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Neuere Erkenntnisse zu den zellulären und molekularenUrsachen des Alterns
Jungbrunnen (Gemälde von L. Cranach d.Ä.)
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Kum
ulat
ive
Zellz
ahl
Zeit in Kultur [Wochen] oder Passagenzahl
Selbst bei optimalen Wachstumsbedingungen sind normale Zellen(z.B. humane Hautzellen) in Kultur nicht unbegrenzt teilungsfähig
Lag-Phase
Lineares Wachstum
Alterung (Seneszenz)
Absterbephase
10 20 30 40 50
102
103
104
105
nach Hayflick, 1961
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Das “Alter” des Zellkerns, nicht das Alter des Cytoplasmas entscheidet über die “Lebenserwartung”
eines Zellstamms
noch 40 Teilungen noch 20 Teilungen
Junger Zellstamm (10 Teilungen) Alter Zellstamm (30 Teilungen)
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Telomere: repetitive Sequenzen an den Chromosomen-Enden
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Telomersequenzen: Konservierte Enden
(TTGGGG)n bei Tetrahymena (Blackburn und Gall, 1978)
(TTTTGGGG)n n=16 bei Oxytricha (Ciliat); (Klobutcher et al., 1981)
(TTAGGG)n n= 50-100 bei Vertebraten, Mensch und Maus
(TTAGGG)n bei Physarum (Schleimpilz)
TG1-8 bei (Hefe) Saccharomyces
TTTAGGG bei Arabidopsis, Pflanzen allgemein
Konsensus-Sequenz: T1-3 T/A G3-4
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Funktionen der Telomere I
•Schutz der Chromosomenenden vor Endonukleasen
•Vermeidung von Chromosomenfusionen
• Unterdrückung des zelleigenen Reparatursystems
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Funktion der Telomere IIDas Replikationsend-Problem:(Olovnikov, 1971; Watson, 1972)
!!
Auf dem Leitstrang der DNA wird nach Replikation das Molekül verkürzt !
Damit keine genetische Information bei der Replikation verlorengeht,wurde das Vorhandensein von chromosomalen Endstrukturen postuliert.
Telomere
Replikation der DNA in der Interphase
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In Zellen, die keine aktive Telomerase haben, gehen mit jeder Zellteilung Telomer-Sequenzen verloren
Nach C. W. Greider, 1998
Telomerlängen in Keim-, Körper-, und Tumorzellen
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Telomere: Struktur1. “Klassisches” Modell (z.B. Garvik et al., 1995):
2. Neues Modell (Griffith et al., 1999):
5´ 3´Telomer-DNA
Duplex-DNAbindende Proteine(z.B. Rap1p, TRF-1)
End-spezifische telomerische Proteine(z.B. Oxytricha α/β)
5´
t-loop
D-loop
Telomere D-loopbindende Proteine(z.B. TRF-2)
Duplex-DNAbindende Proteine(z.B. Ku)
DNA-Reparatur
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Zellstämme, die Telomerase exprimieren, teilen sich öfter und altern langsamer als Kontrollzellen
Klonierung der cDNA von hTERT (123kD)Nakamura, 1997; Meyerson, 1997
Einführung von hTERT in normalemenschliche Fibroblasten (BJ) führt zu einer verlängerten Lebensspanne !
Vaziri und Benchimol, 1998;Bodnar et al., 1998
Modell für die Funktionsweise der Telomerase
Aus: Seyffert, Lehrbuch der Genetik
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Altern als SreßvorgangHier: Verlust von Nervenzellen im Bereich des
Gyrus temporalis superior im menschlichen cerebralen Cortex
Lebensalter [Jahre]
Anza
hl N
euro
nen
0 10 20 30 40 50 60 70 80
1000
2000
3000
4000
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Zelluläre “Katastrophentheorie” des Alterns
Zellkern
Mitochondrium
*
*
*Fehlerhafte Proteine
Vermehrte Bildung von Sauerstoff-Radikalen
•OH
“Verzuckerung” von Proteinen
Mutagenese mitochondrialerDNA
Mutagenese der Kern-DNA
Modifikationen zellulärer Proteine
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Zellalterung durch freie RadikaleSauerstoffradikale und ihre Entgiftung:O2 + e- O2
-
O2- + e- + 2H+ H2O2
H2O2 + e- + H+ H2O + OHOH + e- + H+ H2O •
•
2 O2- + 2H+ H2O2 + O2
2 H2O2 2H2O + O2H2O2 + 2 GSH 2H2O + GSSGGSSG + NADPH + H+ NADP+ + 2GSH
Zn,Cu-SODSuperoxid-Dismutase
CatalaseGlutathion-Peroxidase
Glutathion-Reduktase
Zusammenhänge zwischen Alterung und Radikalbildung im Organismus:
Überexpression von SOD1 (human) in D.melanogaster: ~ 40 % erhöhte Lebenserwartung(Parkes et al., 1998)
Überexpression von Zn,Cu-SOD: ~ 48 % erhöhte Lebenserwartung (Sun und Tower, 1999)
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AGE = Advanced Glycation End products
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Maillard-Reaktionen führen zu AGE-Produkten Generell: Reaktion von reduzierenden Zuckern mit Proteinen
Lysinrest
Protein-Crosslink Lys-Arg
aus: Münch et al., 1997
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Morbus Alzheimer: Neuronenverlust durch AGE
APP-Prozessierung erzeugt ein Aß42-Protein
Dieses wird extrem neurotoxisch als AGE
REF: ??
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RelAp50
IκB
RelAp50
Targetgen-Expression
FADD
TRAF
TNFR I Ceramide ? ?
Degradation
RAGE
Aß als AGE
p75NTR
NGF
Streßsignale in Nervenzellen
Glutamate
Synaptische Aktivität
Ca2+
Nach O´Neill and Kaltschmidt, 1997
TNF-α
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Telomere: die Uhr läuft !!Radikale und toxische Stoffwechselprodukte: ACE gegen AGE !