MUTAZIONIMUTAZIONI
GENICHE GENICHE
«Nulla ha senso «Nulla ha senso
in biologia se non in biologia se non
alla luce alla luce alla luce alla luce
dell'evoluzione»dell'evoluzione»
TT DobzhanskyDobzhansky
DEFINIZIONEDEFINIZIONE DIDI MUTAZIONEMUTAZIONE
LE MUTAZIONI SONO DEFINIBILI COME LE MUTAZIONI SONO DEFINIBILI COME EVENTI CASUALIEVENTI CASUALI
E STABILI CHE PRODUCONO UN CAMBIAMENTO EREDITABILEE STABILI CHE PRODUCONO UN CAMBIAMENTO EREDITABILE
NEL PATRIMONIO GENETICONEL PATRIMONIO GENETICO..
LE MUTAZIONI POSSONO INTERESSARE SINGOLE COPPIELE MUTAZIONI POSSONO INTERESSARE SINGOLE COPPIE
DIDI NUCLEOTIDI (NUCLEOTIDI (MUTAZIONI GENICHE O PUNTIFORMIMUTAZIONI GENICHE O PUNTIFORMI))
OPPURE POSSONO ESSERE DEFINITE COMEOPPURE POSSONO ESSERE DEFINITE COME
MUTAZIONI CROMOSOMICHE MUTAZIONI CROMOSOMICHE (SE E’ INTERESSATA(SE E’ INTERESSATA
LA STRUTTURA DEI CROMOSOMI) LA STRUTTURA DEI CROMOSOMI) O GENOMICHE O GENOMICHE (SE E’ (SE E’ INTERES=INTERES=
SATO IL NUMERO DEI CROMOSOMI).SATO IL NUMERO DEI CROMOSOMI).
UNA MUTAZIONE PUO’ ESSERE TRASMESSA ALLE CELLULE FIGLIEUNA MUTAZIONE PUO’ ESSERE TRASMESSA ALLE CELLULE FIGLIE
GENERANDO CLONI GENERANDO CLONI DIDI CELLULE MUTATE. SE LA MUTAZIONECELLULE MUTATE. SE LA MUTAZIONE
INTERESSERA’ UNA CELLULA SOMATICA, SI PARLERA’ INTERESSERA’ UNA CELLULA SOMATICA, SI PARLERA’ DIDI
MUTAZIONE SOMATICAMUTAZIONE SOMATICA E RISULTERANNO MUTATE SOLO LEE RISULTERANNO MUTATE SOLO LE
CELLULE DERIVANTI DA TALE CELLULA.CELLULE DERIVANTI DA TALE CELLULA.
SE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLASE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLASE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLASE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLA
LINEA GERMINALE, SI PARLERA’ LINEA GERMINALE, SI PARLERA’ DIDI MUTAZIONE GERMINALE MUTAZIONE GERMINALE EE
SARA’ TRASMISSIBILE ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA,SARA’ TRASMISSIBILE ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA, CONCON
LA EVIDENTE CONSEGUENZA CHE TUTTE LE CELLULE DEL NUOVOLA EVIDENTE CONSEGUENZA CHE TUTTE LE CELLULE DEL NUOVO
ORGANISMO PRESENTERANNO LA MUTAZIONE, EREDITABILEORGANISMO PRESENTERANNO LA MUTAZIONE, EREDITABILE
DALLE SUCCESSIVE GENERAZIONI.DALLE SUCCESSIVE GENERAZIONI.
CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATASEMPLIFICATA DELLEDELLE MUTAZIONIMUTAZIONI
MUTAZIONIMUTAZIONI PUNTIFORMIPUNTIFORMI (PER(PER SOSTITUZIONESOSTITUZIONE DIDI BASE)BASE)
TRANSIZIONITRANSIZIONI
MUTAZIONI PUNTIFORMIMUTAZIONI PUNTIFORMIDIDI SOSTITUZIONE CHESOSTITUZIONE CHEAVVENGONO PER AVVENGONO PER SOSTI=SOSTI=TUZIONE TUZIONE DIDI UNA BASEUNA BASETUZIONE TUZIONE DIDI UNA BASEUNA BASE
PURINICA CON UNA PURINICAPURINICA CON UNA PURINICAO O DIDI UNA PIRIMIDINICA CONUNA PIRIMIDINICA CON
UNA PIRIMIDINICAUNA PIRIMIDINICA::
AT CON GCAT CON GCTA CON CGTA CON CGGC CON ATGC CON ATCG CON TACG CON TA
TRANSVERSIONITRANSVERSIONI
MUTAZIONI PUNTIFORMIMUTAZIONI PUNTIFORMIDIDI SOSTITUZIONE CHESOSTITUZIONE CHEAVVENGONO PER AVVENGONO PER SOSTI=SOSTI=TUZIONE TUZIONE DIDI UNA BASEUNA BASE
MUTAZIONIMUTAZIONI PUNTIFORMIPUNTIFORMI (PER(PER SOSTITUZIONESOSTITUZIONE DIDI BASE)BASE)
TUZIONE TUZIONE DIDI UNA BASEUNA BASEPURINICA CON UNA PIRIMIDINAPURINICA CON UNA PIRIMIDINAO O DIDI UNA PIRIMIDINICA CONUNA PIRIMIDINICA CON
UNA PURINAUNA PURINA::
AT CON TA o CGAT CON TA o CGTA CON AT o GCTA CON AT o GCGC CON CG o TAGC CON CG o TACG CON GC o ATCG CON GC o AT
TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE ULTERIORMENTETALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE ULTERIORMENTE
CATALOGATE IN BASE AL LORO EFFETTO “FENOTIPICO”:CATALOGATE IN BASE AL LORO EFFETTO “FENOTIPICO”:
I)I) MISSENSOMISSENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA= LA MUTAZIONE DETERMINA
UN CAMBIAMENTO DEL CODONE CHE CODIFICHERA’ PER UNUN CAMBIAMENTO DEL CODONE CHE CODIFICHERA’ PER UN
aaaa. DIVERSO DA QUELLO CODIFICATO ORIGINARIAMENTE. . DIVERSO DA QUELLO CODIFICATO ORIGINARIAMENTE. NOTANOTA::
TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE NEUTRENEUTRE (SE IL NUOVO (SE IL NUOVO aaaa..
HA CARATTERISTICHE CHIMICOHA CARATTERISTICHE CHIMICO--FISICHE SIMILI AL WILDFISICHE SIMILI AL WILD--TYPE)TYPE)HA CARATTERISTICHE CHIMICOHA CARATTERISTICHE CHIMICO--FISICHE SIMILI AL WILDFISICHE SIMILI AL WILD--TYPE)TYPE)
O O DI SENSO DI SENSO SE IL NUOVO SE IL NUOVO aaaa. SCONVOLGE COMPLETAM. LA . SCONVOLGE COMPLETAM. LA
STRUTTURA E LA FUNZIONE DELLA PROTEINASTRUTTURA E LA FUNZIONE DELLA PROTEINA
WTWT MUTANTEMUTANTE
II)II) NON SENSO NON SENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA IL = LA MUTAZIONE DETERMINA IL
CAMBIAMENTO CAMBIAMENTO DIDI CODONE WT IN UN SEGANLE CODONE WT IN UN SEGANLE
DIDI STOP (UAA; UAG O UGA)STOP (UAA; UAG O UGA)
III)III) SAME SENSE (O SILENTE) SAME SENSE (O SILENTE) = A CAUSA DELLA DEGENERAZIONE= A CAUSA DELLA DEGENERAZIONE
DEL CODICE, PUO’ VERIFICARSI CHE LA MUTAZIONE DETERMINIDEL CODICE, PUO’ VERIFICARSI CHE LA MUTAZIONE DETERMINI
LA COMPARSA LA COMPARSA DIDI UN CODONE CHE CODIFICA PER LO STESSOUN CODONE CHE CODIFICA PER LO STESSO
aaaa. DEL WT. DEL WT
MUTAZIONIMUTAZIONI PUNTIFORMIPUNTIFORMI (FRAMESHIFT)(FRAMESHIFT)
SONO PROVOCATE DA INSERZIONI O DELEZIONI SONO PROVOCATE DA INSERZIONI O DELEZIONI DIDI UN UN
NUCLEOTIDE!NUCLEOTIDE!
PIU’ PRECOCEMENTE AVVERRA’ TALE MUTAZIONE A LIVELLO DELLAPIU’ PRECOCEMENTE AVVERRA’ TALE MUTAZIONE A LIVELLO DELLA
PORZIONE CODIFICANTE DEL GENE (ESONI CODIFICANTI),PORZIONE CODIFICANTE DEL GENE (ESONI CODIFICANTI),
PIU’ GRAVI SARANNO (POTENZIALMENTE) GLI EFFETTI PIU’ GRAVI SARANNO (POTENZIALMENTE) GLI EFFETTI DIDI TALETALE
MUTAZIONE SUL PRODOTTO PROTEICO E, IN DEFINITIVA,MUTAZIONE SUL PRODOTTO PROTEICO E, IN DEFINITIVA,
SUL FENOTIPO CELLULARE!SUL FENOTIPO CELLULARE!
LE MUTAZIONI POSSONO AVVENIRE ANCHE IN REGIONI NON LE MUTAZIONI POSSONO AVVENIRE ANCHE IN REGIONI NON
CODIFICANTI DEL GENOMA CODIFICANTI DEL GENOMA (Es.: REGIONE (Es.: REGIONE PROMOTOREPROMOTORE; ; 5’ E 3’UTR5’ E 3’UTR
O, ANCORA, A LIVELLO DEI O, ANCORA, A LIVELLO DEI SEGNALI SEGNALI DIDI RICONOSCIMENTO DELLORICONOSCIMENTO DELLO
SPLICING O DELLA POLIADENILAZIONESPLICING O DELLA POLIADENILAZIONE). ).
NEI PRIMI DUE CASI E NEL CASO DEI SEGNALINEI PRIMI DUE CASI E NEL CASO DEI SEGNALI
DIDI POLIADENILAZIONE, GLI POLIADENILAZIONE, GLI EFFETTI DELLE MUTAZIONIEFFETTI DELLE MUTAZIONI
RIGUARDANO SOPRATTUTTO LA REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONERIGUARDANO SOPRATTUTTO LA REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE
GENICAGENICA A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRIZIONALE.A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRIZIONALE.
NEL CASO NEL CASO DIDI MUTAZIONI A LIVELLO DEI SEGNALI MUTAZIONI A LIVELLO DEI SEGNALI DIDI
SPLICING, QUESTE POSSONO INTERESSARE LA SPLICING, QUESTE POSSONO INTERESSARE LA STRUTTURA ESTRUTTURA E
LA FUNZIONE FINALI DEL PRODOTTO PROTEICOLA FUNZIONE FINALI DEL PRODOTTO PROTEICO!!
ESEMPI ESEMPI DIDI MUTAZIONI A CARICO DEI MUTAZIONI A CARICO DEI SITI DONATORI (SD)SITI DONATORI (SD)
O ACCETTORI (SA) O ACCETTORI (SA) DIDI SPLICING SPLICING CHE POSSONO DETERMINARECHE POSSONO DETERMINARE
EXON SKIPPING EXON SKIPPING O O INTRON RETENTIONINTRON RETENTION..
ESEMPI ESEMPI DIDI MUTAZIONI ATTIVANTI SITI CRIPTICI MUTAZIONI ATTIVANTI SITI CRIPTICI DIDI SPLICINGSPLICING
CON CONSEGUENTE CON CONSEGUENTE INTRON RETENTION O PERDITAINTRON RETENTION O PERDITA
DIDI PORZIONI PORZIONI DIDI ESONIESONI
ALTRI TIPI ALTRI TIPI DIDI MUTAZIONE: ESPANSIONE DA MUTAZIONE: ESPANSIONE DA TRIPLETTETRIPLETTE
ALCUNE REGIONI DEL NOSTRI GENOMA SONO CARATTERIZZATE ALCUNE REGIONI DEL NOSTRI GENOMA SONO CARATTERIZZATE
DALLA RIPETIZIONE DALLA RIPETIZIONE DIDI SEQUENZE MOLTO CORTE (1SEQUENZE MOLTO CORTE (1--6 nt.) 6 nt.)
[[MINISATELLITIMINISATELLITI], ], DIDI MEDIA LUNGHEZZA [MEDIA LUNGHEZZA [MINISATELLITIMINISATELLITI] O] O
DIDI ESTENSIONE TALE DA COMPRENDERE INTERI GENI [ESTENSIONE TALE DA COMPRENDERE INTERI GENI [DUPLICONIDUPLICONI].].
IN PARTICOLARE ALCUNE REGIONI DEL GENOMA CONTENGONOIN PARTICOLARE ALCUNE REGIONI DEL GENOMA CONTENGONO
(IN PORZIONI CODIFICANTI) DELLE (IN PORZIONI CODIFICANTI) DELLE TRIPLETTE NUCLEOTIDICHETRIPLETTE NUCLEOTIDICHE
RIPETUTE IN TANDEMRIPETUTE IN TANDEM IL CUI NUMERO IL CUI NUMERO DIDI RIPETIZIONI PUO’RIPETIZIONI PUO’
VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO (REGIONI POLIMORFICHE)VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO (REGIONI POLIMORFICHE)
IN ALCUNE MALATTIE UMANE SI ASSISTE AD UNA IN ALCUNE MALATTIE UMANE SI ASSISTE AD UNA RIDUZIONERIDUZIONE
O AD UNA ESPANSIONE O AD UNA ESPANSIONE DIDI TALI TALI TRIPLETTETRIPLETTE IN REGIONI CODIFIC.IN REGIONI CODIFIC.
CIO’ PUO’ DETERMINARE O LA PERDITA DELL’ESPRESSIONECIO’ PUO’ DETERMINARE O LA PERDITA DELL’ESPRESSIONE
GENICA O LA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ DEI PRODOTTIGENICA O LA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ DEI PRODOTTI
DIDI TALI GENI. TALI GENI. L’ESPANSIONE DA TRIPLETTE RIGUARDAL’ESPANSIONE DA TRIPLETTE RIGUARDA
PER LO PIU’ LE TRIPLETTE CAG O CGGPER LO PIU’ LE TRIPLETTE CAG O CGG!!
SLIPPAGE MISPAIRINGSLIPPAGE MISPAIRING
CROSSING OVER INEGUALECROSSING OVER INEGUALE
ESISTONO STADI “INTEMEDI” ESISTONO STADI “INTEMEDI” DIDI PREPRE--MUTAZIONEMUTAZIONE, IN CUI IL , IN CUI IL
LIVELLO LIVELLO DIDI AMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE NON E’ ANCORAAMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE NON E’ ANCORA
TALE DA DETERMINARE LA MANIFESTAZIONE DELLA PATOLOGIA.TALE DA DETERMINARE LA MANIFESTAZIONE DELLA PATOLOGIA.
IN TAL CASO SI E’ IN TAL CASO SI E’ PREDISPOSTI ALLA MUTAZIONE PIENA ED E’PREDISPOSTI ALLA MUTAZIONE PIENA ED E’
MOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTIMOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTIMOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTIMOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTI
ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVAALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA!!
SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE TRA IL NUMERO SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE TRA IL NUMERO DIDI
RIPETIZIONI PRESENTI E GRAVITA’ E/O ETA’ RIPETIZIONI PRESENTI E GRAVITA’ E/O ETA’ DIDI INSORGENZAINSORGENZA
DELLA MALATTIA (DELLA MALATTIA (ANTICIPAZIONEANTICIPAZIONE)!)!
X fragileX fragile((309550309550))
FrequenzaFrequenza:: 11//40004000 maschimaschi..EreditarietàEreditarietà:: LegataLegata alal cromosomacromosoma XX.. MalattiaMalattia causatacausata dadamutazionemutazione dinamicadinamica..
GeneticaGenetica:: NelNel 19911991 èè statostato identificatoidentificato ilil genegene responsabileresponsabile.. LaLamutazionemutazione èè caratterizzatacaratterizzata dall’amplificazionedall’amplificazione didi unun trattotratto didimutazionemutazione èè caratterizzatacaratterizzata dall’amplificazionedall’amplificazione didi unun trattotratto didiDNADNA costituitocostituito dada unauna specificaspecifica sequenzasequenza ripetutaripetuta (CGG)(CGG).. NeiNeisoggettisoggetti normalinormali èè presentepresente unun numeronumero didi ripetizioniripetizioni variabilivariabili dada66 aa 5555.. EsistonoEsistono duedue differentidifferenti tipitipi didi mutazionemutazione:: lalapremutazionepremutazione ((5656--200200)) ee lala mutazionemutazione completacompleta (>(>200200)).. LaLaprobabilitàprobabilità didi espansioneespansione aumentaaumenta concon lele dimensionidimensioni delladellapremutazionepremutazione ee quindiquindi concon ilil passarepassare delledelle generazionigenerazioni(Paradosso(Paradosso didi ShermanSherman))..
DiagnosiDiagnosi:: LaLa diagnosidiagnosi molecolaremolecolare ((SouthernSouthern blotblot)) permettepermette didiindividuareindividuare ancheanche gligli individuiindividui concon lala premutazionepremutazione..
Malattia di Malattia di HuntingtonHuntington((143100143100))
FrequenzaFrequenza: : 55--10/100.000 nati vivi10/100.000 nati vivi
EreditarietàEreditarietà:: autosomicaautosomica dominante. Malattia causata da dominante. Malattia causata da mutazione dinamicamutazione dinamica
GeneticaGenetica:: IlIl genegene responsabileresponsabile delladella malattiamalattia eded ilil suosuo prodottoprodottoGeneticaGenetica:: IlIl genegene responsabileresponsabile delladella malattiamalattia eded ilil suosuo prodottoprodottoproteicoproteico sonosono statistati identificatiidentificati.. IlIl genegene definitodefinito InterstingInterstingTranscriptTranscript (IT(IT--1515),), èè localizzatolocalizzato sulsul bracciobraccio cortocorto deldel cromosomacromosoma44 ((44pp1616..33)).. LaLa malattiamalattia èè associataassociata all’amplificazioneall’amplificazione patologicapatologica didiunauna specificaspecifica sequenzasequenza ripetutaripetuta (CAG)(CAG) nell’allelenell’allele mutatomutato.. NellaNellapopolazionepopolazione normalenormale lala triplettatripletta èè ripetutaripetuta 1010--3030 voltevolte.. NeiNeipazientipazienti affettiaffetti ilil numeronumero didi ripetizioniripetizioni variavaria dada 3636 aa piùpiù didi 100100..UnUn numeronumero intermediointermedio didi espansioniespansioni 3030--3535 volte,volte, èè consideratoconsideratounauna premutazionepremutazione..
DiagnosiDiagnosi:: IlIl testtest geneticogenetico sisi basabasa sullasulla determinazionedeterminazione deldel numeronumero didiespansioneespansione delladella triplettatripletta..
LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE SPONTANEESPONTANEE OPPURE OPPURE INDOTTE INDOTTE
DA AGENTI CHIMICI O FISICI. TALI AGENTI SONO DETTIDA AGENTI CHIMICI O FISICI. TALI AGENTI SONO DETTI
MUTAGENIMUTAGENI..
NELLA NELLA MAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEEMAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEENELLA NELLA MAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEEMAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEE
INSORGONO DURANTE LA DUPLICAZIONE DEL DNAINSORGONO DURANTE LA DUPLICAZIONE DEL DNA, PER EVENTI, PER EVENTI
CASUALI (MAL FUNZIONAMENTO DEI SISTEMI CASUALI (MAL FUNZIONAMENTO DEI SISTEMI DIDI RIPARAZIONERIPARAZIONE
O SCORRETTA ATTIVITA’ O SCORRETTA ATTIVITA’ DIDI PROOF READING DELLE DNA POL)!PROOF READING DELLE DNA POL)!
Frequenza di mutazione: Frequenza di mutazione: numero di volte in cui una mutazione si verifica in una numero di volte in cui una mutazione si verifica in una
popolazionepopolazione didi cellule o cellule o individuiindividui
Tasso di mutazione: Tasso di mutazione: probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo. probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo.
Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10--44 –– 1010--55 / /
gene / gene / generazionegenerazionegene / gene / generazionegenerazione
RICORDARICORDA: :
PER LA DNA POL III PER LA DNA POL III
PROCESSIVITA’PROCESSIVITA’ : 50: 50--100 nt./sec. in 100 nt./sec. in EucariotiEucarioti;;500500--1000 nt./sec. in Procarioti.1000 nt./sec. in Procarioti.
TASSO TASSO DIDI ERRORE ERRORE : < 1nt./10: < 1nt./1099 nt. aggiuntint. aggiunti
MUTAZIONI SPONTANEEMUTAZIONI SPONTANEE
SE DURANTE LA SINTESI DEL NUOVO DNA SI INSERISCONOSE DURANTE LA SINTESI DEL NUOVO DNA SI INSERISCONONUCLEOTIDI NUCLEOTIDI CHE CONTENGONO BASI AZOTATE CHE CONTENGONO BASI AZOTATE IN FORMAIN FORMA
TAUTOMERICATAUTOMERICA, L’ERRORE E’ GARANTITO!, L’ERRORE E’ GARANTITO!
i)i) BASIBASI TAUTOMERICHETAUTOMERICHE
ESEMPIO ESEMPIO DIDI GUANINA (G) TAUTOMERICA CHE FORMA UN GUANINA (G) TAUTOMERICA CHE FORMA UN LEGAMELEGAMENON CANONICO NON CANONICO CON LA TIMINA (T).CON LA TIMINA (T).
iiii)) PROTRUSIONEPROTRUSIONE DELL’ELICADELL’ELICA
iiiiii)) DEPURINAZIONEDEPURINAZIONE EE DEAMINAZIONEDEAMINAZIONE
DEPURINAZIONEDEPURINAZIONE = PERDITA= PERDITASPONTANEA SPONTANEA DIDI UNA PURINAUNA PURINA(A o G) DAL NUCLEOTIDE.(A o G) DAL NUCLEOTIDE.NELL’ELICA NELL’ELICA DIDI NUOVANUOVASINTESI POTRA’ ESSERESINTESI POTRA’ ESSERE
INCORPORATO QUALUNQUEINCORPORATO QUALUNQUEnt., MANCANDO LO STAMPOnt., MANCANDO LO STAMPO
DEAMINAZIONEDEAMINAZIONE = PARTICOLARMENTE= PARTICOLARMENTEGRAVE E’ LA DEAMINAZIONEGRAVE E’ LA DEAMINAZIONE
DELLA 5DELLA 5--MeMe--C IN T (PUNTI DEL GENOMAC IN T (PUNTI DEL GENOMACON 5CON 5--MeMe--C SONO HOT SPOTS C SONO HOT SPOTS
MUTAZIONALI)MUTAZIONALI)
A)A)A)A)
B)B)
MUTAZIONI INDOTTEMUTAZIONI INDOTTE
i)i) MUTAGENI CHIMICIMUTAGENI CHIMICI::
-- ANALOGHI ANALOGHI DIDI BASE BASE (Es.: 5 (Es.: 5 BrBr--URACILEURACILE););-- ANALOGHI ANALOGHI DIDI BASE BASE (Es.: 5 (Es.: 5 BrBr--URACILEURACILE););
-- AGENTI ALCHILANTI AGENTI ALCHILANTI (Es.: METILMETANSULFONATO);(Es.: METILMETANSULFONATO);
-- AGENTI INTERCALANTI AGENTI INTERCALANTI (Es.: PROFLAVINA; ETIDIO BROMURO)(Es.: PROFLAVINA; ETIDIO BROMURO)
IL IL 55--BrBr--UU E’ UN E’ UN ANALOGO ANALOGO DIDI BASE BASE DELLA TIMINADELLA TIMINA; DERIVA INFATTI; DERIVA INFATTI
DA QUEST’ULTIMA PER DA QUEST’ULTIMA PER SOSTITUZIONE DEL GRUPPO CHSOSTITUZIONE DEL GRUPPO CH33CON IL BROMO (Br). ALLO STATOCON IL BROMO (Br). ALLO STATORARO SI COMPORTA COME UNARARO SI COMPORTA COME UNACITOSINA. CIO’ DETERMINERA’CITOSINA. CIO’ DETERMINERA’UNA UNA MUTAZIONE DALLA COPPIAMUTAZIONE DALLA COPPIA
55--BrBr--U/A IN C/GU/A IN C/G!!55--BrBr--U/A IN C/GU/A IN C/G!!
NOTANOTA: NON TUTTI GLI ANALOGHI : NON TUTTI GLI ANALOGHI DIDI BASI SONO MUTAGENI.BASI SONO MUTAGENI.
Es.: LA Es.: LA AZIDOTIMIDINAAZIDOTIMIDINA (AZT) E’ UN ANALOGO DELLA TIMIDINA(AZT) E’ UN ANALOGO DELLA TIMIDINA
CHE VIENE USATO PER LA CURA DELL’AIDSCHE VIENE USATO PER LA CURA DELL’AIDS. QUESTO ANALOGO. QUESTO ANALOGO
AL AL 3’3’C DEL DESOSSIRIBOSIO HA UN GRUPPO AZIDE (NC DEL DESOSSIRIBOSIO HA UN GRUPPO AZIDE (N33) IN LUOGO) IN LUOGO
DEL CANONICO 3’DEL CANONICO 3’--OHOH. QUANDO QUESTO ANALOGO . QUANDO QUESTO ANALOGO DIDI BASE VIENEBASE VIENE
INCORPORATO NEL INCORPORATO NEL cDNAcDNA (PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE(PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONEINCORPORATO NEL INCORPORATO NEL cDNAcDNA (PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE(PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE
DELL’RNA DEL VIRUS IN DELL’RNA DEL VIRUS IN cDNAcDNA, APPUNTO), QUESTO NON POTRA’, APPUNTO), QUESTO NON POTRA’
PROSEGUIRE IL SUO ALLUNGAMENTO IN DIREZIONE 5’PROSEGUIRE IL SUO ALLUNGAMENTO IN DIREZIONE 5’--3’. SEMBRA3’. SEMBRA
CHE QUESTO ANALOGO SIA PREFERENZIALMENTE LEGATO DALLACHE QUESTO ANALOGO SIA PREFERENZIALMENTE LEGATO DALLA
TRASCRITTASI INVERSA DEL VIRUS, SICCHE’ NON INTERFERISCE CONTRASCRITTASI INVERSA DEL VIRUS, SICCHE’ NON INTERFERISCE CON
LA POLIMERASI DELL’OSPITE!LA POLIMERASI DELL’OSPITE!
EFFETTI DEGLI AGENTI ALCHILANTI:EFFETTI DEGLI AGENTI ALCHILANTI:LA G METILATA SI COMPORTA COME LA A;LA G METILATA SI COMPORTA COME LA A;LA T METILATA SI COMPORTA COME LA C!LA T METILATA SI COMPORTA COME LA C!
GLI AGENTI INTERCALANTI HANNO UNA GLI AGENTI INTERCALANTI HANNO UNA STRUTTURASTRUTTURACHIMICA SIMILE ALLA COPPIA CHIMICA SIMILE ALLA COPPIA DIDI BASI PURINA/PIRIMIDINABASI PURINA/PIRIMIDINA,,
COSìCOSì POSSONO ESSERE INSERITI ALL’INTERNOPOSSONO ESSERE INSERITI ALL’INTERNO DI UNADI UNAMOLECOLA MOLECOLA DIDI DNADNA, POTENDO , POTENDO DETERMINARE UNA MUTAZIONEDETERMINARE UNA MUTAZIONE
FRAMESHIFTFRAMESHIFT!!
ANCHE IL ANCHE IL BROMURO BROMURO DIDI ETIDIO ETIDIO E’ E’
UN POTENTE AGENTE MUTAGENO UN POTENTE AGENTE MUTAGENO
INTERCALANTE!INTERCALANTE!
MUTAZIONE FRAMESHIFT MUTAZIONE FRAMESHIFT PER PER INSERZIONEINSERZIONE
MUTAZIONE FRAMESHIFT MUTAZIONE FRAMESHIFT PER PER DELEZIONEDELEZIONE
MUTAZIONI INDOTTEMUTAZIONI INDOTTE
ii)ii) MUTAGENI FISICIMUTAGENI FISICI::
-- LUCE ULTRAVIOLETTA (UV) LUCE ULTRAVIOLETTA (UV) [RADIAZIONI NON IONIZANTI];[RADIAZIONI NON IONIZANTI];
-- RAGGI X RAGGI X [RADIAZIONI IONIZANTI].[RADIAZIONI IONIZANTI].
UN ESEMPIO UN ESEMPIO DIDI MUTAZIONE INDOTTA DA RAGGI UV:MUTAZIONE INDOTTA DA RAGGI UV:I DIMERI I DIMERI DIDI TIMINA.TIMINA.
IN PRESENZA IN PRESENZA DIDI TALI DIMERI LA REPLICAZIONE DEL DNA TALI DIMERI LA REPLICAZIONE DEL DNA SI BLOCCA!SI BLOCCA!
MECCANISMI MECCANISMI DIDI RIPARAZIONERIPARAZIONEDEL DNADEL DNA
QUANDO LE CELLULE DIVENTANO SENESCENTI (PRIMA QUANDO LE CELLULE DIVENTANO SENESCENTI (PRIMA DIDI ANDAREANDARE
INCONTRO A MORTE PER APOPTOSI O, PEGGIO, INCONTRO A MORTE PER APOPTOSI O, PEGGIO, DIDI INIZIARE UNINIZIARE UN
PROCESSO PROCESSO DIDI CARCINOGENESI), LA CARCINOGENESI), LA CAPACITA’ CAPACITA’ DIDI RIPARORIPARO
DEL DNA DEL DNA DIVIENE FONDAMENTALE PER MANTENERE IL PIU’DIVIENE FONDAMENTALE PER MANTENERE IL PIU’
POSSIBILE INTEGRO IL LORO GENOMA.POSSIBILE INTEGRO IL LORO GENOMA.
OGGI MOLTI GENI RITENUTI CAPACI OGGI MOLTI GENI RITENUTI CAPACI DIDI INFLUENZARE LAINFLUENZARE LA
DURATA DELLA VITA, SI SONO DIMOSTRATI ESSERE PARTEDURATA DELLA VITA, SI SONO DIMOSTRATI ESSERE PARTE
INTEGRANTE DEI MECCANISMI INTEGRANTE DEI MECCANISMI DIDI RIPARAZIONE DEL DNA!RIPARAZIONE DEL DNA!
ESISTONO PRINCIPALMENTE ESISTONO PRINCIPALMENTE 3 MECCANISMI3 MECCANISMIDIDI RIPARAZIONE DEL DNARIPARAZIONE DEL DNA::
1)1) MECCANISMI DIRETTI MECCANISMI DIRETTI (CHE NON RICHIEDONO(CHE NON RICHIEDONOUNO STAMPO DI DNA PER POTER AGIRE);UNO STAMPO DI DNA PER POTER AGIRE);
2)2) MECCANISMI MECCANISMI DIDI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTORIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO;;
3)3) MECCANSIMI MECCANSIMI DIDI RIPARO DEL DOPPIO FILAMENTORIPARO DEL DOPPIO FILAMENTO..
MECCANISMIMECCANISMI DIRETTIDIRETTI
-- SISTEMA DELLA SISTEMA DELLA METIL GUANINA METIL TRANSFERASI (MGMT)METIL GUANINA METIL TRANSFERASI (MGMT)
CHE RIMUOVE SPEFICAMENTE I GRUPPI METILE DALLA GUANINA CHE RIMUOVE SPEFICAMENTE I GRUPPI METILE DALLA GUANINA
(CHE, SE METILATA, SI COMPORTA COME UN’ADENINA);(CHE, SE METILATA, SI COMPORTA COME UN’ADENINA);
--SISTEMA DELLA SISTEMA DELLA FOTOLIASIFOTOLIASI, CHE NEI BATTERI ROMPE IL LEGAME, CHE NEI BATTERI ROMPE IL LEGAME
TRA I DIMERI TRA I DIMERI DIDI TIMIDINA.TIMIDINA.
MECCANISMI MECCANISMI DIDI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTORIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO
QUANDO SOLO UNO DEI DUE FILAMENTI QUANDO SOLO UNO DEI DUE FILAMENTI DIDI UN CROMOSOMAUN CROMOSOMA
(MONOCROMATIDICO) PRESENTA UN DIFETTO, L’ALTRO FILAM.(MONOCROMATIDICO) PRESENTA UN DIFETTO, L’ALTRO FILAM.
PUO’ ESSERE USATO COME STAMPO PER GUIDARE LA CORREZIONEPUO’ ESSERE USATO COME STAMPO PER GUIDARE LA CORREZIONE
DEL FILAMENTO DANNEGGIATO. I PRINCIPALI MECCANISMIDEL FILAMENTO DANNEGGIATO. I PRINCIPALI MECCANISMI
DIDI RIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMIRIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMIDIDI RIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMIRIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMI
DIDI RIPARO PER ESCISSIONE, CHE RIMUOVONO IL nt. RIPARO PER ESCISSIONE, CHE RIMUOVONO IL nt.
DANNEGGIATO SOSTITUENDOLO CON UN ALTRO COMPLEMENTAREDANNEGGIATO SOSTITUENDOLO CON UN ALTRO COMPLEMENTARE
AL NUCLEOTIDE PRESENTE NEL DNA NON DANNEGGIATO.AL NUCLEOTIDE PRESENTE NEL DNA NON DANNEGGIATO.
MECCANISMO MECCANISMO DIDI RIPARAZIONERIPARAZIONEPER ESCISSIONE PER ESCISSIONE DIDI BASEBASE
MECCANISMO MECCANISMO DIDI RIPARAZIONERIPARAZIONEPER ESCISSIONE PER ESCISSIONE DIDI NUCLEOTIDINUCLEOTIDI
DIFETTI A CARICO DIFETTI A CARICO DIDI GENIGENICONVOLTI NEI MECCANISMICONVOLTI NEI MECCANISMI
DIDI RIPARAZIONE PER RIPARAZIONE PER ESCISSIONE ESCISSIONE DIDI nt. SONOnt. SONORESPONSABILI RESPONSABILI DIDI DIVERSEDIVERSEPATOLOGIE GENETICHEPATOLOGIE GENETICHECOME LO COME LO XerodermaXerodermaCOME LO COME LO XerodermaXeroderma
PigmentosumPigmentosum, , CARATTERIZ=CARATTERIZ=ZATO DA NUMEROSE LESIONIZATO DA NUMEROSE LESIONIPIGMENTOSE CUTANEE E DALLAPIGMENTOSE CUTANEE E DALLAINSORGENZA INSORGENZA DIDI CARCINOMICARCINOMIBASOCELLULARI MULTIPLI.BASOCELLULARI MULTIPLI.
NEI BATTERI E’ STATO RILEVATONEI BATTERI E’ STATO RILEVATO
UN UN MECCANISMO MECCANISMO DIDI MISMATCHMISMATCH
REPAIRREPAIR, CHE CORREGGE ERRORI , CHE CORREGGE ERRORI DIDI
REPLICAZIONE O RICOMBINAZIONEREPLICAZIONE O RICOMBINAZIONE
CHE HANNO DETERMINATO LA CHE HANNO DETERMINATO LA
FROMAZIONE FROMAZIONE DIDI NUCLEOTIDINUCLEOTIDI
NON CORRETTAMENTE APPAIATI.NON CORRETTAMENTE APPAIATI.
MutSMutS RICONOSCE I nt. NON RICONOSCE I nt. NON COR=COR=
RETTAMENTE APPAITI, RETTAMENTE APPAITI, MutLMutLRETTAMENTE APPAITI, RETTAMENTE APPAITI, MutLMutL
STABILIZZA IL COMPLESSO E STABILIZZA IL COMPLESSO E MutHMutH
NEI PROCARIOTI RILEVA IL NEI PROCARIOTI RILEVA IL
FILAMENTO PARENTALE (METILATO),FILAMENTO PARENTALE (METILATO),
TAGLIANDO IL FILAMENTO TAGLIANDO IL FILAMENTO DIDI
DNA NON METILATO (DNA NON METILATO (DIDI NEOSINTESI).NEOSINTESI).
IL TRATTO IL TRATTO DIDI DNA NEOSINTETIZZATO DNA NEOSINTETIZZATO
CHE CONTIENE L’APPAIAMENTO ERRATOCHE CONTIENE L’APPAIAMENTO ERRATO
VIENE EXCISO!VIENE EXCISO!
MECCANISMI MECCANISMI DIDI RIPARO NEL DOPPIO FILAMENTORIPARO NEL DOPPIO FILAMENTO
NELLE CELLULE IN DIVISIONE PUO’ VERIFICARSI LA ROTTURA NELLE CELLULE IN DIVISIONE PUO’ VERIFICARSI LA ROTTURA DIDI
ENTRAMBI I FILAMENTI DELLA DOPPIA ELICA. CIO’ENTRAMBI I FILAMENTI DELLA DOPPIA ELICA. CIO’
COSTUITUIREBBE UN GRAVE DANNO PER IL GENOMA DELLA CELL.COSTUITUIREBBE UN GRAVE DANNO PER IL GENOMA DELLA CELL.
ESISTONO DUE TIPI PRINCIPALI ESISTONO DUE TIPI PRINCIPALI DIDI MECCANISMI MECCANISMI DIDI
RIPARAZIONE:RIPARAZIONE:
1)1) RIPARAZIONE PER RICOMBINAZIONERIPARAZIONE PER RICOMBINAZIONE;;
2)2) NONNON--HOMOLOGOUS ENDHOMOLOGOUS END--JOININGJOINING
MUTAZIONI MUTAZIONI
CROMOSOMICHECROMOSOMICHE
MUTAZIONI CROMOSOMICHEMUTAZIONI CROMOSOMICHE
Di numeroDi numero((AneuploidieAneuploidie –– Monosomie Monosomie –– TrisomieTrisomie))
Di strutturaDi struttura((DelezioniDelezioni, inserzioni, , inserzioni, traslocazionitraslocazioni, ,
inversioni)inversioni)inversioni)inversioni)
AberrazioniAberrazioni didi StrutturaStruttura
POICHèPOICHè UNA VARIAZIONE UNA VARIAZIONE DIDI
STRUTTURA STRUTTURA DIDI UN CROMOSOMA SIAUN CROMOSOMA SIASTRUTTURA STRUTTURA DIDI UN CROMOSOMA SIAUN CROMOSOMA SIA
TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL
MICROSCOPIO: PERTANTOMICROSCOPIO: PERTANTO
QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6 QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6
x 10x 106 6 COPPIE COPPIE DIDI BASIBASI
DuplicazioniDuplicazioni
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRARILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA
SPECIE 9p+)SPECIE 9p+)
DelezioniDelezioni
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE
DELEZIONI SONO SOLITAMENTE DELEZIONI SONO SOLITAMENTE DELEZIONI SONO SOLITAMENTE DELEZIONI SONO SOLITAMENTE
+ GRAVI RISPETTO+ GRAVI RISPETTO
ALLE DUPLICAZIONI.ALLE DUPLICAZIONI.
POSSONO ESSERE TERMINALI OD POSSONO ESSERE TERMINALI OD
INTERSTIZIALI.INTERSTIZIALI.
RetinoblastomaRetinoblastoma
DelezioneDelezione 13q1413q14
Sindrome di Sindrome di CriCri--dudu--chatchat
DelezioniDelezioni del braccio corto del braccio corto
del cromosoma 5 (in del cromosoma 5 (in
particolare nei punti 5p15.3 particolare nei punti 5p15.3
e 5p15.2)e 5p15.2)
Delezione Sindrome Fenotipo5p-15.3
5p-15.2 Cri du chatPianto simile al miagolio di un
gatto, diverse anomalie del viso, severo ritardo mentale
11qTumore di Wilms -
Tumore renale a livello embrionaleWilms -
13q14 Retinoblastoma
Tumore dell’occhio. Pazienti con mutazioni di questa regione (in particolare delezione del gene RB1 (o pRb) sono soggetti a
sviluppare tumori anche in altri distretti (v.ciclo cellulare)
15qSindrome di Prader-
Willi/Angelman
Astenia ed accrescimento lento nei neonati
Obesità ed attacchi compulsivi di fame nei bambini e negli adulti
IN GENERALE NELLE REGIONI IN GENERALE NELLE REGIONI
DELETE DEI CROMOSOMIDELETE DEI CROMOSOMI
OTTENUTI DA OTTENUTI DA CELLULECELLULE
TUMORALITUMORALI , MAPPANO , MAPPANO GENI GENI
ONCOSOPPRESSORIONCOSOPPRESSORI!!
InversioniInversioni
ALL’INTERNO ALL’INTERNO DIDI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTUREUNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTUREED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNAED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA
ROTAZIONE ROTAZIONE DIDI 180180°°
¼ Normali¼ Normali
¼¼ con contenuto genico con contenuto genico
normalenormale
ma portatori di ma portatori di
Effetti inversione Effetti inversione pericentricapericentrica (durante il (durante il crossingcrossingoverover in in pachitenepachitene) alla gametogenesi) alla gametogenesi
ma portatori di ma portatori di
InversioneInversione
½ Non vitali ½ Non vitali poiché poiché
portatoriportatori
didi delezionidelezioni/Duplicazioni/Duplicazioni
TraslocazioniTraslocazioni
SPOSTAMENTO SPOSTAMENTO DIDI TRATTI TRATTI DIDI DNA SECONDO ALMENO 3 DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITàPOSSIBILITà::
1)1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;
2)2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;
3)3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCATRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA
TraslocazioniTraslocazioni
Effetti durante Effetti durante
la gametogenesila gametogenesila gametogenesila gametogenesi
TraslocazioneTraslocazione intercromosomicaintercromosomica
reciproca tra i cromosomi 9 e 22reciproca tra i cromosomi 9 e 22
In seguito allo spostamentoIn seguito allo spostamento
del gene del gene ablabl ((chrchr 9) in 9) in pros=pros=
simitàsimità del gene del gene bcrbcr ((chrchr 22)22)
si viene a formare una proteinasi viene a formare una proteina
TraslocazioniTraslocazioni:: ilil casocaso deldel cromosomacromosoma PhiladelphiaPhiladelphia
si viene a formare una proteinasi viene a formare una proteina
TirosinTirosin--chinasichinasi di fusione di fusione cheche
determina la crescita incontrollatadetermina la crescita incontrollata
dei mieloblasti (cellule staminalidei mieloblasti (cellule staminali
dei leucociti del sangue) con dei leucociti del sangue) con conse=conse=
guenteguente insorgenza dellainsorgenza della LeucemiaLeucemia
Mieloide Cronica (Mieloide Cronica (CMLCML))..
GleevecGleevec:: unun approccioapproccio terapeuticoterapeutico allaalla CMLCML
TraslocazioniTraslocazioni:: ilil linfomalinfoma didi BurkittBurkitt
TraslocazioneTraslocazione intercromosomicaintercromosomica
reciproca tra i cromosomi 8 e 14reciproca tra i cromosomi 8 e 14..
Il linfoma di Il linfoma di BurkittBurkitt è un è un
tumore di origine viraletumore di origine virale
che interessa le cellule Bche interessa le cellule Bche interessa le cellule Bche interessa le cellule B
del sistema immunitario. Indel sistema immunitario. In
particolare particolare il protoil proto--oncogeneoncogene
cc--MycMyc si sposta dal si sposta dal chrchr 8 al 14, a 8 al 14, a
valle del promotore valle del promotore
delle immunoglobuline!delle immunoglobuline!
TraslocazioneTraslocazione non reciprocanon reciprocaintercromosomica: intercromosomica:
Il caso della Il caso della traslocazionetraslocazioneRobertsonianaRobertsoniana o fusione centricao fusione centrica
Trasferimento di un’estremità di un cromosoma Trasferimento di un’estremità di un cromosoma sul centromero di un cromosoma sul centromero di un cromosoma acrocenticoacrocentico
11//66
CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI
BRACCI q DEI CHR. 14 E 21BRACCI q DEI CHR. 14 E 21
FALSOFALSO MONOSOMICOMONOSOMICO
11//22
11//66
11//66
NON COMPATIBILENON COMPATIBILECON LA VITACON LA VITA
AberrazioniAberrazioni didi NumeroNumeroIL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA
SPECIE è SPECIE è
RAPPRESENTATO DALRAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI, SET APLOIDE DEI CROMOSOMI,
DESIGNATO CON nDESIGNATO CON n, , PRESENTE NEI GAMETI.PRESENTE NEI GAMETI.DESIGNATO CON nDESIGNATO CON n, , PRESENTE NEI GAMETI.PRESENTE NEI GAMETI.
GLI INDIVIDUI GLI INDIVIDUI DIDI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE
PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO
DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO
DEFINITIDEFINITI ETEROPLOIDIETEROPLOIDI ED ED ETEROPLOIDIAETEROPLOIDIA è LA è LA
VARIAZIONE NUMERICA.VARIAZIONE NUMERICA.
EuploidiaEuploidia:: ilil numnum.. didi ChrChr.. ÈÈvariatovariato rispettorispetto alal normalenormaleperper interiinteri setset cromosomicicromosomici
AneuploidiaAneuploidia:: variazionevariazione deldel numnum..didi ChrChr.. inin riferimentoriferimento allaalla singolasingolacoppiacoppia oo unitàunità cromosomicacromosomica
CAUSE + FREQUENTI DELLA CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIAPOLIPLOIDIA: : ENDOMITOSI ED ENDOMITOSI ED
ENDOREDUPLICAZIONEENDOREDUPLICAZIONE
CAUSE + FREQUENTI DELL’ CAUSE + FREQUENTI DELL’ ANEUPLOIDIAANEUPLOIDIA::
DURANTE LA DURANTE LA II°° O LA O LA IIII°° DIVISIONE MEIOTICA,DIVISIONE MEIOTICA,
PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEIPER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI
CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSOCROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO
NON DISGIUNZIONE ALLA NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI MEIOSI IIII°°
NON DISGIUNZIONE ALLA NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI MEIOSI II°°
AneuploidieAneuploidieAutosomicheAutosomiche
Aneuploidie Aneuploidie SessualiSessuali
NOTANOTA: : TUTTE LE MONOSOMIE AUTOSOMICHE NELLA NOSTRA SPECIE NONTUTTE LE MONOSOMIE AUTOSOMICHE NELLA NOSTRA SPECIE NONSONO COMPATIBILI CON LA VITA!SONO COMPATIBILI CON LA VITA!
IN GENERALE QUESTI ASSETTI IN GENERALE QUESTI ASSETTI
CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO
FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DIDI
UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE
NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA
CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO
MUTATO. MUTATO.
TALI CONDIZIONI TALI CONDIZIONI DIDI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE
DIPENDONO DA ERRORI DIPENDONO DA ERRORI DIDI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A
CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O
DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI
SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.
AneuploidieAneuploidie autosomicheautosomiche
SindromeSindrome didi DownDown
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME PRIMARIAPRIMARIA: 47, : 47, XXXX o XY, +21o XY, +21
IL CARIOTIPO DELLA IL CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME SECONDARIA SECONDARIA (DOVUTA A (DOVUTA A
TRASLOCAZIONE TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA) ROBERTSONIANA) SARàSARà
46, 46, XXXX o XY, +21 o XY, +21
SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::
Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquitàBrachicefalia, viso tondeggiante, obliquitàdella rima palpebrale, epicanto (della rima palpebrale, epicanto (plicaplicacutanea dell’occhio che determinacutanea dell’occhio che determina
la caratteristica facies orientaleggiante),la caratteristica facies orientaleggiante),sella nasale piatta, lingua larga, palatosella nasale piatta, lingua larga, palatostretto, padiglioni auricolari ripiegati, stretto, padiglioni auricolari ripiegati,
ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, frequenti cardiopatie, palmo della manofrequenti cardiopatie, palmo della manopeculiare, modesta difesa immunitaria,peculiare, modesta difesa immunitaria,
di norma statura bassa, ridotto numero di di norma statura bassa, ridotto numero di neuroni corticali, insufficiente neuroni corticali, insufficiente mielinizzazionemielinizzazionedei nervi periferici con conseguenti dei nervi periferici con conseguenti degene=degene=razione neuronale e ritardo mentale + o razione neuronale e ritardo mentale + o ––
grave!grave!
SindromeSindrome didi EdwardsEdwards
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI EDWARDSEDWARDS: 47, : 47, XXXX o XY, +18o XY, +18
SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::
Complesso di malformazioni rilevanti e diffuseComplesso di malformazioni rilevanti e diffusenell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentalenell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentalee motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschie motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschie 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravie 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi
cardiopatie ed encefalopatie.cardiopatie ed encefalopatie.Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità orale + piccole della norma ed altre malformazioniorale + piccole della norma ed altre malformazioni
Somatiche.Somatiche.Somatiche.Somatiche.
SindromeSindrome didi PatauPatau
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI EDWARDSEDWARDS: 47, : 47, XXXX o XY, +13o XY, +13
SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::
Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Prognosi infausta (3Prognosi infausta (3--4 mesi), nonostante lo sviluppo4 mesi), nonostante lo sviluppo
iniziale del neonato sembri “normale”.iniziale del neonato sembri “normale”.Microcefalia, orecchie malformate, Microcefalia, orecchie malformate, labiolabio--palatopalato--schisischisi
(labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e (labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.
AneuploidieAneuploidie sessualisessuali
SONO IN GENERALE SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANOMEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANO
TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA=DRAMMA=
TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE
AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITàINFERTILITà..
QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DIDI ALMENOALMENO
UN CROMOSOMA X UN CROMOSOMA X –– LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILELA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE
CON LA VITA).CON LA VITA).
LA DIFFERENZA NELLA LA DIFFERENZA NELLA GRAVITàGRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRADEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA
ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:
1)1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. YMODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y;;
2)2) EFFETTO EFFETTO DIDI COMPENSAZIONE COMPENSAZIONE DIDI DOSE GENICA DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE),(LYONIZZAZIONE),
TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DIDI UNO DEI DUE CHR. XUNO DEI DUE CHR. X
SindromeSindrome didi KlinefelterKlinefelter
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI KLINEFELTERKLINEFELTER: 47, XXY: 47, XXYOppure 48, XXYY; 48, XXXY;Oppure 48, XXYY; 48, XXXY;
49, XXXXY49, XXXXY
SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::
La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successivaLa facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successivaalla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentanoalla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentanogonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe diTipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di
rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),carenza di ormoni carenza di ormoni maschili.QImaschili.QI spesso ridotto.spesso ridotto.
Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essereAnche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essereL’età avanzata della madre (La L’età avanzata della madre (La maggiorpartemaggiorparte dei dei KlinefelterKlinefelterL’età avanzata della madre (La L’età avanzata della madre (La maggiorpartemaggiorparte dei dei KlinefelterKlinefelter
sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocitasarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita24, 24, XXXX!)!)
SindromeSindrome didi TurnerTurnerSEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROMESINDROME::Sono Sono fenotipicamentefenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche femmina, presentano gonadi femminili anche
se ipoplastiche e spesso costituite solo da se ipoplastiche e spesso costituite solo da strisciestriscie di stromadi stromaconnettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo=ipo=
Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa staturaPlastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (duepieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’
di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolaritàdi mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolaritàscheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteritono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratterisessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardosessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardo
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI TURNERTURNER: 45, X0: 45, X0
sessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardosessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardomentale. La mentale. La maggiorpartemaggiorparte dei casi deriverebbe da dei casi deriverebbe da spermatozzospermatozzo
privo di privo di chrchr. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzionemeiotica meiotica II°° o o IIII°°))
CGHCGH ARRAYARRAY
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Wada, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4595-4601