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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
NEUROUPDATE 201224. und 25. Februar, Mainz
Neuromuskuläre Erkrankungen
Heinz Reichmann, Dresden
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Neuro Update 2012
Conflicts of interest
Bezüglich der hier vorgestellten neuen Forschungsergebnisse auf dem Sektor der Myopathien bestehen keine „Conflicts of Interest“
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Myasthenia gravis
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
State of the Art
Klinik Ptosis (auch asymmetrisch)enhanced Ptosis, AugenmuskellähmungenCogan-Zeichen, facies myopathicabelastungsabhängige ExtremitätenschwächeAtemmuskelschwächebulbäre Schwäche: nasale Sprache, Dysphagie,Aspiration, FlüssigkeitsregurgitationSimpson-Test, Ice-Test
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
EXPERIMENTELL:Cyclophosphamid-ImmunablationMonoklonale Antikörper
Rituximab (CD 20)Infliximab (TNF-a)
ESKALATION( + Kombinationen !!)
Basis-TherapieAzathioprin – KortikosteroideThymektomie
MG
- Sc
hwer
egra
dEskalierende Immuntherapie der Myasthenie
THERAPIE - RESISTENZ:Cyclophosphamid (Puls) Mycophenolat-Mofetil-----------------------------------------KRISE:Plasmapherese (IVIg)
Toyka, 2004
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 2
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Mey
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011)
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0:51
5-51
8
2
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Cenacchi G et al. (2011) J Neurol 258:746-752
4
Muskelultrastruktur in Biopsien von Patienten mit Ach-Rz- oder MuSK-Antikörpern
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Argov Z. (2011) J Neurol 258:14-18
5
Merkmale der „seronegativen“ MG
![Page 10: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/10.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Argov Z. (2011) J Neurol 258:14-18
5
Differentialdiagnose der „seronegativen“ MG
![Page 11: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/11.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
AZA versus MTX in der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis
7
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Hec
kman
n JM
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l. (2
011)
BM
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11:
97
7
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Hec
kman
n JM
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BM
C N
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11:
97
7
Effektivität bzgl. der Muskelkraft
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Hec
kman
n JM
et a
l. (2
011)
BM
C N
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11:
97
7
![Page 15: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/15.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Heckmann JM et al. (2011) BMC Neurology 11:97
7
![Page 16: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/16.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 10
Anti-MuSK-vermittelte MG
![Page 17: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/17.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40
10
Krankheitsbeginn bei AChRz-Ak-vermittelter MG
![Page 18: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/18.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40
10
Krankheitsbeginn bei anti-MuSK-vermittelter MG
![Page 19: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/19.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40
10
Klinisches Bild bei anti-MuSK-vermittelter MG
![Page 20: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/20.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40
10
Therapieerfolg
![Page 21: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/21.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 12
![Page 22: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/22.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Barth D et al. (2011) Neurology 76:2017-2023
12
Therapieerfolg
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Barth D et al. (2011) Neurology 76:2017-2023
12
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
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6:20
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12
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 13
![Page 26: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/26.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Figure 1. Effect of rituximab on conventional immunosuppression. (A) Prednisone dose of 13 refractory myasthenia gravis (MG) patients before and after cycle 1, 2, 3 and 4þ of rituximab treatment. (B) The number of plasma exchange treatment sessions in 12 refractory MG patients before and after rituximab treatment. Pretreatment bars represent the total number of plasma exchanges in a period prior to initiation of rituximab, whereas, cycle 1, 2, 3 and 4þ bars represent the total number of plasma exchanges in the periods following the each rituximab infusion cycle (note: the interval between each cycle is 6 months). Note that where no colored bars exist indicates data not yet available.Nowak RJ et al. (2011) Ther Adv Neurol Disord 4:259-266
13
![Page 27: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/27.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Now
ak R
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(201
1) T
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4:25
9-26
6
13
Verlauf der AChR-Ak Konzentrationen
![Page 28: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/28.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Yoshikawa H et al. (2011) J Neurol Neurosurg Psychiatry 82:970-977
15
Tacrolimus zur Behandlung von MG
![Page 29: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/29.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Yo
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(201
1) J
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82:9
70-9
77
15
![Page 30: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/30.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 18
![Page 31: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/31.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Diskussion
Unterthema
![Page 32: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/32.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Myositiden
![Page 33: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/33.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
State of the Art
• Einschlusskörper-Myositis ist die häufigste Myositis, Polymyositis die seltenste Form im Erwachsenenalter
• Für die IBM gibt es keine etablierte Therapie
• PM und DM werden immunsuppressiv behandelt und können Paraneoplastische Syndrome sein
000
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 21
![Page 35: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/35.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Cox
FM
et a
l. (2
011)
Bra
in 1
34:3
167-
75
21
![Page 36: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/36.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Cox
FM
et a
l. (2
011)
Bra
in 1
34:3
167-
75
21
![Page 37: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/37.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Cox
FM
et a
l. (2
011)
Bra
in 1
34:3
167-
75
21
Lebenserwartung von Patienten mit sIBM
![Page 38: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/38.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 25
![Page 39: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/39.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
The
Mus
cle
Stud
y G
roup
(201
1) A
nn N
euro
l 70:
427-
436
25
N=11
N=5
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
The
Mus
cle
Stud
y G
roup
(201
1) A
nn N
euro
l 70:
427-
436
25
![Page 41: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/41.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 26
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Fazit für die Praxis
Es gibt neue Therapieoptionen zur Behandlung von Myositiden wie Rituximab oder Etanercept.
Simvastatin kann nicht empfohlen werden
000
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Diskussion
Unterthema
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Muskeldystrophien
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
![Page 46: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/46.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
State of the Art
• Muskeldystrophien gelten als nicht therapierbar
• Steroide sind aber dazu in der Lage die Krankheitsprogression zu verlangsamen
• Die Gentherapie eröffnet neue Optionen
000
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 27
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Escolar DM et al. (2011) Neurology 77:444-452
27
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Dystrophinopathien – Molekulargenetik
5 Domänen:Aktin-Bindung, Linker (repeats),ß-DG-Bindung, Hinge, C-term.
• 60% Deletionen, • 10% Duplikationen, • 30% Punktmutationen
normal Becker Duchenne
Deletion
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Exon-skipping mit antisense-Oligonukleotiden
Antisense-Oligo
Exon 49 Intron 49 Intron 50 Exon 51
Wiederherstellung des Leserasters, um ein Exon verkürztes Protein
Exon 49 Exon 50 (deletiert) Exon 51Intron 49 Intron 50
Abbruch der Translation durch Nonsense-Protein-sequenz mit Leseraster-Störung
pre-mRNA
out-of-frame mRNAstop
pre-mRNA
in-frame mRNA
• antisense-Oligonukleotide („morpholinos“) sind individuell auf die Mutation ausgerichtet• 60-70% der Dystrophinopathie-Patienten tragen eine Deletion• Erneute Behandlung erforderlich, wenn neue Zellpopulation nachwächst• Kosten gegenwärtig ca. 400000 € / Tier (GRD)
Aartsma-Rus & van Ommen, Eur J Hum Gen (2009), 1-8
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Exon Skipping in DMD
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Fazit für die Praxis
Es bleibt bei Steroiden als BasistherapieDazu könnten Idebenon kommenSpäter könnten die Dystrophien als Modell
einer erfolgreichen Gentherapie gelten
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Diskussion
Unterthema
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Metabolische Myopathien
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 32
Ein neuer Serummarker für Mitochondriale Zytopathien
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Suomalainen A et al. (2011) Lancet Neurol 10:806-18
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Suomalainen A et al. (2011) Lancet Neurol 10:806-18
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
AmyotropheLateralsklerose
![Page 66: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/66.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
State of the Art
Die einzige zugelassene Therapie für Patienten mit ALS ist Riluzol, das eine Lebensverlängerung von ca. 6 Monaten bewirkt
000
![Page 67: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/67.jpg)
Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Zinman & Cudkowicz. (2011) Lancet Neurology 10:481-490
Neue mögliche Therapie-Ansätze für Patienten
mit ALS
![Page 68: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/68.jpg)
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![Page 69: Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022103103/570491cc1a28ab14218de305/html5/thumbnails/69.jpg)
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Sacca F et al. (2011) J Neurol – published online 25.07.2011
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Fehlender Effekt von Wachstumsfaktoren bei ALS
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Fazit für die Praxis
Lithium könnte eine Option für Patienten mit ALS werden
Es gibt erste seriöse Untersuchungen zur Wirkung von Stammzellen bei Patienten mit ALS
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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen
Diskussion
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