FederazioneItaliana Tecnici di Laboratorio BiomedicoItaliana Tecnici di Laboratorio Biomedico
La Medicina di Laboratorio nel Terzo MillennioLa Medicina di Laboratorio nel Terzo Millennio2424 –– 27 ottobre 201227 ottobre 2012
Sala Convegni Castello dei Ruffo di CalabriaSala Convegni Castello dei Ruffo di Calabria –– Scilla (R.C.)Scilla (R.C.)
Monitoraggio dei BiomarcatoriCardiaci nelle SCA
Monitoraggio dei BiomarcatoriCardiaci nelle SCA
Vincenzo AmodeoVincenzo AmodeoU.O.C. CardiologiaU.O.C. Cardiologia
Azienda Ospedaliera B.M.M. ReggioAzienda Ospedaliera B.M.M. ReggioCalabriaCalabria
Che tipo diChe tipo di biomarkersbiomarkers possiamopossiamoutilizzare nelle malattie CV?utilizzare nelle malattie CV?
Enzimi Ormoni Sostanze biologiche Markers di malattia (disfunzione e stress cardiaco e vascolare):
- Elettrocardiografia- Ecocardiografia- Ecografia vascolare: ecografia carotidea, dilatazione del flusso mediato,
velocità dell’onda di pulsazione- Calcium score- MRI ( Imaging Risonanza Magnetica)
Enzimi Ormoni Sostanze biologiche Markers di malattia (disfunzione e stress cardiaco e vascolare):
- Elettrocardiografia- Ecocardiografia- Ecografia vascolare: ecografia carotidea, dilatazione del flusso mediato,
velocità dell’onda di pulsazione- Calcium score- MRI ( Imaging Risonanza Magnetica)
E però… bisogna saper navigare!E però… bisogna saper navigare!
Impegniamoci per non navigare a vista !!!Impegniamoci per non navigare a vista !!!
Quali caratteristiche dovrebbe avere unQuali caratteristiche dovrebbe avere un biomarkerbiomarkerper essere clinicamente utile ?per essere clinicamente utile ?
Dovrebbe essere preciso, ripetibile a basso costo edeseguibile in tempi brevi.
Dovrebbe fornire informazioni non immediatamenteevidenziabili dall’accertamento clinico.
Dovrebbe aiutare nel prendere decisioni cliniche.
Dovrebbe essere preciso, ripetibile a basso costo edeseguibile in tempi brevi.
Dovrebbe fornire informazioni non immediatamenteevidenziabili dall’accertamento clinico.
Dovrebbe aiutare nel prendere decisioni cliniche.
ValoreValore clinicoclinico deidei differentidifferentiBiomarkersBiomarkers
Biomarker Condizioneclinica
Valorepredittivo
Accessibilità Costi
TN IMA/SCA +++ +++ +++
BNP CHF/Dispnea ++ +++ ++
PRC SCA/rischioCV? HT? + + ++
MAU HT/Diabete ++ +++ ++++++ good; + poor
Caratteristiche e specificitàCaratteristiche e specificità Nessun marker attualmente disponibile presenta
caratteristiche ideali di precocità, sensibilità especificità per danno miocardico acuto.
Viene preferito il dosaggio della Troponina ( 3subunità di cui la T e la I sono miocardiospecifiche enon rilevabili nel sangue della persona sana ).
Tale marker può non essere documentabile nelle 6 oredopo l’inizio dei sintomi, per cui deve essere ripetuto,se negativo, nelle 6 ore successive.
Perdura per 10-14 giorni.
Non utile in caso di reinfarto precoce.
Nessun marker attualmente disponibile presentacaratteristiche ideali di precocità, sensibilità especificità per danno miocardico acuto.
Viene preferito il dosaggio della Troponina ( 3subunità di cui la T e la I sono miocardiospecifiche enon rilevabili nel sangue della persona sana ).
Tale marker può non essere documentabile nelle 6 oredopo l’inizio dei sintomi, per cui deve essere ripetuto,se negativo, nelle 6 ore successive.
Perdura per 10-14 giorni.
Non utile in caso di reinfarto precoce.
Il livello del BNP è correlatoalla classe NYHA
BNP (pg/ml)800
1000
1200
Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (n=572)
I(n=106)
II(n=143)
III(n=205)
IV(n=118)
Classe NYHA
BNP (pg/ml)
0
200
400
600
I livelli di BNP sono predittivi per le diagnosi inpazienti con dispnea
da trattare con urgenza
1076±138
BNP (pg/ml)
1400
1200
1000
600
800
Livelli di BNP in pazienti con dispnea , alcuni dei quali con (CHF), non causata da CHF , o solamente con disfunzione ventricolaresin. senza CHF .
38±4141±31
No CHF(n=139)
LV disfunzioneNon acuto CHF
(n=14)
CHF(n=97)
Diagnosi
BNP (pg/ml)
200
400
600
0
Proteina C-Reattiva (CRP)
Origine Vascolare
Ateroma coronarico
Ateroma extracoronarico
Origine Non-vascolare
Infiammazione - infezione sistemica
Infezioni locali: gengiviti, bronchiti,prostatiti, ulcere cutanee, etc
Potenziali stimoli per la produzione di CRP
Origine Vascolare
Ateroma coronarico
Ateroma extracoronarico
Origine Non-vascolare
Infiammazione - infezione sistemica
Infezioni locali: gengiviti, bronchiti,prostatiti, ulcere cutanee, etc
CRP vs hs-CRP
• Con i test standard della CRP si possonoevidenziare incrementi significativi in rispostaa infezioni o distruzione di tessuti, mabisogna valutare adeguatamente il normalerange e i criteri predittivi di rischiocardiovascolare.
• La CRP ad Alta Sensibilità (hs-CRP)consente di scoprire livelli di CPR all’internodel range di normalità, predittivi di futurieventi CV
• Con i test standard della CRP si possonoevidenziare incrementi significativi in rispostaa infezioni o distruzione di tessuti, mabisogna valutare adeguatamente il normalerange e i criteri predittivi di rischiocardiovascolare.
• La CRP ad Alta Sensibilità (hs-CRP)consente di scoprire livelli di CPR all’internodel range di normalità, predittivi di futurieventi CV
CRP : Aterosclerosi e EventiCRP : Aterosclerosi e EventiCardiovascolariCardiovascolari
hsCRP
MARKERS DI INSTABILITA’ DI PLACCA FATTORI DI RISCHIO DI ATEROSCLEROSI
???
MARKERS DI INSTABILITA’ DI PLACCA FATTORI DI RISCHIO DI ATEROSCLEROSI
La proteina C-reattiva (PCR, C-Reactive Protein) appartiene alla famiglia delleproteine della fase infiammatoria acuta. La PCR viene sintetizzata nel fegato erilasciata nel sangue: in condizioni normali i livelli plasmatici di PCR sono bassi,tuttavia, tali concentrazioni aumentano di diverse centinaia di volte in risposta aglistimoli infiammatori.
La PCR, oltre ad essere unbiomarker dell’infiammazione, èconsiderata essere un markerindipendente di rischiocardiovascolare, associata ad unmarcato aumento del rischio diinfarto del miocardio, ictus,arteriopatia periferica e mortecardiaca improvvisa, anche traindividui apparentemente sanicon bassi livelli di c-LDL.
PCR – Marker di infiammazione
La PCR, oltre ad essere unbiomarker dell’infiammazione, èconsiderata essere un markerindipendente di rischiocardiovascolare, associata ad unmarcato aumento del rischio diinfarto del miocardio, ictus,arteriopatia periferica e mortecardiaca improvvisa, anche traindividui apparentemente sanicon bassi livelli di c-LDL.
STUDIO JUPITERSTUDIO JUPITER
Endpoint primarioEndpoint combinato di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale,ospedalizzazione per angina instabile, procedura di rivascolarizzazionearteriosa, decesso confermato per cause cardiovascolari
Endpoints secondariLe componenti individuali dell’endpoint primario:- infarto miocardico fatale o non fatale;- ictus fatale o non fatale;- procedura di rivascolarizzazione arteriosa o ospedalizzazione per angina
instabile.Endpoint combinato:- infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o decesso per cause
cardiovascolari;- mortalità per qualunque causa.
Endpoints secondariLe componenti individuali dell’endpoint primario:- infarto miocardico fatale o non fatale;- ictus fatale o non fatale;- procedura di rivascolarizzazione arteriosa o ospedalizzazione per angina
instabile.Endpoint combinato:- infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o decesso per cause
cardiovascolari;- mortalità per qualunque causa.
MicroalbuminuriaMicroalbuminuria::manifestazionimanifestazioni didi dannodanno diffusodiffuso
endotelialeendoteliale cellularecellulare
Endotelio ferito Sistema vascolare renaleSistema vascolare
Fattori di rischio CV• Età• Diabete• Ipertensione• Fumo• Sale sensibilità• Ipertrofia ventricolare sin.• Dislipidemia• Obesità centrale• Insulino resistenza• Aumento della PCR• Disfunzione del sistema sinpatico• Iperuricemia
Microalbuminuria
Apertura interstiziale perl’albumina
Fattori di rischio CV• Età• Diabete• Ipertensione• Fumo• Sale sensibilità• Ipertrofia ventricolare sin.• Dislipidemia• Obesità centrale• Insulino resistenza• Aumento della PCR• Disfunzione del sistema sinpatico• Iperuricemia
AltiAlti livellilivelli di MAUdi MAU sonosono predittivipredittivi didiCHD e diCHD e di mortalitàmortalità per CHDper CHD
Incidenza di CHD Mortalità per CHD
30
20
10
0
Incidenza cumulativa di CHD (%)
Cumulative mortality (%)
UAE ≥ 4.8μg/min
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12
UAE ≥ 4.8μg/min
UAE < 4.8μg/min
Curve adeguate all’incidenza di mortalità per malattie coronarichecumulative ( CHD) in soggetti con microalbuminuria (UAE ≥4.8µg/min; n=522) e normoalbuminuria (UAE < 4.8µg/min; n=1212;P<0.001).
Curve adeguate all’età di incidenza di malattie coronariche (CHD)cumulative in soggetti ipertesi con microalbuminuria (UAE ≥4.8µg/min; n=522) e normoalbuminuria (UAE < 4.8µg/min; n=1212;P<0.001).
30
20
10
0
Incidenza cumulativa di CHD (%)
Anni dall’inizio
0 2 4 6 8 10 12
Cumulative mortality (%)
UAE < 4.8μg/min
Anni dall’inizio
30
20
10
0
AltaAlta prevalenzaprevalenza di MAUdi MAUinin popolazionepopolazione ipertesaipertesa
58.4 55.266.8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Overall population HTN without Diabetes HTN with Diabetes
Prevalenza di MAU (%).
58.4 55.266.8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Overall population HTN without Diabetes HTN with Diabetes
Prevalenza di MAU (%).
n = 21050 n = 14885 n = 5652
LaLa riduzioneriduzione delladella MAUMAU neinei pazientipazienti ipertesiipertesisisi associaassocia aa riduzioneriduzione deglidegli eventieventi CVCV
Analisi dello studio LIFE0.20
0.15
0.10
0.05
0.00Frazione di sofferenza (endpoints
primario composito)
High baseline/high year 1
High baseline/low year 1
End-point composito : primo avvenimento di morte cardiovascolare, , stroke non fatale e IMA non fatale.
Low baseline/low year 1
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70
Frazione di sofferenza (endpoints
primario composito)
Time (months)
High baseline/low year 1
Low baseline/high year 1
Significato clinico e valore prognosticoSignificato clinico e valore prognosticodelladella microalbuminuriamicroalbuminuria
Nel paziente diabetico è diagnostico di nefropatia incipiente e predice losviluppo di nefropatia conclamata ed è un marker di eventicardiovascolari
Nei pazienti diabetici la riduzione della microalbuminuria previene laprogressione verso la nefropatia conclamata
Nei pazienti con nefropatia diabetica conclamata la riduzione dellaproteinuria si accompagna ad una riduzione anche degli eventi CV
Nel paziente con ipertensione arteriosa è un fattore indipendentepredittivo del rischio di eventi CV morbosi e mortali
Negli ipertesi non diabetici con IVS i valori basali e le variazioni dellamicroalbuminuria si accompagnano ad una variazione del rischio dieventi CV indipendentemente dalle variazioni della PAS e del tipo ditrattamento (studio LIFE)
Nel paziente diabetico è diagnostico di nefropatia incipiente e predice losviluppo di nefropatia conclamata ed è un marker di eventicardiovascolari
Nei pazienti diabetici la riduzione della microalbuminuria previene laprogressione verso la nefropatia conclamata
Nei pazienti con nefropatia diabetica conclamata la riduzione dellaproteinuria si accompagna ad una riduzione anche degli eventi CV
Nel paziente con ipertensione arteriosa è un fattore indipendentepredittivo del rischio di eventi CV morbosi e mortali
Negli ipertesi non diabetici con IVS i valori basali e le variazioni dellamicroalbuminuria si accompagnano ad una variazione del rischio dieventi CV indipendentemente dalle variazioni della PAS e del tipo ditrattamento (studio LIFE)
È conveniente utilizzareÈ conveniente utilizzarepiù marcatori di dannopiù marcatori di dannonello stesso paziente?nello stesso paziente?
È conveniente utilizzareÈ conveniente utilizzarepiù marcatori di dannopiù marcatori di dannonello stesso paziente?nello stesso paziente?
Ricerca di nuoviRicerca di nuovi biomarkersbiomarkers CVCV
Lo studio Framingham ha valutato10 biomarkers CV in oltre 3,000 persone seguite per circa 10 anni.Alcunibiomarkers sono stati trovati significativi predittori di morte (Proteina C reattiva, BNP, Albumina urinaria, Reninaed Omocisteina) o di eventi CV (BNP e albumina urinaria).Quando i biomarkers erano combinati dentro a ‘multimarkers’ a punteggio, individui con un alto punteggiohanno avuto un rischio di morte più alto rispetto alle persone con punteggio basso.Tuttavia, il punteggiomultimarkers era associato solamente ad un incremento moderato, comparato con un punteggio di rischio basatosolamente su fattori di rischio convenzionali .
Gerszten RE, Wang TJ. Nature: Feb 2008
Predizione di Eventi CV conPredizione di Eventi CV conl’uso di diversil’uso di diversi BiomarkersBiomarkers
1,1
1,15
1,2
1,25
1,3
1,35
1,4
1,45
1,5
BNP CRP Endothelium derivedmicroparticles
1.468(1.150-1.875)
P=0.002
1.345(1.094-1.672)
P=0.005
1,1
1,15
1,2
1,25
1,3
1,35
1,4
1,45
1,5
BNP CRP Endothelium derivedmicroparticles
Nozaki T et al., J Am Coll Cardiol 2009
1.242(1.004-1.536)
P=0.046
Calcio coronarico ed aterosclerosiCalcio coronarico ed aterosclerosi
Il calcio coronarico indica la presenza di aterosclerosi, ma lelesioni aterosclerotiche non sempre contengono calcio
La deposizione di calcio può avvenire molto precocemente,anche prima dei 20 anni, ed in lesioni non avanzate
Il calcio coronarico correla molto bene con il rischio di placca
E’ quindi altamente sensibile per malattia angiografica
Il calcio coronarico indica la presenza di aterosclerosi, ma lelesioni aterosclerotiche non sempre contengono calcio
La deposizione di calcio può avvenire molto precocemente,anche prima dei 20 anni, ed in lesioni non avanzate
Il calcio coronarico correla molto bene con il rischio di placca
E’ quindi altamente sensibile per malattia angiografica
Wexler et al., Circ 1996; 94:1175-92Blankenhorn and Stern, Am J Roentgenol 1959; 81:772-777Blankenhorn and Stern, Am J Med Sci 1961;42:1-49Stary, Eur Heart J 1990; 11(suppl E):3-19Stary, Arteriosclerosis 1989;9(suppl I):19-32
Valutazione del calcio coronarico con MDCTValutazione del calcio coronarico con MDCT
Pro Procedura non-invasiva, costo contenuto, conveniente Determina localizzazione e quantità (punteggio, massa e
volume) del calcio coronarico, valutando il “carico”aterosclerotico
Altamente sensibile per malattia angiografica Specificità variabile a seconda dello standard utilizzato Buona riproducibilità (soprattutto per punteggi alti) Relativamente basso rischio di artefatti da rumore
Pro Procedura non-invasiva, costo contenuto, conveniente Determina localizzazione e quantità (punteggio, massa e
volume) del calcio coronarico, valutando il “carico”aterosclerotico
Altamente sensibile per malattia angiografica Specificità variabile a seconda dello standard utilizzato Buona riproducibilità (soprattutto per punteggi alti) Relativamente basso rischio di artefatti da rumore
Berman DS et al., J Nucl Med 2006;47:74-82
Contro• Necessità di controllare la frequenza cardiaca
(<65b/min) per ottenere immagini migliori
• Esposizione a radiazioni
• Utilizzo di mezzo di contrasto
• Non è possibile valutare l’emodinamica
Valutazione del calcio coronarico con MDCT
Contro• Necessità di controllare la frequenza cardiaca
(<65b/min) per ottenere immagini migliori
• Esposizione a radiazioni
• Utilizzo di mezzo di contrasto
• Non è possibile valutare l’emodinamica
Calcolo del contenuto diCalcolo del contenuto dicalcio coronaricocalcio coronarico
((CCSCCS,, CoronaryCoronary CalciumCalcium Score)Score)
Viene valutato automaticamente MDCT Si valuta la densità del calcio per aree Soglia di densità >130 HU (Hounsfield Unit) per aree di
pixel >1 mm2
Ad ogni regione di interesse viene assegnato unpunteggio moltiplicando il punteggio di densità per l’area
Il punteggio globale del calcio coronarico si ottienesommando i punteggi delle singole lesioni per tutti glistrati sequenziali
Viene valutato automaticamente MDCT Si valuta la densità del calcio per aree Soglia di densità >130 HU (Hounsfield Unit) per aree di
pixel >1 mm2
Ad ogni regione di interesse viene assegnato unpunteggio moltiplicando il punteggio di densità per l’area
Il punteggio globale del calcio coronarico si ottienesommando i punteggi delle singole lesioni per tutti glistrati sequenziali
Agatston AS et al., J Am Coll Cardiol 1990;15:827-832
Mortalità cardiovascolare per livelli diMortalità cardiovascolare per livelli dicalcio coronarico in soggetti asintomaticicalcio coronarico in soggetti asintomatici
Uomini
Sopravvivenza cumulativa
0,920,92
0,940,94
0,960,96
0,800,80
0,800,80
00--1010
1111--100100101101--400400
401401--1.0001.000
Donne
Sopravvivenza cumulativa
0,920,92
0,940,94
0,960,96
0,800,80
0,800,8000--1010
1111--100100
101101--400400
401401--1.0001.000
Shaw LJ et al., Radiology 2003;228:826-33
Follow-up (anni)
Sopravvivenza cumulativa00 11 22 33 44 55
0,800,80
0,820,82
0,840,84
0,860,86
0,880,88
0,900,90
>1.000>1.000
Follow-up (anni)
Sopravvivenza cumulativa00 11 22 33 44 55
0,800,80
0,820,82
0,840,84
0,860,86
0,880,88
0,900,90
>1.000>1.000
401401--1.0001.000
2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment ofCardiovascular Risk in Asymptomatic Adults
Linea guida ACCF/AHA 2010 per ladeterminazione del rischiocardiovascolare in adulti
asintomaticiSviluppata in collaborazione con American Society of Echocardiography, AmericanSociety of Nuclear Cardiology, Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention,Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society ofCardiovascular Computed Tomography e Society for Cardiovascular MagneticResonance
Circulation, Dicembre 2010
Linea guida ACCF/AHA 2010 per ladeterminazione del rischiocardiovascolare in adulti
asintomatici
RuoloRuolo centralecentrale deglidegli endpointsendpoints intermediintermedi ((malattiamalattia deidei markers)markers)nelnel continuum CV econtinuum CV e nuovinuovi obiettiviobiettivi terapeuticiterapeutici
Presenza difattori di rischio
(BNP, colesterolo,fumo, sovrappeso,
IGT o sindromemetabolica)
Endpoints Intermedi
(Monitoraggio dei Biomarkers)
LVD o CHF o AF
Conseguenze clinicheed eventi
(IMA, stroke, morte)
Infiammazione vascolare
Disfunzione endoteliale
Rigidità arteriosa e aterosclerosi
LVH
Presenza difattori di rischio
(BNP, colesterolo,fumo, sovrappeso,
IGT o sindromemetabolica)
Endpoints Intermedi
(Monitoraggio dei Biomarkers)
Conseguenze clinicheed eventi
(IMA, stroke, morte)
Microalbuminuria
Deterioramento della funzione renale
Iniziale diabete mellito
Bersagli e finalità della terapia
PREVENZIONE PRIMARIA Rallentata progressione
Prevenzione dell’evoluzioneREGRESSIONE