SULFATO DE MAGNESIO EN LA NEUROPROTECCIÓN FETAL
Jornadas SOGIU Rivera, 8 de Setiembre
Dr. Claudio G. Sosa
Parálisis cerebral
Grupo heterogéneo de alteraciones del SNC
Causada por lesiones estáticas en el cerebro inmaduro
Alt. movimientos y posturales
1-2 por 1000 nacidos vivos
42% de los PC ocurre en preterminos
Morbilidad neonatal y edad gestacional
Mercer BM. Preterm premature rupture of the membranes. Obstet Gynecol 2003;101:178-93.
Prevalencia PC según edad gestacional
Edad gestacional Prevalencia de PC
Término 0,1%
32 – 36 semanas 0,7%
28 – 31 semanas 6%
22 – 27 semanas 14%
Himpens et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to gestational age: a meta-analyticreview. Dev Med Child Neurol 2008; 50:334–340.
Mikkola, K. et al. Pediatrics 2005;116:1391-1400
Infection / Inflammation
Macrophages/decidual cells
CytokinesCorticotropin-releasing hormone
Increased prostaglandin production
chemokines
Granulocytes infiltration
Proteases
Cervical ripening
Preterm labour
PROM
Fetal respiratory tract Fetal circulation
Acelerated lungmaturation Blood-brain-barrier
Predisposition to BDP
IV-PV hemorrage,PV Leukomalacia, Perinatal stroke
maternal fetal
LEUCOMALACIA
Sulfato de Magnesio para Neuroprotección
Complicaciones SNC
Hemorragia intraventricular
Injuria de la materia blanca
Primeros estudios (1980´s) preeclampsia menor incidencia de resultados adversos del SNC.
Estudios posteriores inconsistentes
Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection. No. 258. May 2011. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.
Estudios Observacionales
Van de Bor et al. Incidence and prediction of periventricular-intraventricularhemorrhage in very preterm infants. J Perinat Med 1987
Encuesta prospectiva nacional en Holanda en 1983, se evaluó la incidencia de hemorragia peri/intraventricular 484 recién nacidos de menos de 32 semanas
“Solo rotura prolongada de membranas (mayor a 24 horas) y preeclampsia influenciaban el riesgo de desarrollar HIV. Ambos se asociaron con una reducción del 50% ”
Estudios Observacionales
Levington et al. Maternal toxemia and neonatal germinal matrix hemorrhage in intubated infants less than 1751 grams. Obstet Gynecol 1988.
La incidencia de hemorragia en la matrix fuede 3.1% (1/32) entre recién nacidos de madres con toxemia, y 23% (55/240) en aquellos nacidos de madres sin toxemia.
Estudios Observacionales
Grether et al. Prenatal and perinatal factors and cerebral palsy in very low birth weight infants. J Pediatr 1996.
Estudio Caso-Control
42 PC de MBPN vs 75 MBPN (sin PC)
Caso-Control
Parálisis Cerebral (N=42) No parálisis Cerebral (N=75)
SO4Mg 3 (7,1%) 27 (36,0%)
No SO4Mg 39 50
OR: 0,14 IC95% 0,05-0,51
Parálisis Cerebral (N=42) No parálisis Cerebral (N=75)
Preeclampsia 1 (2,4%) 17 (22,6%)
No PE 41 58
OR: 0,12 IC95% 0,03-0,97
Grether et al. Prenatal and perinatal factors and cerebral palsy in very low birth weight infants. J Pediatr 1996.
Plausibilidad biológica
Mecanismo 1 Efecto antiinflamatorio con disminución de citoquinas, producción de
radicales libres y disminución de apoptosis
Mecanismo 2 Bloqueo del receptor N-metil-aspartato con disminución de los
neurotrasmisores del glucamato (disminución del calcio intracelular)
Mecanismo 3 Vasodilatación cerebral con incremento del flujo y disminución de la
hipoxia-isquemia
Modelos animales
Estudio en ratas
Hipoxia por compresión carotidea
MgSO4 vs solución salina
(a la hora y dos horas de hipoxia)
Neuroprotective Effect of Long-term MgSO4 Administration After Cerebral Hypoxia-Ischemia in Newborn Rats Is Related to the Severity of Brain Damage.Spandou et al. Reproductive Sciencies 2007
Neuroprotective Effect of Long-term MgSO4 Administration After Cerebral Hypoxia-Ischemia in Newborn Rats Is Related to the Severity of Brain Damage.Spandou et al. Reproductive Sciencies 2007
Suero salinoDaño extenso
Sulfato de MagnesioSin lesión o mínima lesión
Anatomía patológica del hipocampo izquierdo luego de 5 días de la injuria
Sulfato de Magnesio para Neuroprotección
Seis estudios clínicos aleatorizados Embarazos únicos o múltiples 24 – 33 semanas EG Nacimiento planeado o esperado dentro de las 24
horas (anticipación de parto o cesárea) RPM T de P
Sulfato magnesio 4-6 gramos iniciales / 0-1-2 g/hora
Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation: a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.
Estudios clínicos controladosEstudio Edad
Gest. (semanas)
Inclusión Exclusión Embarazos Fetos Régimen Seguimiento
MitendorfMagNET1 y 2
25-33 Único o múltiple, trabajo parto pretermino
Salud fetal afectada, infeccion y preeclampsia
149 165 Dosis carga 4 grs(unica)
18 meses
CrowtherACTOMgSO4
<30 Unico/multiple, nacimiento <24 horas
Periodo expulsivo, y si recibió MgSO4
1062 1255 Dosis carga 4 grsy 1 gr/hora mantenimiento
24 meses
MarretPREMAG
<33 Unico, multiple, nacimiento <24 horas
Anomalias fetales, cesareade emergencia, contraindicación MgSO4
573 688 Dosis carga 4 grs(unica)
24 meses
RouseBEAM
24-31 Unico, multiple, alto riesgo prematurez(RPM, trabajo de parto pretermino)
Nacimiento en < 2 horas, anomalias fetales, RPM<22 semanas
2241 2444 Dosis carga 6 grsy 2 gr/hora mantenimiento
24 meses
DuleyMAGPIE
24-41 Preeclampsia Miastemia, coma hepatico 1544 1593 Dosis carga 4 grsy 1 gr/hora mantenimiento
18 meses
Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation: a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.
Efecto del Sulfato de Magnesio en la Parálisis Cerebral
NNT = 633.4% 5.0%
Sulfato de Magnesio para Neuroprotección
Resultados N° Estudios N° Pacientes RR IC 95% I2 (%)
Paralisis cerebral 6 5357 0.69 0.55-0.88 4.4
Mod/Sev PC 3 4387 0.64 0.44-0.92 0.0
PC leve 3 4387 0.74 0.52-1.04 0.0
Disf. Mot. Sust. 3 4387 0.60 0.43-0.83 0.0
Mortalidad infantil 6 5357 1.01 0.89-1.14 38.9
Mortalidad fetal 5 4552 0.78 0.42-1.46 0.0
Mort. a 2 años 5 4552 1.00 0.84-1.19 47.3
Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation: a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.
Sulfato de Magnesio para Neuroprotección
Edad Gestacional (semanas) *
Riesgo basal de PC Riesgo de PC con MgSO4
Diferencia de riesgos (%)
Número necesario a
tratar
22 - 27 14,6 10,0 4,6 22
28 - 31 6,2 4,3 1,9 53
32 - 36 0,7 0,5 0,2 500
> 37 0,11 0,08 0,03 3333
**Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation: a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.
**Basado en un RR de 0,69 estimado por Conde-Agudelo et al, y se asume que la reduccion del riesgo con MgSO4 es constante en las diferentes edades gestacionales
* Himpens et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to gestational age: a meta-analyticreview. Dev Med Child Neurol 2008; 50:334–340.
Críticas
Resultado primario combinado
Muerte perinatal + parálisis cerebral
Muerte perinatal + disfunción motora
Son resultados competitivos
Deberían mantenerse combinados
Resultado compuesto
Muertes
PCMuertes
PC
Críticas
Resultado primario combinado No fueron estadísticamente significativos
Hubo tendencia al beneficio (NS)
Resultado aislado (PC/Disfunción motora) Fueron estadísticamente significativos
Algunas muertes → PC o disfunción motora Podría no ser significativo
Recomendaciones
Para mujeres con nacimiento de pretermino inminente (<32 sem) se debe administrar SO4Mg para neuroprotección
Se recomienda discontinuar la tocólisis si se administra SO4Mg
Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection. No. 258. May 2011. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.
Recomendaciones
SO4Mg a 4-6gr i/v y continuar 1-2 gr/hora hasta el nacimiento (no mas de 24 horas)
Para interrupciones planeadas comenzar en las 4 horas previos hasta el nacimiento
El neonatólogo debe saber que se administró SO4Mg (alteración de la evaluación neurológica)
Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection. No. 258. May 2011. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.
Perspectiva
Utilización en pretérminos extremos
Nuevos estudios de mayor tamaño muestral
Seguimiento a largo plazo de las cohortes actuales
Please, el break!!!!!!!!!!!!!!
Muchas gracias