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FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA
Monitoras: Mariana LustosaMonitoras: Mariana Lustosa
Raquel SantanaRaquel Santana
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Por que um fármaco afeta a Por que um fármaco afeta a função cardíaca, enquanto função cardíaca, enquanto outro altera o equilíbrio da outro altera o equilíbrio da água e dos íons dos rins?água e dos íons dos rins?
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FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA
É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.dos fármacos e seus mecanismos de ação.
A ação dos fármacos é baseada na interação A ação dos fármacos é baseada na interação fármaco – alvo específico .fármaco – alvo específico .
Alvos farmacológicos são macromoléculas que Alvos farmacológicos são macromoléculas que através de sua ligação a determinado fármaco, através de sua ligação a determinado fármaco, medeiam alterações bioquímicas e fisiológicas medeiam alterações bioquímicas e fisiológicas
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Especificidade recíprocaEspecificidade recíproca
Classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos;
Alvos individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos;
Porém nenhum fármaco age com especificidade total.
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Os fármacos não criam novas funções no organismo, apenas modificam funções já existentes;
Os locais de ligação são principalmente de natureza protéica:– Enzimas;– Proteínas transportadoras;– Proteínas estruturais;– DNA;– Receptores;
Existem fármacos que agem sem se ligar a nenhum dos constituintes teciduais.
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Afinidade – tendência de um fármaco em se ligar ao seu receptor.
Eficácia – tendência de, uma vez ligado, ativar o receptor.
Fármaco ideal seria aquele de alta eficácia e mínima, ou nenhuma, toxicidade.
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Agonista – provoca “ativação” do receptor, tem alta afinidade e eficácia;
Antagonista – não ativa o receptor, impede a ação de um agonista. Tem alta afinidade, mas eficácia zero;
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Diferentes tipos de Diferentes tipos de agonistasagonistas
Agonista pleno – resposta máxima;
Agonista parcial – resposta submáxima;
Agonista inverso – reduzem o nível de ativação, diminuem a ativação constitutiva.
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Antagonismo farmacológicoAntagonismo farmacológico Antagonismo por Bloqueio de
Receptores (competitivo);
Antagonismo não-competitivo;
Antagonismo Químico;
Antagonismo Farmacocinético;
Antagonismo Fisiológico;
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Antagonismo por Bloqueio Antagonismo por Bloqueio de Receptores de Receptores (competitivo)(competitivo)
Fármaco liga-se de modo seletivo a um Fármaco liga-se de modo seletivo a um tipo específico de receptor sem ativá-lo, e tipo específico de receptor sem ativá-lo, e impede que um agonista se ligue a ele.impede que um agonista se ligue a ele.
Similaridade entre a estrutura química da Similaridade entre a estrutura química da molécula do agonista e do antagonista;molécula do agonista e do antagonista;
Afinidades semelhantes;Afinidades semelhantes; Competitivo reversível: o aumento da Competitivo reversível: o aumento da
concentração do agonista reverte o efeito concentração do agonista reverte o efeito bloqueador; Antagonismo superável. bloqueador; Antagonismo superável.
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Antagonista não-Antagonista não-competitivocompetitivo
O antagonista pode ligar-se ao sitio ativo ou a um sítio diferente;
Liga-se de modo covalente ou com afinidade alta;
Modifica o sitio ativo para a ligação do agonista;
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Antagonismo químicoAntagonismo químico
Situação pouco comum na qual duas substâncias se combinam em solução;
Como conseqüência o efeito o fármaco ativo é perdido;
Ex.: Quelantes, Ac neutralizantes, etc.;
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Antagonismo Antagonismo farmacocinéticofarmacocinético
o antagonista reduz de modo efetivo a concentração do fármaco ativo em seu sítio de ação;
Diminuição da velocidade de absorção pelo trato gastrointestinal, aumento da velocidade de degração e excreção renal;
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Antagonismo FisiológicoAntagonismo Fisiológico
A interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamente;
Ex., a histamina age sobre receptores das células parietais estimulando a secreção ácida, enquanto o omeprazol bloqueia esse efeito por meio da inibição da bomba de prótons;
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Droga A é mais potente que a Droga C;
Droga A possui mesma eficácia Droga C;
Droga B mais potente que a Droga C Gráfico Dose-Resposta
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DessensibilizaçãoDessensibilização
Dessensibilização ou taquifilaxia – quando o efeito de um fármaco diminui gradualmente ao ser administrado de maneira contínua ou repetida;
Resistência – perda de eficácia de um fármaco.
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Mecanismos:– Alteração dos receptores;– Perda de receptores;– Depleção de mediadores;– Aumento da degradação do
fármaco;– Adaptação fisiológica;– Extrusão ativa do fármaco das
células.
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Alvos Proteicos Alvos Proteicos
Enzimas Canais iônicos Receptores Moléculas transportadoras
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ReceptoresReceptores
Receptores são os principais alvos
farmacológicos protéicos;
Classes:– 1- Canais iônicos dependentes de ligantes;1- Canais iônicos dependentes de ligantes;– 2- Receptores acoplados à proteína G2- Receptores acoplados à proteína G– 3- Receptores ligados a quinases3- Receptores ligados a quinases– 4- Receptores nucleares4- Receptores nucleares
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Canais iônicos dependentes Canais iônicos dependentes de ligantesde ligantes
• Ionotrópicos• Organização heteromérica com hélices trans-
membranas dispostas em um canal central aquoso
Características– Seletividade – íons específicos;– Controle ativação
Ligante-dependente ; Voltagem dependente;
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• Envolvidos na transmissão sináptica• Agem na membrana pós-sinaptica de um
neurônio ou célula muscular alterando transitoriamente sua permeabilidade à certos íons;
• Início e término de ação em poucos milésimos de segundos;
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Principais receptores: – Acetilcolina (nicotínicos) – GABA,– Serotonina;
• Neurotransmissão, condução cardíaca, frequência cardíaca, contração muscular.
• Antiarrítmicos, benzodiazepínicos, anestésicos
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Proteína G (PG)Proteína G (PG)
Receptores Metabotrópicos
• Composta por 03 subunidades: α,β,γ– Subunidade α possui atividade
enzimática, catalisa a conversão GDP à GTP;
– Subunidade β e γ formam complexo βγ;– Estado repouso a PG é um trímero (α-
GDPβγ) ao ser ativada a PG se dissocia em α-GTP e βγ ;
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Proteína G (PG)Proteína G (PG)
– α-GTP e βγ ativam outros alvos específicos que regulam função celular;
– Sinalização concluída quando a subunidade α hidrolisa o GTP à GDP ( GTPase)
– Mecanismo auto-limitado e amplificador;
Exemplos: receptor muscarínico da acetilcolina, adrenorreceptores
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Alvos Proteína GAlvos Proteína G
Adenilil-ciclase; Fosfolipase C; Canais iônicos;
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Fosfolipase C (PLC)Fosfolipase C (PLC)
– Hidrolisa o fostatidilinositol difosfato(PIP2) à diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3);
– Segundos mensageiros: IP3 e DAG– DAG: ativa a proteína quinase C (PKC)
que fosforila inúmeras outras enzimas;– IP3: ativa canais de Ca2+ dos retículo
endoplasmático, aumentando os níveis intracelulares de Ca2++
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Sistema Adenilil-ciclaseSistema Adenilil-ciclase
– Enzima que hidrolisa ATP à AMPc;– Segundo mensageiro: AMPc – AMPc ativa proteínas quinases (PK), que por
meio da fosforilação controlam a ativação de outras proteínas ;
– AMPc:AMPc:• Enzimas metabolismo energético;Enzimas metabolismo energético;• Divisão e diferenciação celular;Divisão e diferenciação celular;• Transporte de íons;Transporte de íons;• Diminui contração musculatura lisa;Diminui contração musculatura lisa;• Iníbem os canais de CálcioIníbem os canais de Cálcio
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– Proteína Gs (estimulante)– Proteína Gi (inibitória) Fosfatidil-Esterase (PDE) – enzima Fosfatidil-Esterase (PDE) – enzima
responsável pela degradação do AMPc;responsável pela degradação do AMPc;
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Importância ClínicaImportância Clínica
Nitratos (vasodilatadores) – Aumentam níveis de ON – aumenta níveis de GMPc(AMPc) – diminui os níveis de cálcio nas células dos vasos – vasodilatação;
Sildenafila (viagra) – inibidor da PDE – aumenta níveis de AMPc – diminui entrada de cálcio
Potencialização efeito vasodilatador;
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Canais IônicosCanais Iônicos
– Ocorrem sem a necessidade de Ocorrem sem a necessidade de segundos mensageiros;segundos mensageiros;
– Canais de KCanais de K++ e Ca e Ca2+2+
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Receptores quinasesReceptores quinases
• Medeiam ações de uma ampla variedade de proteínas (fatores crescimento, citocinas e hormônios)
• Envolvidos eventos que controlam:• Divisão, crescimento e a diferenciação
celulares• Inflamação• Reparo celular• Apoptose• Resposta imunológica
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• Todos os receptores compartilham uma arquitetura comum;
• Receptores– Tirosina quinase (receptor insulina)– Serina/treonina quinase (receptor TGF)
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Mecanismo:Mecanismo: Ligação ligante-receptor leva à Ligação ligante-receptor leva à
dimerizaçãodimerização Autofosforilação mútua das proteínasAutofosforilação mútua das proteínas Resíduos fosforilados servem de Resíduos fosforilados servem de
ancoragem para outras proteínas ancoragem para outras proteínas ( domínio SH2)( domínio SH2)
Transdução do sinalTransdução do sinal
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Núcleo
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Receptores NuclearesReceptores Nucleares
• Família de 48 receptores que podem detectar lipídeos e sinais hormonais
• Intracelulares• Dividido em duas classes principais;
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– Classe I• Presentes no citoplasma • Formam homodímeros na presença de seu ligante
e migram até o núcleo;• Ligantes natureza endócrina (glicocorticóides,
mineralocorticóides, estrógeno, progesterona, etc...);
– Classe II• Presentes no núcleo e formam heterodímeros com
o receptor retinóide X;• Ligantes geralmente lipídeos;• Hormônio tireóide; ac. graxos
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Os complexos receptores-ligantes – Iniciam mudanças na transcrição gênica
(alterações lentas);– Modificam elementos da resposta hormonal
em promotores de genes – Recrutarem fatores de transcrição ou de
repressão; A família de receptores é responsável pela
farmacologia de aproximadamente 10% de todos os fármacos de prescrição;– Ex. Glicocorticosteróides
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Obrigada !