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Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach HistologieEinteilung nach Histologie• spezifische Färbemethoden
Chromogranin A NSE, Synaptophysin
Ki67
Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie• spezifische Färbemethoden
• Einteilung nach FunktionalitätEinteilung nach Funktionalität
Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren
Pankreas
• Insulinom• Gastrinom • Glukagonom• VIPom• Somatostatinom• GRFom
Darm• KarzinoidLungeNebenniereThymus
funktionell
nicht funktionell ~ 30 - 55 %~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spätProblem: Diagnose spät
Charakteristika GEP-NET
Tumor Inzidenz/Mio. / a
Symptom
Karzinoid 0,5 - 2 Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und Oberkörper mit Schweißausbruch,
Insulinom 1-2 erniedrigter Blutzucker, Schwindel, Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,
Gastrinom 0,5-1,5 Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm Geschwüre
Glukagonom 0,01-0,1 Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte Blutzuckererhöhung
Somatostatinom 0,01-0,2 Blutzuckererhöhung, Gallensteine, Durchfälle,
VIPom 0,05-0,2 Durchfälle, Kaliumverluste, Flüssigkeitsverlust
Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen Einteilung nach molekulargenetischen Kriterien Kriterien
Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer Wermer 1954– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom
sehr variable Kombination aus– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) + Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) + – Hypophysenvorderlappentumore + Hypophysenvorderlappentumore + – InselzelltumoreInselzelltumore des Pankreasdes Pankreas
Ursache entdeckt 1988 durch LarssonLarsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)Menin Gen)
neuroendokrine Tumore bei MEN I
Inselzelltumor MEN – I (%)
Gastrinom 20 – 61
Insulinom 12 – 21
GlukagonomVIPomSomatostatinom
311
Grundprinzipien der Therapie bei GEP-NET
chirurgische Therapie
solitärer Tumore
Heilung
medikamentöse, symptomatische
Therapie
Erhaltung der Lebensqualität
antiproliferative
Therapie
Kontrolle des Tumorwachstums
kurative Therapie bei GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder zeitversetzte Entfernung einer Metastase möglich
• immer auch Tumorart und molekulargentischen Hintergrund berücksichtigen
Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell wachsenden Tumoren
• Ziel– Erhaltung der Lebensqualität– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert
Therapie von Lebermetastasen
Lokale Therapie
• chirurgische Entfernung–Indikation falls > 90 % entfernbar
PPerkutane EEthanol IInjektion (PEI)(PEI)
–falls < 5 cmfalls < 5 cm
–TTransAArteriell (CChemo)EEmbolisation (TAE, TACE)(TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich
TAE / TACE
Medikamentöse Therapie- symptomatisch -
Somatostatin und Somatostatinanaloga– Hormon / körpereigener Botenstoff– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)– hemmt Freisetzung von
• Magensaft• Bauchspeicheldrüsensaft• vielen anderen Hormonen
Interferon – alpha) – Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen
Säureblocker bei Gastrinom Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber
Langwirksame Somatostatinanaloga– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h
• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage
– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums
Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:
• Blähungen• Durchfälle• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung• Gallensteinleiden
(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen selten und fast nie Indikation für Therapie-Abbruch
IFN- – wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)• hemmt das Zellwachstum
– biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle– 20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand– 12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen– 3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)
Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
frühe Nebenwirkungen• Grippe – Symptome• Durchfall• Appetitmangel• Übelkeit• Kopfschmerzen• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen
späte Nebenwirkungen• chronische Müdigkeit• Depression• Infektanfälligkeit• Durchfall• Leberwerterhöhung• Gewichtsverlust• Haarausfall• Autoimmune Erkrankungen• Hypertriglyzeridämie• Dermatitis
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-
Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN- und Somatostatinanaloga– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis• 3 x 200 µg Octreotid • 3 x 5 Mio. IE IFN-
– Empfehlung:• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen
Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
• gut differenzierte neuroendokrine Tumore des PankreasStreptozotocin +
5 FU o. DoxorubicinAnsprechraten 60-70 %
Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
• schnell wachsende schlecht differenzierte neuroendokrine Tumore
Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %
systemische Chemotherapie
systemische Chemotherapie nicht indiziert bei GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm
NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin Schaden des Herzens, kumulativ !
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie
• 111 In DTPA- Octreotid (Pentatreotid)– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET
• 90 Yttrium DOTA-Octreotid– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der Tumorgröße – ! Ausscheidung über Nieren Bestrahlungsdosen der Nieren
relativ hoch (nicht mit AS)
Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
SomatostatinrezeptorgerichteteRadiopeptidtherapie
Somatostatin-rezeptor
Somatostatinrezeptor tragende Tumorzelle
antiproliferativerEffekt
111 In - DTPA-Octreotid
90 Y- DOTA -Octreotid
innere Bestrahlung
innere Bestrahlung
Therapie - Zusammenfassung -
Erstdiagnose GEP-NET
kurativer Ansatz möglich OP
palliativer Ansatz
keine klinischen Beschwerden
Symptomatik
Tumorprogress
Restaging nach 3-6 Monaten
Octreotid
symptomatische Therapie
??Interferon
OPTAE/TACE
PEIChemotherapie
90Y-Octreotid
Prognose
• individuell verschieden und schwer abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET
Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschrittenfortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja
Differenzierung ? Ki-67 > 2 % ?Ki-67 > 2 % ?Nerven / Gefäßbeteiligung ?Nerven / Gefäßbeteiligung ?
nein
schlechtgut ja nein
höheres Risiko niedriges Risiko