![Page 1: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/1.jpg)
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab-Paclitaxel, Abraxane®
Anne RodallecSMARTc - Pharmacokinetics Unit
Inserm S_911 & APHM
![Page 2: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/2.jpg)
2
« Tout objet manufacturé dont la dimension s’exprime en nanomètres »
5 000 000 nm
2 nm
Nanotechnologies
![Page 3: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Nanotechnologies
![Page 4: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/4.jpg)
4
Concept de la « Magic Bullet »
Paul Ehrlich 1854-1915
« Comment améliorer l’accès des principes actifs au siège de la pathologie? »
Nanomédicament
![Page 5: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/5.jpg)
5
Objectif des Nanomédicaments
Améliorer les caractéristiques physico-chimiques des molécules
Protection des dégradations enzymatiques
Contrôler la libération de la molécule
Améliorer l’index
thérapeutique
Efficacité
Toxicité
![Page 6: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/6.jpg)
6
1. Particules au sein desquelles sont encapsulées les actifs : les encapsulées
Ces particules sont caractérisées par : leur taille leur forme sphérique leur biocompatibilité leur taux d’encapsulation
Aujourd’hui, les liposomes constituent > 90% des formes disponibles en oncologie
![Page 7: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/7.jpg)
7
2. Vecteurs auxquels sont greffés directement les actifs via des linkers : les conjugués
Ces vecteurs sont caractérisés par la charge utile transportée (« payload »)
Fixer les principes actifs à des macromolécules permet de guider la distribution vers le tissu cible !
![Page 8: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/8.jpg)
8
3. Nanotechnologies & machines : Nanobots
![Page 9: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/9.jpg)
9
Nanotechnologies & substances actives
Les nanotechnologies ne visent pas à toucher de nouvelles cibles pharmacologiques mais à augmenter la spécificité
anti tumorale des traitements
Les bénéfices thérapeutiques reposent sur une amélioration des profils pharmacocinétiques
permettant une meilleure réponse pharmacodynamique
![Page 10: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/10.jpg)
10
Nanotechnologies et enjeux pharmacocinétiques
Des schémas pharmacocinétiques différents
![Page 11: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Nanotechnologies et enjeux pharmacocinétiques
Gabizon et al, Cancer Res 1994Huwyler J et al. Int Journal of Nanomedecine 2008
1 Forme vectorielle = 1 pharmacocinétique
![Page 12: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Nanotechnologies et enjeux pharmacocinétiques
Que dose t’on ?
Total
Vecteur
Drogue libre
![Page 13: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Nanotechnologies et enjeux pharmacocinétiques
Grande variabilité inter individuelle !
Schell RF and al, Nanomedicine 2014
![Page 14: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/14.jpg)
14
1.Propriétés des vecteurs(PK systémique)
2. Facteurs tumoraux (PK tumorale)
Variation du flux sanguin Perfusion diminuée Perméabilité vasculaire augmentée Pression interstitielle diminuée Activité de phagocytose réduite
Stabilité Taille vésiculaire Propriétés de surface Furtivité Charge électrique Pharmacocinétique Accumulation dans l’organisme
Nanotechnologies et enjeux pharmacocinétiques
![Page 15: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/15.jpg)
15
Nanotechnologies et enjeux pharmacocinétiques
3. Caractéristiques individuelles du patient
![Page 16: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/16.jpg)
16
PK systémique: classification des nanoparticules
![Page 17: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/17.jpg)
17
TaxolLiposome
PEG
PK systémique: Caractéristiques du nanovecteur
• Composition
(phospholipides, polymères)
•Nature du PA
• Charge de la particule
• Cholestérol
• PEG
• Ligand
•Taille
![Page 18: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/18.jpg)
18
EPR effect « enhanced permeation and retention effect »
PK systémique: Taille du nanovecteur
EPR EFFECT50‐200nm
![Page 19: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/19.jpg)
19
PK systemique: Accumulation tumorale
EPR effect « enhanced permeation and retention effect »
Fanciullino et al. Proc AACR 2012
T 7 days
Accumulationdes particules
Tumor localization
Localisation destumeurs
![Page 20: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Pourquoi la taille compte!
Fanciullino et al. Proc AACR 2012
L’accumulation tumorale est d’autant plus importanteque la taille de la particule est faible!
50‐80 nm 120 nm 250 nm
= localisation tumorale (MDA231‐Luc+: sein)
PK systemique: Accumulation tumorale
![Page 21: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/21.jpg)
21Benoit Group, Angers France.
PK tumorale: Plusieurs voies de pénétration
![Page 22: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/22.jpg)
22
PK tumorale: Impact du type tumorale
LNC, 50nm
Hirsjärvi, Nanomedecine 2013
Impact de la tumeur sur l ’étape de distribution!
![Page 23: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/23.jpg)
23
Caractéristiques individuelles du patient
Variabilité interindividuelle:
• Age• Poids• Sexe• Masse corporelle• Physiopathologie• Antécédents …
Impact de l’expression du système immunitaire
Influence du nombre de monocytes sur la clairance des nanovecteurs
Zamboni and al,Liposome Research, 2011
![Page 24: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/24.jpg)
24
FACTEURS INFLUENCANTS LA PK
- Caractéristiques du vecteur- Caractéristiques de la tumeur- Caractéristiques individuelles
PROBLEMATIQUES DE BIOANALYSE
- Libre- Encapsulée
- Total
QUELLE PK?
-Systémique-Tumoral cellulaire
Enjeux PK: Take-Home message!
![Page 25: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/25.jpg)
25
Nab-drugs: Nab-Paclitaxel
L’agent vecteur n’est pas un anticorps thérapeutiquemais une protéine physiologique : l’albumine
Permet d’acheminer des actifs très lipophiles
Permet un ciblage antitumoral passif (EPR) et actif (SPARC)
![Page 26: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/26.jpg)
26Wang Y and al, Int J Nanomedicine, 2011
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
Etudes du profil pharmacocinétique
![Page 27: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/27.jpg)
27Sparreboom and al, Clinical Cancer Research, 2005
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
Etudes du profil pharmacocinétique
CL et VD supérieurs
0
10
20
30
40
50
0 100 200 300 400 To
tal p
aclit
axel
A
UC
(µm
ol/h
/L)1
-7
Dose (mg/m2)
CrEL‐Paclitaxel
Nab‐paclitaxel
Le paclitaxel conjugué présente une PK linéaire
![Page 28: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/28.jpg)
28
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
Plus grande spécificité de distribution1) Hawkins M, et al. AACR. 2003. Poster 1189. 2) Desai N, et al. SPARC Expression Correlates with Tumor Response to Albumin-Bound Paclitaxel in Head and Neck Cancer Patients. Translational Oncology. 2009;2:59-64.7.
Rel
ativ
e C
once
ntra
tion
(Abr
axan
e®/C
onve
ntio
nal p
aclit
axel
)
0.0
0.5
1.0
1.5
Tumour: Nab-Paclitaxel >>
=
<
CrEL paclitaxel
Nab-Paclitaxel CrEL paclitaxel
Healthy tissues: Nab-Paclitaxel
Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose1,2.
CrEL paclitaxel
PK
![Page 29: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/29.jpg)
29
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
+ 30% concentration intratumorale en drogue après administration de Nab-paclitaxel
![Page 30: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/30.jpg)
30
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
Safety
Desai N et al. Clin Cancer Res 2006
Meilleure tolérance:
LD50 for Cremophor‐based paclitaxel & ABI‐007. Mortality data from all tumor models as well as from non‐tumor‐bearing animals were lotted versus dose and curve‐fitted using the Boltmann sigmoidal equation. ABI‐007 was significantly less toxic than Cremophor‐based paclitaxel. p=0.017 (ANCOVA)
DL50: 30 vs 50 mg/kgDMT: 13.4 vs 30 mg/kg
![Page 31: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/31.jpg)
31
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
Efficacité
Desai N et al. Clin Cancer Res 2006
Efficacité optimisée!
![Page 32: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/32.jpg)
32
PK : Nab-drugs
SPARC
Neese et al. Gut 2013
L’expression de SPARC modifie la PK!
SPARC-SPARC +
![Page 33: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/33.jpg)
33
PK : Nab-drugs
SPARC
Neese et al. Gut 2013
L’expression de SPARC modifie la PK… mais est non-obligatoire pour obtenir un effet antiprolifératif !
SPARC -SPARC +
![Page 34: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/34.jpg)
34
Synergie d’action avec la gemcitabine
Frese KK et al. Cancer Discovery 2012
Le nab-paclitaxel accroît la quantité de gemcitabine intratumorale et favorise son activation!
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
![Page 35: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/35.jpg)
35
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
Synergie d’action avec la gemcitabine
Frese KK et al. Cancer Discovery 2012
Le nab-paclitaxel module la cytidine deaminase (CDA) tumorale, une cause majeure de résistance au Gemzar!
![Page 36: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/36.jpg)
36
Intérêts du Nab-paclitaxel, Abraxane®
• PK optimisée: PK linéaire, phase de distribution,1/2 vie plus
longue, diminution des temps de perfusion …
• Meilleure Tolérance: Ø Cremophore, spécificité tumorale
• Meilleure Efficacité: Augmentation des doses, spécificité
tumorale et MET
![Page 37: NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PHARMAKOCINETIQUES Développement d’un cytotoxique: Le Nab ...canceropole-gso.org/download/fichiers/3478/AtD+S2... · 2015. 10. 28. · 28 Nab-paclitaxel](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071015/5fcd8b2a8b2f34010901f99c/html5/thumbnails/37.jpg)
37
Merci de votre attention!