Notions de pharmacocinétique et pharmacodynamie en anesthésie
! Par
Raymond Veilleux MD, FRCPC, B Pharm
! Université Laval 14 février 2013
Présentation en bref…
! Introduction ! Objectifs ! Définitions ! Pharmacocinétique ! Pharmacodynamie
! Facteurs modulant la réponse pharmacologique
! Applications pharmacocinétiques dans notre pratique clinique
! Conclusion
Objectifs
! Définir la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
! Distinguer les principaux concepts en pharmacocinétique et pharmacodynamie
! Connaître les facteurs susceptibles de modifier la réponse pharmacologique des agents anesthésiques
! Identifier des applications pratiques cliniques de pharmacocinétique en anesthésie
Définitions
! Pharmacocinétique " « Ce que l’organisme fait du médicament » " Relation entre l’administration d’un médicament
et la concentration obtenue au site effecteur " Principaux concepts: ! Volume de distribution ! Transfert entre le plasma et les tissus ! Liaison aux protéines plasmatiques ! Élimination
Définitions
! Pharmacodynamie " « Ce que le médicament fait à l’organisme » " Relation entre la concentration du médicament
et son effet pharmacologique " Principaux concepts ! Type d’interaction médicament - récepteur ! Types de récepteurs ! Modulation de la concentration des récepteurs ! Puissance vs efficacité
Pharmacocinétique
Volume de distribution (Vd)
! Vd = Dose / Concentration plasmatique " Influencé par: ! Liposolubilité du Rx (∝) ! Liaison aux protéines plasmatiques (1/ ∝) ! Poids moléculaire
! VdSS= volume central + volume périphérique
Modèle physiologique
Modèles compartimentaux
% du débit cardiaque selon les groupes tissulaires
% de la masse corporelle
% du débit cardiaque
Organes hautement perfusés *
10 75
Muscles 50 19 Graisses 20 6
Organes faiblement perfusés
20 < 1
* Cœur, poumons, cerveau, reins et foie
Diminution de la concentration selon 3 phases
Distribution rapide
Distribution lente
Élimination
Liaison aux protéines plasmatiques
! Impact important sur la distribution d’un Rx " Seule la fraction libre (non-liée) peut traverser les
membranes
" Vd 1/∝ liaison protéique " ↓ clairance des Rx ! Seule la fraction libre (non-liée) peut être
métabolisée ou subir la filtration glomérulaire
Liaison aux protéines plasmatiques
! 2 principales protéines liées aux Rx " Albumine ! Liaison avec les Rx acides
! ( BZD, barbituriques, PNC)
" α1-glycoprotéine acide ! Liaison avec les Rx basiques
! (lidocaïne et AL, sufentanil,mépéridine)
! Att! Diminuée chez le nouveau-né
Élimination
! Cinétique d’ordre 1 vs ordre 0 " Ordre 1 ! La médication est éliminée à une vitesse
proportionnelle à la concentration présente dans le plasma (même % d’élimination)
" Ordre 0 ! Une même quantité de Rx est éliminée par unité de
temps peu importe la concentration plasmatique ! Capacité métabolique excédée…
Demi-vie d’élimination vs demi-temps
! Demi-vie d’élimination " Temps nécessaire pour éliminer 50% du Rx dans
l’organisme
! Demi-temps d’élimination " Temps nécessaire pour que la concentration
dans le plasma diminue de 50%
Pourcentage d’élimination d’un médicament selon le nb de demi-temps
Nb de demi-temps % d’élimination du Rx 1 50 2 75 3 87,5
3,3 90 4 93,8 5 96,9 6 98,4
N.B. 5 demi-temps pour atteindre la CpSS
Demi-vie d’élimination
! Formules à retenir…
Constante de taux d’élimination (unité = 1/temps)
Demi-vie contextuelle (context-sensitive half-time) ! Temps nécessaire pour obtenir une diminution de la concentration
plasmatique de 50% après l’arrêt d’une perfusion
! Dépend surtout de la liposolubilité du Rx et de sa clairance
Métabolisme hépatique
! Buts " Convertir les Rx liposolubles en métabolites
hydrosolubles ! ↓ Vd et ↑ l’excrétion rénale
" Convertir les Rx en métabolites inactifs
" Peut toutefois servir à activer un Rx (prodrug)
Clairance hépatique
! Produit du débit sanguin et du coefficient d’extraction hépatique
! Coefficient d’extraction = fraction de Rx éliminée
" Coefficient d’extraction élevé ( > 0,7 ) ! Élimination perfusion-dépendante ! Clairance quasi-identique au débit sanguin hépatique
" Coefficient d’extraction bas ( < 0,3 ) ! Élimination capacité-dépendante ! Influencée par ↓ ou ↑ de la fct hépatique
Principales voies métaboliques
! Réaction de phase I " Oxydation (CYP 3A4 (50% des Rx) et CYP 2D6) " Réduction " Hydrolyse ! Ex esterases non-spécifiques (foie, plasma, GI)
! SCh, esmolol, mivacurium, AL type ester
! Réaction de phase II " Conjuguaison (ex glucuronidation) ! Rend les métabolites plus hydrosolubles
Principales voies métaboliques
! Élimination d’Hofmann " Dégradation non-enzymatique (chimique)
spontanée ! Cisatracurium, atracurium
Clairance rénale
! Élimination de Rx inchangés et métabolites
! Filtration glomérulaire
! Sécrétion tubulaire
! Diminuée pour les Rx liposolubles re: réabsorption tubulaire passive
Pharmacodynamie
" « Ce que le médicament fait à l’organisme »
" Principaux concepts ! Type d’interaction médicament - récepteur ! Types de récepteurs ! Modulation de la concentration des récepteurs ! Puissance vs efficacité
Interaction avec le récepteur
Théorie classique
Nouvelle théorie
État d’équilibre
Forme active
4 principaux types de récepteurs en anesthésie
Couplé à la protéine G
Ligand-dépendant
Voltage-dépendant enzyme
Opioïdes Catécholamine
BZD, barbit. kétamine
Anesthésiques locaux
Neostigmine amrinone
Puissance vs efficacité
! Puissance " Dose de Rx pour
atteindre un certain % d’effet ! Ex: ED95
! Efficacité " Effet thérapeutique
maximal atteint " Peut être limité par
les ES
Hystérèse et biophase
! Hystérèse " Retard dans l’apparation de l’effet par rapport à
la concentration du principe actif
! Biophase " Milieu immédiat (compartiment théorique) où le
médicament interagit avec son récepteur " Concentrations généralement non mesurables à
ce niveau
Hystérèse et biophase
Index thérapeutique
Facteurs modulant la réponse pharmacologique
! Pharmacogénétiques
" Variabilité des cytochromes hépatiques
" Variabilité enzymatique (ex. pseudocholinestérases atypiques)
" Anomalie des récepteurs (ex récepteur ryanodine dans l’HTM)
! Modifications physiologiques
" Vieillissement (↓Vd, ↑ taux gras, ↓ fct hépatique…)
" Maladies (hépatiques, rénales, myasthénie grave…)
Facteurs modulant la réponse pharmacologique
! Interactions médicamenteuses " Synergie vs inhibition " Induction enzymatique " Désensibilisation (tolérance aux narcotiques)
Anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC)
! Avantages de l’AIVOC vs l’anesthésie totale intraveineuse (TIVA) " Début de l’effet anesthésique davantage prévisible
" Meilleure stabilité pendant la maintenance
" Meilleure anticipation de l’éveil du patient (fin de l’effet anesthésique)
Pompes pharmacocinétiques
Index thérapeutique
Anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC)
Anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC)
Ajustements de concentration perop
Concentrations à l’équilibre (Css) à viser selon l’effet recherché
Drug C50 for EEG Depression[†]
C50 for Incision or Painful Stimulus[‡]
C50 for Loss of Consciousness[§]
C50 for Spontaneous Ventilation[¶]
C50 for Isoflurane MAC Reduction
MEAC
Propofol (µg/mL) 3-4 4-8 2-3 1.33 Not studied —
Thiopental (µg/mL) 15-20 35-40 8-16 — — —
Midazolam (ng/mL) 250-350 — 125-250 — — —
Alfentanil (ng/mL) 500-600 200-300 — 170-230 50 10-30
Fentanyl (ng/mL) 6-10 4-6 — 2-3 1.7 0.5-1
Sufentanil (ng/mL) 0.5-0.75 (0.3-0.4) — (0.15-0.2) 0.15 0.025-0.05
Remifentanil (ng/mL) 10-15 4-6 — 2-3 1.2 0.5-1
Isobologramme
Combinaison optimale pour un éveil rapide
Objectifs
! Définir la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
! Distinguer les principaux concepts en pharmacocinétique et pharmacodynamie
! Connaître les facteurs susceptibles de modifier la réponse pharmacologique des agents anesthésiques
! Identifier des applications pratiques cliniques de pharmacocinétique en anesthésie
Conclusion
! Notions de pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de plus en plus mises à profit dans notre pratique clinique
! Utilité des « recettes » mais…
Primum non nocere…