![Page 1: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/1.jpg)
1
ApoptosisApoptosis(apo-ptosis)
Yrd. Doç. Dr. İzzet [email protected]
Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD
![Page 2: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/2.jpg)
2
• NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir
• Eksilme/eksiltme ölümüdür “falling off”
• Programlıdır ‘’programmed cell death’’
• adaptif bir özel mekanizmadır
• discrete phenomena
• Aktif bir süreçtir (process)
• ATP gerektiren olaylar zinciridir
APOPTOSIS
![Page 3: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/3.jpg)
3
• Patolojik hücre ölümüdür
•Fizyolojik şartlardaki aşırı/beklenmeyen (ekstrem) değişikliklerden dolayı ölüm
• Örneğin: hypoxia, fiziksel trauma, toksik kimyasallar, infeksiyonlar
• Hedef çoğunlukla mitokondriler, DNA ya da Membranlar
• Uncontrolled generation of ROS
• Inflamasyon (ağrı, kızarıklık, kabarıklık, yara izi, vb.)
NEKROSIS
![Page 4: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/4.jpg)
4
• normal hücre turnover’i
• doku homeostasisi
• embryogenesis
• immun toleransın induksiyonu ve devamlılığı
• Sinir sisteminin gelişimi
• endokrin aracılı doku atrofisi
Apoptosis nerelerdedir ?
![Page 5: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/5.jpg)
5
• en çok fizyolojik uyarımlar aracılığı ile stimule edilir
• büyüme faktörlerinin yokluğu
• hücresel stres• T-cell hedeflemesi• viral induksiyon• kimyasal indüksiyon
APOPTOSIS NEKROSIS
Fizyolojik Önemleri
• fizyolojik olmayan uyarımlar nedeniyle
• komplement atakları• litik viruslar• fiziksel travmalar• hypoxia/ischemia• metabolik
zehirlenmeler
![Page 6: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/6.jpg)
6
• Hücreleri tek tek ve dağınık dağılım ile etkiler
• inflammation yoktur (zira apoptoz parçacıkları fagositoz ile uzaklaştırılır)
APOPTOSIS NEKROSIS
Histolojik Özellikler
• Genellikle bitişik hücreleri etkiler
• inflamasyon vardır
![Page 7: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/7.jpg)
7
NEKROSIS
APOPTOSIS
![Page 8: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/8.jpg)
8
• Çekirdeğin yoğunlaşması ve sitoplazmanın büzülmesi
• membranda kabarcıklanmalar
• membrana tutunmuş vesiküllerin ortaya çıkması
APOPTOSIS NEKROSIS
Morfolojik Özellikler
• sitoplazmanın ve mitekondrilerin hacimce büyümeleri (Na & su girişi)
• membran bütünlüğünün kaybolması
• vezikül oluşumu yok
![Page 9: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/9.jpg)
9
• caspase’lar (kaspaz) & Ca-bağımlı endonukleazlar gibi özel enzimler ile aktivasyon
• ATP gereksinilir
APOPTOSIS NEKROSIS
Biyokimyasal Özellikler
• iyon homeostasisi yok
• litik enzimler serbest kalır ve zarar verirler
• no enerji
![Page 10: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/10.jpg)
10
![Page 11: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/11.jpg)
11
• organeller ve mitokondriler bozulmaz
• Hücreler daha küçük parçalara bölünürler
• Kromatin kondanse olur ve sınırları kaybolur
APOPTOSIS NEKROSIS
Morfolojik Özellikler
• organellerin oluşturduğu bütünlük bozulur
• tamamen lizize uğrar ve hücre içerikleri dökülür
• kromatin parçalanır ve kondanse olur
![Page 12: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/12.jpg)
12
PROTEAZLAR - KASPAZLAR
• moleküler giyotinler
• büyük bir aile – memeli sistemlerinde 14 elemanı var
• aktivasyon için özel bir şekilde kesim gerekir
• sistein proteazlar, hedef proteinleri Asp birimlerinden keserler
• C-ASP-AZ
APOPTOSIS
![Page 13: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/13.jpg)
13
KASPAZLAR: Etki MEKANIZMALARI
• komşu hücreler ile olan bağlantıları keser
• hücre iskeleti yeniden organize olur (transglutaminazlar)
• endonukleazlar aktive olur (DNA fragmentation)
• nukleer lamina çözünür (condensation)
• fagositosis için özel sinyaller üretilir (PS)
• metabolik işlevlerin sonlandırılması için özel hedef proteinler aktive edilir
APOPTOSIS
![Page 14: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/14.jpg)
14
T-hücre plasmamembranı
FasL
APOPTOSIS: T-hücresi’nin kendini yıkımı
FasL
KaspazAktivasyonu
ile sinyal cascade&
Downstreammesajlar
FasL-R olgunlaşmamışFasL-R olgun
![Page 15: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/15.jpg)
15
KASPAZ CASCADE
Plasma Membranı
CASP 8
APAF-1
proCASP 9
CASP 9
Cyt.c
CASP 7CASP 6 CASP 3
AMPLIFIKASYON
HücreselDeğişiklikler / Sonuçlar
Apoptosis
Mito-kondria
![Page 16: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/16.jpg)
16
![Page 17: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/17.jpg)
17
![Page 18: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Apoptotik Sinyalde Mitokondrilerin Rolü
![Page 19: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/19.jpg)
19
![Page 20: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/20.jpg)
20
![Page 21: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/21.jpg)
21
RB Tumor Suppressor proteini ve DNA hasarına bağlı Hücre döngüsü Checkpoint sinyal kontrolü
![Page 22: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/22.jpg)
22
APOPTOZİSİN REGÜLASYONU
![Page 23: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/23.jpg)
23
![Page 24: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/24.jpg)
24
Apoptosis’in Aktivasyonu ve İnhibisyonuSIGMA-ALDRICH
![Page 25: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/25.jpg)
25
Bcl-2 AİLESİ
• Pro- ve anti-apoptotik proteinler
• Bcl-2 Homology domainleri içerirler (BH 1-4)
• BAX: pro-apoptotik protein, mitokondrilerden sitokrom c’nin salınmasını sağlarlar
• Bcl-2 protein: anti-apoptotik protein, sitokrom c’nin salınmasını ve APAF-1’in aktivasyonunu inhibe eder.
APOPTOSIS
![Page 26: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/26.jpg)
26
Bax/Bcl-2
APOPTOSIS
MitokondrialDış Membrane
Cyt. c
Bax
APAF-1
ProCASP 9 CASP 9
Cyt. c
APOPTOSIS
Bcl-2
![Page 27: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/27.jpg)
27
Bax/Bcl-2
APOPTOSIS
BaxBcl-2
Bcl-2Bcl-2
BaxBax
Hayatta KalımSurvival
Apoptosis
![Page 28: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/28.jpg)
28
AKT Signaling Pathway
![Page 29: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/29.jpg)
29
P53 – GENOMUN GARDİYANI
APOPTOSIS
M
G1
S
G2
p53 Checkpointp53 Checkpoint
G0
![Page 30: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/30.jpg)
30
P53 – GENOMUN GARDİYANI
APOPTOSIS
p53 apoptosisi indüklerse
• çok yüksek düzeyde ifade edilir - DNA hasarı çok olur
• Hücre S-fazını tamamlar (DNA replicated)
DNAHasarı
HasaraYanıt
p53
Tutukluluk/TamirG1/SG2
Apoptosisvia p21
![Page 31: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/31.jpg)
31
Bcl-2 ailesi üyesi BAD proteini
• Fosforile edilmediğinde Pro-apoptotik
• anti-apoptotik Bcl-2 aile üyelerini inhibe eder
• hücreyi apoptoza duyarlı hale getirir
• Fosforile edildiğinde Inaktif ‘dir
APOPTOSIS
Bcl-2Bcl-2 BaxBaxBAD
![Page 32: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/32.jpg)
32
APOPTOSIS ve Ötesindekiler
HiPER-AKTIVASYON
• nörodejeneratif hastalıklar (Parkinson’s ve Alzheimer’s hastalığı)
• ischemia-reperfuzyon incinmeleri
• Şeker, immun yetmezlik hastalıkları (AIDS)
BASKILANMASI
• KANSER
• Otoimmun HASTALIKLAR
![Page 33: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/33.jpg)
NENEKKROSISROSISAPOPTOSISAPOPTOSIS
APOPTOSISAPOPTOSIS
![Page 34: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/34.jpg)
34
![Page 35: NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/56813b07550346895da3ac50/html5/thumbnails/35.jpg)
35
APOPTOSIS
APOPTOSIS
NEKROSIS