American Epilepsy Society 2008
P-Slide P-Slide 11
Neurofarmacología de Neurofarmacología de las Drogas las Drogas
AntiepilépticasAntiepilépticasAmerican Epilepsy Society
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P-Slide P-Slide 22
DefinicionesDefiniciones
Crisis epiléptica• Es la manifestación clínica de una
sincronización anormal y una excitación excesiva de una población de neuronas corticales
Epilepsia: • Tendencia a la presentación de crisis
epilépticas recurrentes sin una causa aguda de origen sistémico o neurológico
Objetivo terapéutico:• Eliminar o disminuir las crisis epilépticas
minimizando los efectos adversos de las drogas
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P-Slide P-Slide 33
Droga Antiepiléptica (DAE)Droga Antiepiléptica (DAE)
Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las crisis epilépticas en personas con epilepsia
Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la causa que origina a la epilepsia
No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido un riesgo para presentar crisis epilépticas (e.g., después de un trauma cráneo-cerebral, embolia, hemorragia, tumor)
La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la incidencia de las crisis epilépticas y los efectos adversos de las drogas
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P-Slide P-Slide 44
Historia de la Terapia con Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) Drogas Antiepilépticas (DAEs)
en los EUAen los EUA 1857 – Bromuros
1912 – Fenobarbital (PB)
1937 – Fenitoína (PHT)
1944 - Trimetadiona
1954 - Primidona
1960 - Etosuximida
1974 – Carbamacepina (CBZ)
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P-Slide P-Slide 55
1975 – Clonacepam (CZP)
1978 – Valproato (VPA)
1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)
1995 – Lamotrigina (LTG)
1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)
1999 – Levetiracetam (LEV)
2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)
2005 - Pregabalina (PGB)
Historia de la Terapia con Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) Drogas Antiepilépticas (DAEs)
en los EUAen los EUA
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P-Slide P-Slide 66
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
Fenitoína, Carbamacepina• Bloqueo de los canales de sodio
dependientes de voltaje en estados de disparo celular a altas frecuencias
Fórmulas químicas de las drogas antiepilépticas viejas y nuevas más usadas
Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989
Carbamacepina
Fenitoína
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P-Slide P-Slide 77
Barbitúricos• Prolongan la apertura del
canal de cloro mediada por GABA
• Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje
Benzodiacepinas• Aumentan la frecuencia de
apertura de los canales de cloro inducida por GABA
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
Fenobarbital Primidona
Clonacepam
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P-Slide P-Slide 88
Felbamato • Puede bloquear los canales
de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular
• Puede modular a los receptores NMDA a través del receptor a glicina insensible a estricnina
Gabapentina• Aumenta la concentración
neuronal de GABA
• Eleva la inhibición mediada por GABA
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
Gabapentina
Felbamato
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P-Slide P-Slide 99
Lamotrigina
• Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular
• Puede interferir con la liberación patológica de glutamato
Zonisamida
• Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y canales de calcio tipo T
• Baja inhibición de la anhidrasa carbónica
Lamotrigina
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
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P-Slide P-Slide 1010
Etosuximida
• Bloquea canales de calcio “transitorios” (tipo T) de bajo umbral en neuronas talámicas
Valproato
• Puede aumentar la transmisión GABAérgica en circuitos específicos
• Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje
• Modula los canales de calcio de tipo T
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
Etosuximida
Ácido Valproico
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P-Slide P-Slide 1111
Topiramato
• Bloquea canales de Na+ dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular
• Aumenta la frecuencia a la cual el GABA abre los canales de Cl- (sitio diferente al de las benzodiacepines)
• Bloquea la acción del glutamato en los receptores del subtipo AMPA/kainato
• Inhibición de la anhidrasa carbónica
Tiagabine
• Interfiere con la recaptura del GABA
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
Topiramato
Tiagabina
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P-Slide P-Slide 1212
Levetiracetam
• Unión al sitio SV2a de unión específica saturable y reversible (una proteína vesicular sináptica).
• Reduce las corrientes de Ca++ activadas por alto voltaje
• Revierte la inhibición de las corrientes GABA y glicina inducida por moduladores alostéricos negativos.
Oxcarbazepina
• Bloquea las canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular
• Ejerce efectos en los canales de K+
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
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P-Slide P-Slide 1313
Pregabalina• Aumenta la descarboxilasa del
ácido glutámico
• Disminuye las corrientes de calcio neuronal por unión de la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio dependiente de voltaje
Vigabatrina• Inhibe de manera irreversible a
la GABA-transaminasa (enzima que destruye al GABA)
• No aprobada por la FDA
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
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P-Slide P-Slide 1414
Resumen: Mecanismos de Resumen: Mecanismos de NeuromodulaciónNeuromodulación
DAEBloqueo de canales de Na+
Bloqueo de canales de Ca++
Antagonista del receptor a Glutamato
Potenciación del GABA
Inhibición de
la Anhidrasa Carbónica
PHT X
CBZ X
VPA X X X
Felbamato X X X X
GBP X X
LTG X X X
TPM X X X X X
TGB X
OXCBZ X X
ZNS X X X
Pregabalina X
White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316
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P-Slide P-Slide 1515
Mecanismos Celulares de la Mecanismos Celulares de la Generación de Crisis EpilépticasGeneración de Crisis Epilépticas
Excitación (mucho) • Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++
• Neurotransmisores: glutamato, aspartato
Inhibición (poco)• Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+
• Neurotransmisor: GABA
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P-Slide P-Slide 1616
Epilepsia - GABAEpilepsia - GABA
El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS
Dos tipos de receptores • GABAA
– Postsináptico
– Sitio de reconocimiento específico
– Asociado al canal de CI-
• GABAB
– Reducción presináptica del influjo de calcio
– Mediada por corrientes K+
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P-Slide P-Slide 1717
Epilepsia - GABAEpilepsia - GABA
Diagrama del receptor GABAA
Tomado de Olsen y Sapp, 1995
Sitio para GABASitio para GABA
Sitio para Sitio para BarbitúricosBarbitúricos
Sitio para Sitio para BenzodiacepinasBenzodiacepinas
Sitio para Sitio para EsteroidesEsteroides
Sitio para Sitio para PicrotoxinaPicrotoxina
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P-Slide P-Slide 1818
Epilepsia - GlutamatoEpilepsia - Glutamato
Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante
Dos grupos de receptores a glutamato• Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida
– NMDA, AMPA, kainato– Canales de Ca++ y Na+
• Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta – Quisqualato– Regulación de segundos mensajeros (AMPc e
Inositol)– Modulación de la actividad sináptica
Modulación de los receptores a glutamato• Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox
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P-Slide P-Slide 1919
Epilepsia - GlutamatoEpilepsia - Glutamato
Diagrama de varios subtipos de receptores a glutamato y su localización
From Takumi et al, 1998
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P-Slide P-Slide 2020
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
Bloqueadores de la activación repetida de los canales de sodio: • Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina
Activadores del GABA: • Fenobarbital, benzodiacepinas
Moduladores del glutamato:• Topiramato, lamotrigina, felbamato
Bloqueadores de los canales de calcio tipo T: • Etosuximida, valproato
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P-Slide P-Slide 2121
Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L: • Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato
Moduladores de las corrientes tipo H: • Gabapentina, Lamotrigina
Bloqueadores de sitios de unión: • Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina
Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: • Topiramato, Zonisamida
DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares
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P-Slide P-Slide 2222
Trivia de EpilepsiaTrivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo.
¿De que droga se trata?
American Epilepsy Society 2008
P-Slide P-Slide 2323
Trivia de EpilepsiaTrivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo.
¿De que droga se trata?
Ácido Valproico
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P-Slide P-Slide 2424
Principios de FarmacocinéticaPrincipios de Farmacocinética
Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo
• En general es completa para todas las DAEs
– Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte de aminoácidos saturable.
• El tiempo en el que se realiza varía ampliamente dependiendo de la droga, formulación y características del paciente
• Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago (la Carbamazepina puede ser excepción)
• Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los niveles sanguíneos)
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P-Slide P-Slide 2525
Principios de FarmacocinéticaPrincipios de Farmacocinética Eliminación: remoción de la droga activa de la
sangre por su metabolismo y excreción
• Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática; dependiente del tiempo
• Excreción - principalmente renal
• Metabolitos activos e inactivos
• Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto-inducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción enzimática o inhibición)
• Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistémicas
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P-Slide P-Slide 2626
Enzimas Metabolizadoras de Drogas: Enzimas Metabolizadoras de Drogas: UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)
Vías importantes para el metabolismo/ inactivación de drogas
Generalmente menos descritas que la CYP
Varias isoenzimas que están involucradas en el metabolismo de DAEs incluyen: • UGT1A9 (VPA)
• UGT2B7 (VPA, Lorazepam)
• UGT1A4 (LTG)
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P-Slide P-Slide 2727
El Sistema de Isoenzimas El Sistema de Isoenzimas Citocromo P-450Citocromo P-450
Son las enzimas más involucradas en el metabolismo de drogas
Su nomenclatura se basa en la homología de la secuencia de aminoácidos
Las enzimas tienen una especificidad de substratos amplia y las drogas individuales pueden ser substrato de varias enzimas
Las principales enzimas involucradas con el metabolismo de las DAEs involucran a CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4
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P-Slide P-Slide 2828
Isoenzimas Metabolizadoras de Isoenzimas Metabolizadoras de Drogas y DAEsDrogas y DAEs
DAE CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT
CBZ +
PHT + +
VPA + +
PB +
ZNS +
TGB +
OXC + +
LTG +
TPM + +
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P-Slide P-Slide 2929
DAEs Inductoras: El Sistema DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450Enzimático del Citocromo P-450
Aumento de la depuración y disminución de las concentraciones en estado estable de otros substratos
Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o aumento de la afinidad de la enzima a la droga
Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las interacciones de inhibición
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P-Slide P-Slide 3030
Inductores de amplio espectro: • Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4
• Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4
• Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
• Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
Inductores selectivos CYP3A:• Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas
• Topiramato - CYP3A4 a dosis altas
• Felbamato - CYP3A4
Tabaco/cigarros - CYP1A2
DAEs Inductoras: El Sistema DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450Enzimático del Citocromo P-450
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P-Slide P-Slide 3131
DAEs Inductoras: Sistema DAEs Inductoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Enzimático del Citocromo P-450
Disminución de la depuración e incremento de las concentraciones del estado estable de otros substratos
Competencia de sitios enzimáticos hepáticos específicos, disminución de la producción de la enzima o de la afinidad de la enzima a la droga
Inicio típicamente rápido y dependiente de la concentración (inhibidor)
Es posible predecir interacciones potenciales con base en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas y las principales vías de metabolismo de las DAEs
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P-Slide P-Slide 3232
Valproato:• UDP glucuronosiltransferasa (UGT)
• concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam
• CYP2C19• concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19 concentraciones plasmáticas de Fenitoína
Felbamato: CYP2C19 concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
Jugo de toronja: CYP3A4
DAEs Inhibidoras: Sistema DAEs Inhibidoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Enzimático del Citocromo P-450
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P-Slide P-Slide 3333
Indice TerapéuticoIndice Terapéutico
I.T. = DE 5O% /DT 50%
“Rango terapéutico” de concentraciones séricas de DAEs
• Datos limitados
• Generalización amplia
• Diferencias individuales
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P-Slide P-Slide 3434
Estado Estable y Vida MediaEstado Estable y Vida Media
Modificado de Engel, 1989
Estado EstableEfectos tóxicos
Rango terapéutico
Sin protección
Nivel Máximo
Nivel Mínimo
Niv
ele
s S
éric
os d
e la
Dro
ga
Tiempo en Vidas-Medias
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P-Slide P-Slide 3535
Concentraciones Séricas de DAEsConcentraciones Séricas de DAEs
Las concentraciones séricas son útiles para la optimización de la terapia con DAEs, evaluando la combinación, o probando las interacciones entre drogas.
Se deben usar para monitorear las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.
Las concentraciones séricas deben de documentarse aún cuando un paciente está bien controlado.
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P-Slide P-Slide 3636
Las concentraciones séricas son útiles cuando se documenta que la terapia con DAEs es positivo o negativa.
Con frecuencia los pacientes definen su “rango terapéutico” para DAEs de manera individual .
Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos terapéuticos” bien definidos.
Concentraciones séricas de DAEsConcentraciones séricas de DAEs
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P-Slide P-Slide 3737
Rangos Potenciales para las Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEsConcentraciones Séricas de DAEs
DAE Concentración Sérica(µg/ml)
Carbamazepina 4 - 12Etosuximida 40 - 100Fenobarbital 20 - 40Fenitoína 5 - 25
(10 - 20mg/L)Ac. Valproico 50 - 100Primidona 5 - 12
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P-Slide P-Slide 3838
DAEs Concentraciones Séricas
(µg/ml)Gabapentina 4 -16Lamotrigina 2 - 20Levetiracetam 20 - 60Oxcarbazepina 5 - 50 (MHD)Pregabalina 5 - 10Tiagabina 5 - 70Topiramato 2 - 25Zonisamida 10 - 40Felbamato 40 - 100
Rangos Potenciales para las Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEsConcentraciones Séricas de DAEs
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P-Slide P-Slide 3939
DAE Dosis/Velocidad de Infusión
Fosfenitoína
(Cerebyx®)
Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV
Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg PE/kg/day IV or IM
Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute
Levetiracetam
(Keppra®)
>16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 3000 mg/día
Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos (RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos
Fenitoína
(Dilantin®)
Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la clínica.
Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs. Usar en línea con filtros de 0.22-5 micron
Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y debilitados no debe exceder 20 mg/min
Ac. Valproico
(Depacon®)
No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididas
Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a 1.5-3 mg/kg/min
Posología y Administración de Posología y Administración de DAEs InyectablesDAEs Inyectables
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P-Slide P-Slide 4040
Farmacocinética Comparada de Farmacocinética Comparada de DAEs TradicionalesDAEs Tradicionales
Droga F % Unión % CIt ½
(hrs)Causa
interacción?
CBZ 80 75-85100%
H* 6-15 Si
PB 100 50 75% H 72-124 Si
PHT 95 90100%
H** 12-60 Si
VPA 100 75-95** 100% H 6-18 Si* autoinducción** no-linear Problemas:
Poca solubilidad en el aguaUnión protéica importanteMetabolismo oxidativo extensoMúltiple interacción droga-droga
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P-Slide P-Slide 4141
Droga Absorción Unión EliminaciónT ½ (hrs)
Causa Interacciones
?
GBP ≤ 60% 0% 100% renal 5-9 No
LTG 100% 55% 100% hepatic 18-30 No
LEV ~100% <10% 66% renal 4-8 No
TGB ~100% 96% 100% hepatic 5-13 No
TPM ≥80% 15% 30-55% renal 20-30 Yes/No
ZNS 80-100% 40-60%50-70% hepatic
50-80 No
OXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5-11 Yes/No
Farmacocinética deFarmacocinética de DAEs Nuevas DAEs Nuevas
Ventajas potenciales:Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predeciblePoca unión protéica….no produce hipoalbuminemiaPoca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo
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P-Slide P-Slide 4242
Interacciones FarmacodinámicasInteracciones Farmacodinámicas
Efectos deseables e indeseables en órganos blanco
• Eficacia – control de las convulsiones
• Toxicidad – efectos adversos (mareos, ataxia, náusea, etc.)
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P-Slide P-Slide 4343
Factores Farmacocinéticos en Factores Farmacocinéticos en Pacientes AncianosPacientes Ancianos
Absorción – pocos cambios
Distribución
• Disminución en la masa corporal importante para las drogas altamente liposolubles
• Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la fracción libre
Metabolismo – disminución del contenido enzimático hepático y flujo sanguíneo
Excreción – decremento de la depuración renal
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P-Slide P-Slide 4444
Factores Farmacocinéticos en Factores Farmacocinéticos en PediatríaPediatría
Neonatos – con frecuencia requieren dosis bajas por kg• Baja unión a proteínas
• Baja velocidad metabólica
Niños – dosis altas y más frecuentes• Metabolismo más rápido
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P-Slide P-Slide 4545
Farmacocinética en el Farmacocinética en el EmbarazoEmbarazo
Aumento en el volumen de distribución
Baja albúmina sérica
Metabolismo rápido
Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas para el nivel total (medida del nivel libre)
Considerar dosis más frecuentes
Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas aproximadamente) después del parto
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P-Slide P-Slide 4646
Cambios Metabólicos de las Cambios Metabólicos de las DAEsDAEs
Enfermedades Febriles• ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas
• ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles libres de DAEs a nivel sérico
Enfermedades Hepáticas Severas• Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs
• ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel sérico
• Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en esta situación
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P-Slide P-Slide 4747
Cambios Metabólicos de DAEsCambios Metabólicos de DAEs
Enfermedades Renales• ↓ la eliminación de algunas DAEs
• Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam
Enfermedades Renales Crónicas• ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta
unión a proteínas
• Puede ser útil administrar dosis menores y más frecuentes para ↓ efectos adversos
• Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina
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P-Slide P-Slide 4848
Efectos de DiálisisEfectos de Diálisis
Concentraciones séricas pre/post diálisis pueden ser benéficas en esta población de pacientes
La dosificación en bolo de DAEs en algunas ocasiones puede ser recomendada en esta situación
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P-Slide P-Slide 4949
Enzimas Hepáticas e Interacciones Enzimas Hepáticas e Interacciones Específicas de DAEsEspecíficas de DAEs
Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19
• Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole
Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2
• Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem
Lamotrigina: UGT 1A4
• Inhibidor: valproato
Nota importante relacionada con anticonceptivos orales (OCPs):
• La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y oxcarbazepina
• OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles séricos de lamotrigina.
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P-Slide P-Slide 5050
Interacciones de Drogas con Interacciones de Drogas con Isoenzimas EspecíficasIsoenzimas Específicas
Categoría CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT
Inhibidor
Eritromicina Claritromicina
Diltiazem Fluconazol Itraconazol
Ketoconazol Cimetidina
Propoxifeno Jugo de toronja
VPA Fluconazol
Metronidazol Sertralina Paroxetina
Trimetoprim/sulfa
Ticlopidine Felbamato OXC/MHD Omeprazol
VPA
Inductor
CBZ PHT PB
Felbamato Rifampin
OXC/MHD
CBZ PHT PB
Rifampin
CBZ PHT PB
Rifampin
CBZ PHT PB
OXC/MHD LTG (?)
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P-Slide P-Slide 5151
DAEs e Interacción de DrogasDAEs e Interacción de Drogas Aunque varias DAEs pueden causar interacciones
farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco problemáticos.
DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores del sistema CYP incluyen a:
Gabapentina
Lamotrigina
Pregabalina
Tiagabina
Levetiracetam
Zonisamida
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P-Slide P-Slide 5252
Interacciones Farmacocinéticas: Interacciones Farmacocinéticas: Posibles Escenarios ClínicosPosibles Escenarios Clínicos
Las interacciones de las drogas pueden ocurrir cuando existe:
• Adición de un nuevo medicamento en presencia de un inductor/inhibidor.
• Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento médico existente.
• Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento médico crónico.
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P-Slide P-Slide 5353
Efectos AdversosEfectos Adversos
Agudos y dependientes de la dosis: reversibles
IdiosincráticosIdiosincráticos• Poco comunes - raros
• Potencialmente serios o de consecuencias de por vida
CrónicosCrónicos: reversibles y de gravedad variable
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P-Slide P-Slide 5454
1. Efectos Adversos Agudos y 1. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEsDependientes de las Dosis de las DAEs
Neurológicos/psiquiátricosNeurológicos/psiquiátricos: más comunes Sedación, fatiga
Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM
Más pronunciadas con las DAEs tradicionales
Inestabilidad, incoordinación, vértigo
Principalmente las DAEs tradicionales
Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs
Tremor – Acido valproico
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P-Slide P-Slide 5555
Parestesia (Topiramato, Zonisamida)
Diplopía, visión borrosa, distorsión visual
(Carbamazepina, Lamotrigina)
Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a
dosis altas)
Cambios conductuales o del temperamento
(Levetiracetam)
Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina,
Fenitoína, Fenobarbital)
2. Efectos Adversos Agudos y 2. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEsDependientes de las Dosis de las DAEs
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P-Slide P-Slide 5656
GastrointestinalGastrointestinal (náusea, ardor de pecho)
Cambios bajos a moderados en pruebas de
laboratorio Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina
Aumento en ALT o AST
Leucopenia
Trombocitopenia
3. Efectos Adversos Agudos y 3. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEsDependientes de las Dosis de las DAEs
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Aumento de peso/cambios en el apetito/cambios en el apetito• Ac. Valproico
• Gabapentina
• Pregabalina
Pérdida de pesoPérdida de peso• Topiramato
• Zonisamida
• Felbamato
4. Efectos Adversos Agudos y 4. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEsDependientes de las Dosis de las DAEs
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Efectos Idiosincráticos Efectos Idiosincráticos Adversos de las DAEsAdversos de las DAEs
Rash, exfoliaciónRash, exfoliación
Síndrome Stevens-JohnsonStevens-Johnson
• Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o
dosificados inadecuadamente.
Signos potenciales del síndrome Stevens-JohnsonSignos potenciales del síndrome Stevens-Johnson• Daño hepático
• Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia
• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la
detección temprana
• Educación del paciente
• Fiebre y membrana mucosa
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Síndrome de Stevens-JohnsonSíndrome de Stevens-Johnson
http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glossary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg
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Efectos Adversos Efectos Adversos Idiosincráticos de DAEsIdiosincráticos de DAEs
Daño hematológicohematológico
• Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis
• Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo
de fiebre, síntomas de anemia
• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a
la detección temprana
• Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 de
pacientes tratados
• Educación del paciente
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Efectos Adversos a Largo Efectos Adversos a Largo Plazo de las DAEsPlazo de las DAEs
Efectos Endocrinos/MetabólicosEndocrinos/Metabólicos Osteomalacia, osteoporosis
Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoína
Oxcarbazepina
Valproato
Folato (anemia, teratogénesis)
Fenobarbital
Fenitoína
Carbamazepina
Valproato
Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo alterado (alteraciones faciales, hirsutismo, hiperplasia gingival o contracturas)
Fenitoína
Fenobarbital
NeurológicosNeurológicos Neuropatía
Síndrome Cerebelar - fenitoína
Alteraciones Sexuales Sexuales - 30-60%- 30-60% Fentoína Carbamazepina Fenobarbital Primidona
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P-Slide P-Slide 6262
Hiperplasia Gingival Inducida Hiperplasia Gingival Inducida por Fenitoínapor Fenitoína
New Eng J Med. 2000:342:325.
American Epilepsy Society 2008
P-Slide P-Slide 6363
Después de Retirar FenitoínaDespués de Retirar Fenitoína
New Eng J Med. 2000:342:325.
American Epilepsy Society 2008
P-Slide P-Slide 6464
Hueso TrabecularHueso Trabecular
http://www.merck.com
Osteoporosis Avanzada
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Síndrome de Hipersensibilidad Síndrome de Hipersensibilidad a las DAEsa las DAEs
Caracterizada por rash, involucramiento sistémico
Intermediarios del óxido de areno – anillos aromáticos
Baja de hidrolasa epóxida Reactividad cruzada
• Fenitoína
• Carbamazepina
• Fenobarbital
• Oxcarbazepina
Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina
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Hipersensibilidad a DAEsHipersensibilidad a DAEs
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Trivia de EpilepsiaTrivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
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P-Slide P-Slide 6868
Trivia de EpilepsiaTrivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
Papa Pio IX
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Residente FarmacólogoResidente FarmacólogoEstudio de CasoEstudio de Caso
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Medical Education Program
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Caso #1 - PediátricoCaso #1 - Pediátrico
Tomás es un niño de 4 años de edad con historia de crisis epilépticas intratables y retraso del desarrollo desde el nacimiento.
El ha sido tratado con varias drogas anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina, Valproato, Etosuximida, Fenitoína y Fenobarbital) sin cambios benéficos significativos.
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Caso #1 – Pediátrico Con’tCaso #1 – Pediátrico Con’t
Las crisis de Tomás son de tipo tónico y ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con un tipo de epilepsia de la infancia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut.
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Caso #1 – Pediátrico Con’tCaso #1 – Pediátrico Con’t
1. Describir brevemente las características asociadas al síndrome Lennox-Gastaut.
2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut?
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Caso #1 – Pediátrico Con’tCaso #1 – Pediátrico Con’t
3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida 250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces al día cada uno. El neurólogo desea adicionar otro anticonvulsivante al tratamiento actual de Tomás y pregunta de tus recomendaciones. (Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes con base en los beneficios clínicos positivos en terapia de combinación y un perfil de efectos adversos).
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Caso #1 – Pediátrico Con’tCaso #1 – Pediátrico Con’t
4. Con base en tus recomendaciones anteriores, ¿que temas en la educación del paciente deseas enfatizar?