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NEUROFARMACOLOGIA
FarmacologiaLuis Carlos Arão
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ORGANIZAÇÃO DO SNC
• SNC: analisa e integra informações. – Onde ocorre a tomada de decisões e o envio
de ordens.
• SNP: carrega informações dos órgãos sensoriais para o sistema nervoso central e do sistema nervoso central para os órgãos efetores (músculos e glândulas).
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ORGANIZAÇÃO DO SNC
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ANATOMIA DO SNC• Partes do SNC:
– Encéfalo:• Telencéfalo (hemisférios
cerebrais);
• Diencéfalo (tálamo e hipotálamo);
• Cerebelo.
• Tronco cefálico (bulbo, mesencéfalo e ponte).
– Medula.
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ANATOMIA DO SNC
• Proteção do SNC:– Estruturas esqueléticas:
• Caixa craniana (encéfalo);• Coluna vertebral (medula).
– Membranas → meninges:• Dura-máter (a externa);• Aracnóide (a do meio);• Pia-máter (a interna).
– Espaço subaracnóide (entre a aracnóide e a pia-máter).
– Líquido cefalorraquidiano ou líquor.
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ANATOMIA DO SNC• Substância cinzenta:
– Corpos dos neurônios
• Substância branca:– Prolongamentos dos
neurônios.
• A substância cinzenta ocorre mais externamente e a substância branca, mais internamente, exceto no bulbo e na medula,
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TELENCÉFALO
• Características: – Peso: aproximadamente 1,4 kg.
– Cerca de 35 bilhões de neurônios.
– Dividido em dois hemisférios cerebrais bastante desenvolvidos.
– Funções: sedes da memória e dos nervos sensitivos e motores.
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TELENCÉFALO• Entre os hemisférios, estão os ventrículos cerebrais
(ventrículos laterais e terceiro ventrículo);
• Ventrículos: reservatórios do líquido céfalo-raquidiano.
• Líquor: nutrição, proteção e excreção do sistema nervoso.
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TELENCÉFALO• Córtex cerebral: região superficial do telencéfalo
que acomoda bilhões de corpos de neurônios (substância cinzenta).
– Mais de quarenta áreas funcionalmente distintas → neocórtex.
– Recobre um grande centro medular branco, formado por fibras axonais (substância branca).
– No meio do centro medular → agrupamentos de corpos celulares neuronais que formam os núcleos (gânglios) da base → controle do movimento, memória e função cognitiva.
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DIENCÉFALO
• Diencéfalo:
– Tálamo.
– Hipotálamo.
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DIENCÉFALO• Tálamo:
– Região de substância cinzenta localizada entre o tronco encefálico e o cérebro.
– Todas as mensagens sensoriais, com exceção das provenientes dos receptores do olfato, passam pelo tálamo antes de atingir o córtex cerebral.
– Atua como estação retransmissora de impulsos nervosos para o córtex cerebral.
– Responsável pela condução dos impulsos às regiões apropriadas do cérebro onde eles devem ser processados.
– Está relacionado com alterações no comportamento emocional → ligação com o sistema límbico.
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DIENCÉFALO• Hipotálamo:
– Constituído por substância cinzenta.
– Principal centro integrador das atividades dos órgãos viscerais.
– Um dos principais responsáveis pela homeostase corporal.
– Faz ligação entre o sistema nervoso e o sistema endócrino.
– Controle da temperatura corporal, do apetite e do balanço de água no corpo.
– Envolvido na emoção e no comportamento sexual.
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TRONCO ENCEFÁLICO• Tronco Encefálico:
– Localizado entre a medula e o diencéfalo, ventralmente ao cerebelo.
– Possui três funções gerais:
• Recebe informações sensitivas de estruturas cranianas e controla os músculos da cabeça;
• Transmite informações da medula espinhal até outras regiões encefálicas e, em direção contrária, do encéfalo para a medula espinhal (lado esquerdo do cérebro controla os movimentos do lado direito do corpo; lado direito de cérebro controla os movimentos do lado esquerdo do corpo).
• Regula a atenção.
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TRONCO ENCEFÁLICO
• Bulbo e Ponte.
• Constituído por corpos de neurônios que se agrupam em núcleos e fibras nervosas.
• Dos 12 pares de nervos cranianos, 10 fazem conexão no tronco encefálico.
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CEREBELO• Localização: atrás do
cérebro.
• Está dividido em dois hemisférios: ao contrário dos hemisférios cerebrais, o lado esquerdo do cerebelo está relacionado com os movimentos do lado esquerdo do corpo, enquanto o lado direito, com os movimentos do lado direito do corpo.
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CEREBELO• Centro para o controle dos movimentos
iniciados pelo córtex motor.
• Recebe informações do córtex motor e dos gânglios basais de todos os estímulos enviados aos músculos.
• Relaciona-se com os ajustes dos movimentos, equilíbrio, postura e tônus muscular.
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NEURÔNIOS• Neurônios: células nervosas.
– No cérebro aproximadamente 100 bilhões de neurônios.
– Função: Transmitir sinais eletroquímicos.
– Possuem três partes básicas: • Corpo celular. • Axônio.• Dendritos.
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NEURÔNIOS
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NEURÔNIOS• Corpo celular:
– Principal parte do neurônio.
– Contém todos os componentes necessários da célula, como o núcleo (que contém DNA), retículo endoplasmático e ribossomos (para construir proteínas) e mitocôndria (para produzir energia).
– Se o corpo celular morrer, o neurônio morre.
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NEURÔNIOS• Axônio:
– Projeção longa e semelhante a um cabo.
– Transporta a mensagem eletroquímica (impulso nervoso ou potencial de ação).
– Podem ser cobertos por uma fina camada de mielina.
– Mielina: feita de gordura e acelera a transmissão de um impulso nervoso através de um axônio longo.
– Neurônios com mielina nervos periféricos.
– Neurônios sem mielina cérebro e medula espinhal.
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NEURÔNIOS• Transmissão do impulso nervoso pelo axônio:
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NEURÔNIOS• Dendritos:
– Projeções pequenas e semelhantes a galhos.
– Realizam as conexões com outras células.
– Permitem que o neurônio se comunique com outras células ou perceba o ambiente a seu redor.
– Localizam-se em uma ou nas duas terminações da célula.
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AÇÃO DOS FÁRMACOS NO SNC
Controle
neurotransmissores
• Neurotransmissores: substâncias liberadas pelo neurônio capaz de realizar a neurotransmissão, ou seja, a transmissão do impulso de um neurônio a outro, resultando na sua excitação ou inibição.
Controle
neurotransmissores
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AÇÃO DOS FÁRMACOS NO SNC• Mediadores químicos
que operam no SNC:– Glutamato.
– GABA.
– Noradrenalina.
– Dopamina.
– 5-hidroxitriptamina.
– Acetilcolina.
Neurotransmissores
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AÇÃO DOS FÁRMACOS NO SNC• Fatores importantes na farmacologia do
SNC:– Efeitos demorados resposta adaptativa ou efeitos
farmacodinâmicos imediatos do fármaco. Ex: antidepressivos.
– Desenvolvimento de dependência de forma gradual. Ex: analgésicos opióides.
– Existência da barreira hematoencefálica difusão simples ou facilitada.Ex: anti-histamínicos.
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CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS PSICOTRÓPICOS
• Classificação segundo a OMS/ 1967:– Anestésicos anestesia cirúrgica (propofol
e halotano).
– Ansiolíticos e Sedativos sono e redução da ansiedade (barbitúricos e benzodiazepínicos).
– Antipsicóticos alívio da esquizofrenia (clorpromazina e haloperidol).
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CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS PSICOTRÓPICOS– Antidepressivos tratamento da depressão
(amitriptilina e fluoxetina).
– Analgésicos controle da dor (morfina e carbamazepina).
– Estimulantes psicomotores causam estado de alerta e euforia (anfetaminas, cocaína e cafeína).
– Psicotomiméticos causam distúrbios da percepção (alucinações) e do comportamento (LSD).
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GLUTAMATO• Amplamente e uniformemente distribuído no SNC.
• Derivado da glicose ou da glutamina sintetizada pelas células gliais.
• Armazenado em vesículas sinápticas.
• Liberado por exocitose dependente de Ca2+.
• O glutamato liberado é captado pelas células em troca com o Na+.
• Sua ação é encerrada pela recaptação para os terminais nervosos e sua consequente conversão em glutamina.
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GLUTAMATOExistem 4 tipos de receptores de glutamato:• Receptor NMDA: ativado pelo ácido N-metil-D-
aspartado.
• Receptor AMPA: ativado pelo ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico.
• Receptor de cainato: tem a mesma função dos receptores AMPA.
• Receptor Metabotrópico: atua na excitotoxicidade mediada pelo Glutamato.
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GLUTAMATO• Receptor NMDA:
– Relacionado à potencialização, depressão, alterações adaptativas e patológicas de longo prazo no cérebro.
– Receptor ionotrópico ativado pelo glutamato.
– Ativaçao do NMDA pelo glutamato abertura de um canal iônico não-seletivo para os cátions.
• Influxo de Na+ e de pequenas quantidade de Ca2+ para dentro da célula.
• Saída de K+ para fora da célula.• Despolarização efeitos centrais.
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GLUTAMATO• Antagonistas de NMDA:
– Bloqueio seletivo dos canais operados pelos receptores NMDA.
– Anestésicos e agentes psicotomiméticos;• Amantadina: promove a liberação de Dopamina
Doença de Parkinson.• Dextrometorfano: antitussígeno de ação central.• Cetamina: anestésico para animais.• Metadona: narcótico opióide para tratar dependentes
de heroína.• Tramadol: opiáceo analgésico de ação central.
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GLUTAMATO• Receptor AMPA:
– Presentes nos neurônios, responsáveis pela transmissão excitatória rápida.
– Seu bloqueio pode cessar a função cerebral.
– Relacionados à memória.
– A ligação do glutamato abrem seu canal iônico, produzindo um potencial excitatório pós-sináptico transitório resposta rápida.
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GLUTAMATO• Antagonistas de Glutamato:
– Redução da lesão cerebral após um acidente vascular ou trauma craniano.
– Tratamento da epilepsia.
– Tratamento da doença de Alzheimer.
– Tratamento da esquizofrenia.
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GLUTAMATO• Antagonistas de receptores NMDA:
– Cetamina analgesia e anestesia.
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GLUTAMATO• Antagonistas de receptores NMDA:
– Memantina tratamento da doença de Alzheimer.
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GABA• Ácido -aminobutírico
– Principal neurotransmissor inibitório no cérebro.
– Distribuição uniforme.
– Formado a partir do glutamato pela ação da descarboxilase de ácido glutâmico.
– Destruído por uma reação catalisada pela enzima GABA-transaminase.
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GABA• Neurônios GABAérgicos:
– Captam o GABA através de transportadores específicos.
– Removem o GABA após a liberação.
• GABA neurotransmissor inibitório em muitas vias diferentes do SNC.
• Cerca de 20% dos neurônios do SNC são GABAérgicos.
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GABA• Receptores GABAérgicos:
– GABAA.
– GABAB.
• Receptores GABAA:– Efeitos inibitórios lentos produzidos pelo GABA.– Acoplados a canais de Cl-. – Sua abertura leva ao aumento da
permeabilidade ao Cl- Hiperpolarização da célula redução da excitabilidade.
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RECEPTOR GABAA
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GABA• Fármacos que agem sobre os receptores
GABAA:– Benzodiazepínicos: potencializam os efeitos do
GABA nos receptores GABAA, promovendo as ações sedativas e ansiolíticas.
– Barbitúrico.
– Anestésicos Gerais.
– Muscimol (derivado de um cogumelo alucinógeno).
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GABA• Receptores GABAB:
– Inibem os canais de cálcio operados por voltagem e abrindo os canais de potássio, reduzindo, assim a excitabilidade pós-sináptica.
• Fármacos que agem nos Receptores GABAB:– Antagonista de receptores GABAB:
• Ação antiepiléptica em modelos animais.
– Agonistas de receptores GABAB: • Baclofeno casos de espasticidade.
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NORADRENALINA• Noradrenalina
– Ações inibitórias sobe o SNC através de receptores , porém algumas podem ser excitatórias.
– Papel importante no estado de alerta, no de humor e na regulação central da pressão sanguínea.
– Segundo a hipótese das catecolaminas, a depressão resulta de uma deficiência funcional da noradrenalina em certas partes do cérebro, enquanto a mania resulta do excesso desse neurotransmissor. Entretanto, isso ainda permanece incerto, uma vez que achados subsequentes sugerem que a 5-hidrotriptamina pode ser mais importante que a Noradrenalina em relação ao humor.
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NORADRENALINA• Clonidina e Metildopa
podem reduzir a descarga dos nervos simpáticos do SNC, resultando em queda da pressão arterial.
• Fármacos psicotrópicos que agem na transmissão noradrenérgica no SNC incluem antidepressivos, a cocaína e anfetaminas.
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DOPAMINA• Dopamina
– Envolvida em diversos distúrbios tais como a doença de Parkinson, a esquizofrenia, o déficit de atenção e até mesmo na dependência aos fármacos.
– Presente no corpo estriado, no sistema motor extrapiramidal, no sistema límbico e no hipotálamo.
– Síntese: conversão de tirosina em dopa e, em seguida, a conversão em dopamina. Após sua liberação na sinapse, a dopamina é recaptada por um transportador específico e é metabolizada pela MAO e pela COMT.
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DOPAMINA• Receptores dopaminérgicos:
– Receptores D1 são os mais abundantes e estão presentes no corpo estriado, no sistema límbico e no hipotálamo.
– Receptores D2 estão presentes na hipófise.
– Receptores D3 ocorrem no sistema límbico apenas.
– Receptores D4 tem fraca expressão no córtex cerebral e no sistema límbico.
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DOPAMINA• Funções das vias dopaminérgicas:
– Controle motor tratamento de doenças como a de Parkinson e como antipsicóticos.
– Efeitos comportamentais envolve os receptores D1. As anfetaminas, por exemplo, podem ativar esses receptores.
– Controle endócrino controle da secreção de prolactina. Fármacos antipsicóticos que bloqueiam receptores dopaminérgicos pode aumentar a secreção de prolactina e levar ao desenvolvimento das mamas e a lactação, até mesmo no sexo masculino. A dopamina também pode aumentar a produção do hormônio do crescimento.
– Vômitos: dopamina age na zona de gatilho quimiorreceptora, causando náuseas e vômitos. Por isso, a metoclopramida que é um antagonista de dopamina é usada como antiemético.
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5-HIDROXITRIPTAMINA• 5-Hidroxitriptamina ou Serotonina
– Síntese: a partir do aminoácido essencial triptofano.
– Após a sua liberação na fenda sináptica, pode ser recaptada e armazenada ou rapidamente inativada pela enzima monoamino-oxidase (MAO).
– Na glândula pineal, a serotonina serve como precursor para a melatonina, um hormônio estimulador dos melanócitos.
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5-HIDROXITRIPTAMINA• Localização da serotonina:
– A maior parte é encontrada nas células enterocromafins do trato gastrointestinal.
– No sangue, é encontrada nas plaquetas.
– E no Sistema Nervoso Central está presente nos neurônios serotonérgicos que participam de várias funções como sono, regulação da temperatura, percepção dolorosa, humor, agressividade e regulação da pressão sanguínea.
– Os neurônios serotoninérgicos estão concentrados na ponte e no bulbo e projetam-se para o córtex cerebral, o sistema límbico, o hipotálamo e medula espinhal.
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5-HIDROXITRIPTAMINA• Acredita-se que a serotonina está envolvida em
condições como a depressão, ansiedade e enxaqueca.
• A depressão, por exemplo, tem sido associada a um déficit de serotonina no sistema nervoso central. Por isso, muitos antidepressivos atuam aumentando a sua concentração quer através da inibição de sua recaptação, quer através da inibição de sua degradação pela MAO.
• A serotonina não apresenta nenhuma aplicação clínica como medicamento.
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5-HIDROXITRIPTAMINA• Ações:
– No sistema cardiovascular produz vasoconstrição, exceto nos músculos esquelético e cardíaco;
– No trato gastrointestinal provoca aumento do peristaltismo;
– No sistema nervoso central é um potente estimulante das terminações nervosas da dor e do prurido, sendo responsável por alguns dos sintomas causados por lesões provocadas por insetos e plantas. Provoca comportamento alucinatório, alterações de humor e das emoções, controle do sono, da temperatura corporal e da êmese.
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ACETILCOLINA• Acetilcolina
– Amplamente distribuída no SNC.
– Certas doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson e a demência estão associadas a anormalidades nas vias colinérgicas.
– Os receptores nicotínicos medeiam os efeitos centrais da nicotina e os muscarínicos medeiam efeitos comportamentais associados ao estado de alerta, ao aprendizado e à memória de curto prazo.
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ACETILCOLINA
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DOENÇA DE PARKINSON• A doença de
Parkinson é um distúrbio do controle motor associado à deficiência de dopamina no SNC
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DOPAMINA• Na maioria dos casos, a doença de Parkinson
ocorre devido a alguns fatores externos que desencadeiam a morte dos Neurónios produtores de dopamina, um neurotransmissor que ajuda a enviar mensagens entre as diversas áreas do cérebro que controlam o movimento corporal, permitindo ao organismo movimentar-se com uma coordenação estável. Quando a morte de neurónios produtores de dopamina atinge os 80 por cento, surgem os primeiros sintomas da doença.
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DOENÇA DE ALZHEIMER
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ESQUIZOFRENIA• Muitos fármacos
antipsicóticos são antagonistas do receptor D2, cujo maior efeito colateral é causar distúrbios no movimento, provavelmente devido ao bloqueio desses receptores.
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DEPRESSÃO