Lbll SCHKlJ-il rUK ISSN 0722/5067
Informationen für Ärzte und Apotheker zur rationalen Infektionstherapie November/Dezember 1990- ll.jahrg.
Leitartikel Neuere Definitionen für nosokomiale Infektionen ( CDC, Atlanta)
Nosokomiale, d. h. im Krankenhaus erworbene, Infektionen stellen ein wesentliches infektiologisches Problem dar. Die Besonderheiten dieser Erkrankungen sind durch zwei Faktoren bestimmt: Erstens sind von nosokomialen Infektionen ausschließlich Patienten betroffen, bei denen bereits eine Grunderkrankung vorliegt, und zweitens finden sich durch die Selektion der Keime im Krankenhaus in der Regel Erreger mit einerkomplizierten Resistenzlage. Durch diese zwei Faktoren erklärt sich eine erhebliche Morbidität und Mortalität dieser Infektionen. Die Kontrolle von nosokomialen Infektionen setzt primär ihre Erkennung und Klassifizierung voraus. Bereits 1988 hat das "Center ofDisease Control" in Atlanta, USA, Definitionen für die Überwachung von nosokomialen Infektionen veröffentliche. Die Definitionen für nosokomiale Infektionen stützen sich auf eine Untersuchung in einer großen Gruppe von amerikanischen Hospitälern, wo sie entwickelt und in ihrer Brauchbarkeit überprüft worden sind. Kürzlich sind diese Definitionen auch im deutschsprachigen Raum in einer Übersetzung erschienen 2, die wir im folgenden verkürzt darstellen wollen.
Die vom CDC gegebenen Definitionen basieren auf mehreren allgemeinen Prinziplen:
1. Die Diagnose einer nosokomialen Infektion gründet sich auf den klinischen Befund und die Ergebnisse von mikroskopischen Befunden, Kulturen, Antigen- oder Antikörpernachweisen. Als unterstützende Verfahren können endoskopische und/ oder bildgebende Verfahren herangezogen werden.
2. Die Diagnose einer nosokomialen Infektion gilt als hinreichend gesichert, wenn sie von einem Arzt gestellt wird, der den Patienten betreut und über alle zugänglichen Informationen verfügt.
3. Es darf keinerlei Hinweis vorliegen, daß die Infektion schon vor der Aufnahme im Krankenhaus bestand.
4. Diaplazentar erworbene Infektionen sind keine nosokomialen Infektionen; ebenso verhält es sich mit vorbestehenden Infektionen, die nach der Aufnahme progredient sind. Eine Ausnahme ist gegeben, wenn ein nachgewiesener Erregerwechsel eingetreten ist.
unteren Respirationstraktes, Harnwegsinfekte und chirurgische Wundinfektionen) dargestellt werden.
Bakteriämie / Sepsis
5. Bei jeder Infektion nach einem Krankenhausaufenthalt muß ohne zeitliche Begrenzung geprüft werden, ob es sich um eine nosokomiale Infektion handelt.
Bei der Diagnose einer rimären Bakteriämie muß eines der drei folgenden Kriterien erfüllt sein :
Neben diesen allgemeinen Prinzipien gehen die CDC-Empfehlungen auf eine Fülle von einzelnen Problemen und Infektionen ein. Stellvertretend sollen im folgenden die häufigsten nosokomialen Infektionen bei Erwachsenen (Bakteriämien und/ oder Sepsis, Pneumonien, Infektionen des
1. Die Isolierung eines Erregers aus der Blutkultur ohne Zusammenhang zu einer Infektion in einem anderen Körperbereich.
2. Klinische Symptomatik mit Fieber E;:: 38° C, Schüttelfrost oder Hypotonie kombiniert mit dem Nachweis eines Erregers der Hautflora in zwei Blutkulturen oder mit einem positiven Antigennachweis (Pilze, Viren) .
Inhalt 6'90 Leitartikel Seite 41-42 - Definitionen der nosokomialen Infektionen
Aktuelle Übersicht Seite 42-44 - Neutrophile Granulozyten: Steuerung durch Cytokine/
Bildung von Defensinen
Empfehlungen zur angewandten Infektiolohrie (54) Seite 43 - Toxoplasmose-Encephalitis bei AIDS
Neueinfühnmg Seite 44-45 - Foscarnet
Prophylaxe Seite 45-46 - Erfolgreiches Influenza-Vakzinationsprogramm - Vitamin A wirksam im Kindesalter
Korrespondenz/Korrektur Seite 46
Glykopeptide Seite 46-48 - Resistenzentwicklung bei Endokarditistherapie möglich - Teicoplanin oder Vancomycin bei pseudomembranöser Kolitis - Parenterale Therapie der pseudomembranösen Kolitis
Antibakterielle Chemotherapeutika- eine aktuelle Bewertung (24) Seite 47 - Mupirocin und andere Lokalantibiotika
Nebenwirkungen Seite 48 - Gemeinsame Gabe von Zidovudin und tuberkulotischen
Substanzen
in eigener Sache: Die Herstellungspreise sind in den vergangeneo zwei Jahren erheblich gestiegen. Wir sehen uns daher gezwungen, ab Januar 1991 die Abonnementspreise auf DM 54,-, für Mehrfachleser auf DM 95,-, zu erhöhen. Wir bitten um Ihr Verständnis.
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3. Bei Patienten mit einem intravasalen Zugang und dem Nachweis eines Erregers der Hautflora in der Blutkultur muß zusätzlich eine antibiotische Therapie vom b~handelnden Arzt angeordnet worden sem.
Eine sekundäre Bakteriämie liegt dagegen vor, wenn der Erreger mit einer Infektion in einem anderen Körperbereich in Verbindung zu bringen ist. Katheterinfektionen werden jedoch immer als primäre Bakteriämien gekennzeichnet, auch wenn eine Infektion am Punktionsort besteht!
Eine klinisch manifeste Se~ ist als nosokomiale Infektion anzusehen, wenn der Patient Fieber > 38° C, eine Hypotonie c~ 90mmHg systolisch) odereine Oligurie zeigt, keine Infektion in einem anderen Körperbereich nachweisbar ist, keine positiven Blutkulturen vorliegen und ein Arzt eine antimikrobielle Therapie eingeleitet hat.
(Im deutschen Schrifttum erfolgt nur selten die exakte Trennung zwischen Bakteriämie (primär, sekundär) und Sepsis!)
Pneumonie Eine nosokomiale Pneumonie kann diagnostiziert werden, wenn der Patient den physikalischen und/ oder radiologischen Befund einer Pneumonie bietet und zusätzlich eitriger Auswurf oder eine Bakteriämie neu aufgetreten sind oder wenn zusätzlich eine kulturelle Isolierung des Erregers vorliegt. Als entscheidend für die Diagnose einer Pneumonie wird vom CDC nicht der Sputumbefund angesehen, sondern der Befund einer Serie von Röntgenaufnahmen.
Infektionen des unteren Respirationstraktes Unter den Infektionen des unteren Respirationstrakres werden folgende Infektionen zusammengefaßt: Bronchitis, Bronchiolitis, Lungenabszeß, Pleuraempyem. Eine Atemwegsinfektion liegt vor, wenn es keinen Anhalt für eine Pneumonie gibt und der Patient zwei der folgenden Symptome zeigt : Fieber> 38°C, Husten, neu oder vermehrt aufgetretene Sputumproduktion und feuchte Rasselgeräusche oder wenn eine bronchiale Obstruktion besteht und zusätzlich ein Erreger oder ein spezifisches Antigen aus dem tiefen Trachealoder Bronchialsekret nachgewiesen werden konnten.
Harnwegsinfektionen Nosokomial erworbene Harnwegsinfektionen werden in symptomatische Harnwegsinfektionen und asymptomatische Bakteriurien unterteilt. Eine symptomatische Harnwegsinfektion muß eines der folgenden zwei Kriterien erfüllen:
1. Fieber> 38° C, Harndrang, Pollakisurie, Dysurie oder suprapubischer Druckschmerz und ein Urinkultur-Ergebnis mit E;;; 105 Kolonie-bildende Keime (KBE/ml Urin) mit maximal zwei verschiedenen Keimen.
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2. Fieber> 38° C, Harndrang, Pollakisurie, Dysurie oder suprapubischer Druckschmerz und einen der folgenden Befunde: Nitrat- oder Leukozyten-Esterase-Nachweis, Pyurie (E;;; 10 Leukozyten/mm3),
Erreger im Grampräparat, zweimaliger Nachweis von gramnegativen Stäbchen oder S. saprophyticus mit E;;; 102 KBE/ ml Urin, eine Reinkultur eines Erregers mit ~ 105 KBE bei Patienten mit adäquater antibiotischer Therapie nach Antibiogramm oder die Anordnung einer antibiotischen Therapie durch einen Arzt.
Als Kriterien für eine asymptomatische Harnwegsinfektion gelten:
1. Nachweis von;;;;; 105 KBE/ml Urin mit maximal zwei verschiedenen Arten von Erregern im Urin eines Patienten, bei dem seit mehr als sieben Tagen ein Urinkatheter liegt und der keine Symptomatik zeigt.
2. Zweimaliger Nachweis von;;;;; 105 KBE/ ml Urin desselben Erregers (maximal zwei Erreger-Arten) bei asymptomatischen Patienten ohne Urinkatheter.
Chirurgische Wundinfektionen Bei den chirurgischen Wundinfektionen werden die Infektion der chirurgischen Inzisionswunde und die Infektion der tiefen chirurgischen Wunde voneinander unterschieden. Als Kriterium einer Infektion der Inzisionswunde gilt eine Infektion der Inzisionsstelle innerhalb von dreißig Tagen nach dem Eingriff. Diese Infektion ist auf die Haut, das subcutane Gewebe und die oberhalb der Faszien liegenden Muskelschichten beschränkt. Zusätzlich muß mindestens einer der folgenden Befunde vorliegen: Eitriger Ausfluß aus der Wunde oder dem suprafaszialen Drain, kultureller Nachweis eines Keimes aus dem Wundsekret, eine vom Arzt geöffnete Inzisionswunde oder die von einem Chirurgen gestellte Diagnose einer Infektion.
Als Infektion einer tiefen chirurgischen Wunde (Körperhöhlen, subfasziale Muskelschichten, parenchymatöse Organe) wird angesehen: Eine Infektion im Wundbereich innerhalb von dreißig Tagen nach dem Eingriff bzw. innerhalb eines Jahres nach Fremdkörper-Implantation, die offenbar im Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff steht.
Neben diesem Kriterium muß einer der folgenden Befunde vorliegen: Eitriger Ausfluß aus dem subfaszialen Drain, eine spontan klaffende oder vom Arzt wieder eröffnete Wunde wegen Fieber (> 38° C) und/ oder Druckschmerzen im Wundbereich, der Nachweis eines Abszesses durch Inspektion, Operation oder histologische Untersuchung oder die von einem Chirurgen gestellte Diagnose einer Infektion.
Neben diesen Infektionen werden in der Darstellung des CDC noch ausführliche Definitionen für Knochen- und Gelenksinfektionen, Infektionen des kardivascu-
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lären Systems, des zentralen Nervensystems, Augen-, Ohren-, Nasen-, Rachenund Mundinfektionen, Infektionen des Gastrointestinaltraktes, des Genitaltraktes und von Haut- und Weichteilinfektionen gegeben.
ZUSAMMENFASSUNG: Die hier dargestellten sehr ausführlichen Definitionen des Centers of Disease Control, Atlanta, USA für nosokomiale Infektionen können als Instrumentarium zur Erfassung der Inzidenz von nosokomialen Infektionen dienen. Darüber hinaus stellen sie eine klar gegliederte Grundlage für die weitere wissenschaftliche Bearbeitung dieses wichtigen Gebietes der Infektiologie dar.
1. Center of Disease Control Am.). Infect. Control16: 128-140, 1988
2. GARNER,J. S. et al. Hyg. Med. 14:259-270, 1989
Übersicht Neutrophilen-Aktivierung durch Cytokirie
Unter Cytokinen werden Substanzen verstanden, die als Botenstoffe zur Signalübertragung zwischen Zellen und Zellsystemen dienen (vgl. "ZCT" 10:33-35, 1989). Cytokine sind Glykopeptide mit geringem Molekulargewicht, die ihre Wirkungen über spezifische Rezeptoren auf den Zelloberflächen vermitteln. Die raschen Fortschritte der molekularbiologischen Forschung und der Gentechnologie haben dazu geführt, daß eine Reihe dieser Substanzen heute in ihrer genetischen Sequenz bekannt sind und rekombinant hergestellt werden können. Damit stehen schon jetzt einige dieser Substanzen zum therapeutischen Einsatz zur Verfügung. Zur Zeit sind etwa zwanzig Cytokine bekannt, die in komplizierten Regelkreisen die zelluläre und hormonelle Immunantwort der Zellen auf einen Krankheitserreger oder gegenüber Tumorzellen modulieren. Dabei spielt neben den direkten Effekten auf die Zellen insbesondere die wechselseitige Induktion der Cytokin-Sekretion eine entscheidende Rolle. Diese Interaktion macht die Abschätzung der Wirkung der Substanzen auf eine einzelne Zellpopulation schwierig.
Neutrophilen Granulozyten kommt bei der Abwehr von Bakterien und anderen Krankheitserregern eine besondere Bedeutung zu. Um ihre gesamten funktionellen Eigenschaften zu entwickeln, müssen Neutrophile zuvor aktiviert werden. In jüngster Zeit ist eine Fülle von Daten veröffentlicht worden, die sich mit der durch Cytokine induzierten Aktivierung neutrophiler Granulozyten beschäftigt. Eine Ubersichtsarbeit zu diesem Thema faßt die wichtigsten Befunde zusammen (1) .
Zeitschrift für Chemotherapie
1. Stimulierung neutrof1hiler GranulozY-ten Die Stimulation der NeutraphiJen im Rahmen eines entzündlichen Prozesses um faßt die Zellvermehrung am Ort des Geschehens und die Entwicklung funktioneller Eigenschaften. Eine vermehrte Akkum ulation der Zellen am Entzündungsort beruht auf einer Zunahme der Granulozytopoese sowie auf einer gesteigerten Adhärenz, Diapedese und Chemotaxis der Zellen. Die funktionellen Eigenschaften, die Neutrophile im Rahmen des entzündlichen Geschehens entwickeln, sind die Sekretion von toxischen Produkten des Sauerstoffmetabolismus, die Sekretion von proteolytischen Enzymen und eine verstärkte Phagozytose.
2. Neutrof1hilen-Aktivierung durch ~ytokine Die wichtigsten auf Neutrophile wirkenden Cytokine sind die Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF), G-CSF (Granulozyten-CSF) und GM-CSF (GranulozytenMakrophagen-CSF), Interleukin 1, TumorNekrose-Faktor und die Interferone.
Die Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF) bewirken eine intensive Induktion der Granulozytopoese, eine verstärkte Akkumulation der Zellen am Entzündungsort und eine Steigerung der Abwehrleistungen; die Adhärenz der Zellen bleibt durch die CSF unbeeinflußt. Beide Cytokine liegen in rekombinanter Form vor, und es gibt bereits erste Erfahrungen über den therapeutischen Einsatz beim Menschen.
Überwiegend wurden G-CSF und GMCSF bisher bei Patienten mit Störungen der normalen M yelopoese eingesetzt, aber auch bei Patienten nach Zytostatika-bedingter Granulozytopenie. In allen bisher untersuchten Gruppen zeigte sich eine intensive Stimulation der Granulozytopoese und eine Verstärkung der zur Abwehr notwendigen meßbaren Zelleistungen. Die Probleme des günstigsten Zeitpunktes der Therapie und ihre Langzeitfolgen bei chronischen Markerkrankungen und Tumorkranken sind zur Zeit jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Interleukin 1 (ILl) fördert insbesondere die Akkumulation von NeutraphiJen am Entzündungsort Das Migrationsverhalten der Zellen und die direkte Adhärenz werden durch IL 1 dagegen herabgesetzt. Die direkten Wirkungen auf die Zellfunktionen im Rahmen des Abwehrgeschehens sind weniger ausgeprägt, als die Wirkung als "Priming-Faktor~ der die Zellen für andere Stimuli vermehrt empfindlich macht. Informationen über die Wirkung auf humane Zellen liegen bisher nur als in vitro-Daten vor. Insgesamt ist dieses Interleukinalso eine Substanz, die zur vermehrten Freisetzung von Granulozyten aus dem Markt führt und die Zellen in einen Zustand erhöhter Empfindlichkeit für andere Stimuli versetzt.
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Empfehlungen zur ungewandten lnfektiologie (54) Toxoplasmose-Encephalitis bei AIDS Toxoplasmagondii gehört zur Gruppe der Coccidien und ist ein ubiquitär verbreitetes Protozoon, welches obligat intrazellulär vorkommt. Man unterscheidet drei verschiedeneFormen: Trophozoiten, Zysten, Oozysten. Die Übertragung ist oral durch infiziertes Fleisch, Katzenexkremente, diaplazentar und durch Blutprodukte möglich.
Die Toxoplasma-Encephalitis ist die häufigste opportunistische Infektion des ZNS bei Patienten mit dem erworbenen Immundefektsyndrom. Bisherige Erfahrungen sprechen für die Reaktivierung einer latenten Infektion. Die Patienten imponieren durch neurologische Ausfälle wie fokale/generalisierte Krampfanfälle, Hemiparesen, Sensitivitätsverlust, Cerebellaren Tremor, Hirnnervenausfälle, homonyme Hemianopsie, Erblindung, Analgetika-resistente Kopfschmerzen.
Diagnose Die Diagnose wird im Zusammenhang von klinischem Bild und Computertomographie des Schädels gestellt. Radiologisch zeigen sich einzelne oder multiple isodense bzw. hypodense Herde, welche aber nicht pathognomisch sind. Mit Kontrastmittel erkennt man häufig ein ringförmiges oder auch noduläres Enhancement. Bei unauffälligem CT und neurologischer Symptomatik sollte eine Kernspintomographie angeschlossen werden.
Gleichzeitig läßt sich eine Infektion durch den Nachweis Erreger aus Körperflüssigkeiten wie z. B. Blut, durch histologischen Nachweis oder durch serologische Untersuchungen sichern.
Bei einem Teil der Patienten können Antikörper im Liquor nachgewiesen werden. Der Antigennachweis im Liquor ist noch nicht standardisiert.
Indikationen zur Therapie sind 1. Neurologische Symptomatik und positiver Antikörperverlauf
(auch bei unauffälligem CT), 2. Typischer Befund im CT, positiver Antikörperverlauf, 3. Neurologische Symptomatik, typischer Befund im CT.
Therapie Es gibt keine großen, kontrollierten Untersuchungen, die eine genaue Standarddosierung der Kombinationsbehandlung belegen. Gebräuchliche Dosierungen sind im folgenden dargestellt.
Pyrimethamin (DARAPRIM u. a.): Sättigungsdosis von 100-200 mg oral am 1. und 2. Tag; Erhaltungsdosis von 1 mg/kg KG ab 3. Tag Sulfadiazin (SULFADIAZIN): Sättigungsdosis von 75-100 mg/kg KG; Erhaltungsdosis von 50-75 mg/kg KG/die oral Foliosäure (LEUKOVORIN): 5-20 mg/die oral Alternativen: Clindamycin (SOBELIN u.a.) 1800-2400 mg/die oder Spiramycin (SELECTOMYCIN u.a.) 2-4 g/die in Kombination mit Pyrimethamin bei allergischen Reaktionen auf das Sulfonamid. Therapiedauer: 3-6 Wochen.
Wenn innerhalb von 10 Tagen nach Einleitung einerempirischen Therapie keine klinische oder radiologische Besserung eintritt, sollten als Differentialdiagnosen bedacht werden: Tuberkulose, Kryptokokkose, Aspergilleninfektion, B-Zell-Lymphom.
Dauerprophylaxe: Nach der initialen Therapie sollte eine Dauerprophylaxe durchgeführt werden. Pyrimethamin: 25-50 mg/die S ulfadiazin: 1-4 g/ die Folinsäure: 5-20 mg/die Alternative zu Sulfadiazin : Clindamycin 1200-1800 mg/die
LUFT, B.J. et al. ). Jnfect. Dis. 157: 1-6, 1989 PEDROL, E. et al. AIDS 6: 511-517, 1990
Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) kommt in einer nicht-glykosilierten Form (alpha TNF) und einer glykosilierten Form (beta TNF) vor. BeideStoffe werden durch differente Gene codiert. Die wichtigste Partialwirkung von TNF ist die Verstärkung der antitumoräsen Aktivität der Zellen durch eine verstärkt ausgeprägte Zyto-
toxlZ!tät. Der Mechanismus dieser Wirkung ist bisher nicht eindeutig geklärt. Die wichtigste Wirkung auf Granulozyten besteht in der Steigerung der Adhärenz der Zellen und der Phagozytosefähigkeit. Somit ergeben sich ausgesprochen synergistische Effekte mit IL 1. Die bisher vorhandenen Daten beziehen sich überwiegend auf
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in vitra-Versuche, da rekombinant hergestellte TNF' s nur in wenigen experimentellen Therapieansätzen Verwendung gefunden haben.
Wesentlich mehr Erfahrungen bestehen mit Interferonen, die bereits in breitem Umfang Eingang in dieTherapiegefunden haben. Am Beispiel der Interferone - die unter anderem die direkten Abwehrleistungen der Neutrophilen steigern, obwohl sie die Adhärenz und Migration negativ beeinflussen- läßt sich gut die Schwierigkeit der Therapie mit Cytokinen aufzeigen. Obwohl eine Fülle von in vitroDaten vorliegen, die die einzelnen Effekte auf die Zellen belegen konnten, haben sich beim therapeutischen Einsatz die erhofften Effekte nur in sehr begrenztem Maße gezeigt. Dieses ist Folge des komplizierten Zusammenspiels der Cytokine untereinander. Interferone binden sich an eine große Zahl von verschiedenen Zellen, in denen sie eine von der Art der Zelle abhängige Sekretion anderer Cytokine induzieren. Die Wirkungen der so in Gang gesetzten verschiedenen Kaskaden von Reaktionsabläufen sind aber sowohl synergistisch als auch antagonistisch. Der Nettoeffekt der Veränderungen läßt sich auf q.rund der vielen beteiligten Zellpopulationen und Substanzen bisher nicht vorhersagen. In vielen Fällen konnten aber die erwarteten therapeutischen Effekte in vivo nicht erreicht werden.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Mit den rekombinant hergestellten C ytokinen stehen heute auch für den therapeutischen Einsatz Substanzen zur Verfügung, die die Abwehrleistungen der neutrophilen Granulozyten auf allen Stufen erheblich steigern können. Auch wenn die Wirkung der einzelnen C ytokine in vitro gut belegt ist, ergeben sich jedoch im therapeutischen Einsatz häufig bisher nicht vorhersagbare Wirkun~en, die durch die ausgeprägten lnterakuonen der Substanzen bedingt sind. Als weitgehend gesichert im Rahmen der therapeutischen Beeinflussung der Neutrophilenfunktion kann bisher nur der Einsatz der Kolonie-stimulierenden Faktoren gelten.
ST EIN BECK , M.J. , ROTH,J. A. Rev. Infect. Dis. 11 : 549- 568, 1989
Defensine: Natürliche Peptid-Antibiotika aus neutrophilen Granulozyten Der Beginn der Antibiotika-Ära muß auf Grund neuerer Forschungsergebnisse aus den USA um einige Millionen Jahre zurückdatiert werden. Neutrophile Granulozyten von Säugetieren sind demnach in der Lage eine ganze Reihe von Peptiden zu synthetisieren und zu sezernieren, die eine ausgeprägte antibiotische, antivirale und zytotoxische Wirkung besitzen. Diese neue Gruppe von "Breitspektrumantibiotika" wird Defensine genannt. In einer
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Übersichtsarbeit wurde der Stand der Forschung auf diesem Gebiet dargestellt (1).
Bisher sind vier verschiedene humane Defensine (Human neutrophil protein: HNP 1, 2, 3 und 4) beschrieben. HNP 1 und 2 stellen 80 % der neutrophilen Defensine, die gemeinsam einen Anteil von 30-50 % der azurophilen Granula der Neutrophilen ausmachen. Es handelt sich um kohlehydratfreie Peptide aus 29 bis 34 Aminosäuren, deren sechs Cysteinreste drei intramolekulare Disulfidbrücken bilden, die zu einer komplexen Faltung der Peptide führen. Auch bei Säugetieren konnten Defensine nachgewiesen werden. Die Synthese der Defensine geht offensichtlich nur in den medullären Vorformen der Granulozyten vonstatten. Die reifen neutrophilen Granulozyten können die präformierten Substanzen lediglich sezernieren. Die Sekretion kann in das extrazelluläre Milieu oder in die Vakuolen der Granulozyten erfolgen. Defensin -haltige Zellen werden besonders in den alveolären Kapillaren nachgewiesen. Die tägliche Gesamtproduktion der Defensine wird auf 5-10 mg/kg Körpergewicht geschätzt. Die Gene verschiedener Defensine des Menschen und vom Tier konnten sequenziert und geklont werden. Neben neutrophilen Granulozyten enthalten auch Alveolarmakrophagen und Paneth-Zellen des Dünndarmes Defensine. Hinweise auf die langfristige evolutionäre Entwicklung dieser Stoffe konnten aus dem Nachweis von Defensin-ähnlichen Molekülen aus Insekten gewonnen werden.
Eine große Zahl von grampositiven und gramnegativen Keimen sowie Candida albicans sind gegenüber Defensinen empfindlich. Die antimikrobiellen Eigenschaften der Defensine zeigen dabei eine Dosisund Zeitabhängigkeit Bakterien werden durch Permeabilisierung der äußeren und inneren Membran abgetötet. Die Erhöhung der extrazellulären Kalzium- oder Magnesiumkonzentration inhibiert die Defensine in erheblichem Ausmaß.
Defensine können nur aufVirenmit einem sogenannten "envelope '~ wie z. B. Herpes simplex wirken. Adenoviren ohne envelope" werden nicht in ihrer Vermeh~ungsfähigkeit beeinträchtigt.
Weitere biologische Eigenschaften der Defensine sind ein ausgeprägter hemmender Effekt auf die Proteinkinase C, chemotaktische Eigenschaften für Monozyten und zytotoxische Wirkung aufTumorzellen.
FOLGERUNG DERAUTOREN: Defensine sind natürliche Peptid-Antibiotika mit ausgeprägten bakteriziden, fungiziden, antiviralen und zytotoxischen Eigenschaften, die insbesondere in neutrophilen Granulozyten vorkommen. Sie können unter Umständen als Muster für die Entwicklung neuer Antibiotika dienen. LEHRER, R. I. et al. ASM N ews 56: 315- 318, 1990
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Neueinführung Foscarnet - ein neues Virustatikum lx;i Infektionen durch Z ytomegalieVrren
Die Zahl der therapeutisch verfügbaren Virustatika wächst. Nachdem in den letzten Jahren mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der Nukleosid-Analoga, wie Aciclovir (ZOVIRAX), Zidovudin (RETROVIR) und Ganciclovir ( CYMEVEN) zur Behandlung bestimmter Virusinfektionen zugelassen wurden, wird seit kurzem mit Foscarnet (FOSCAVIR) ein Präparat mit völlig anderer chemischer Struktur (siehe Formel) und auch anderem Wirkungsmechanismus angeboten. Diese Alternative ist besonders unter dem Aspekt der Resistenzentwicklung verschiedener Viren gegen die genannten Nukleosid-Analoga von Interesse ( vgl. "ZCT" 10: 21-22, 1989).
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NaO-P-COONa I ONa
Foscarnet
Foscarnet ( = Phosphonoameisensäure) inhibiert verschiedene DNA-Polymerasen und reverse Transkriptasen. Es kann als Analogon zu Pyrophosphat angesehen werden, das beim Einbau von NukleosidTriphosphaten in die DNA anfällt. Foscarnet bindet an die Pyrophosphatbindungsstelle der Polymerasen und blockiert damit die Enzyme. Die Selektivität der Wirkung scheint auf der Tatsache zu beruhen, daß virusinduzierte Polymerasen empfindlicher sind als die entsprechenden zellulären Enzyme. Die Hemmung erfolgt nicht-kompetitiv und unterscheidet sich in ihrem Mechanismus von der Wirkung der Nukleosid-Analoga 1
.
Foscarnet wirkt in vitro und - teilweise -auch in vivo ( tierexperimentell) gegen Herpes-simplex-Viren (HSV-1, HSV-2), Z ytomegalie-Viren, Epstein-Barr-Viren, Varicella-Zoster-Viren und HI-Viren. Daneben konnte bei relativ hohen Konzentrationen auch eine Hemmung des HepatitisB-Virus gezeigt werden.
Foscarnet wirkt virustatisch; nach Absetzen des Medikamentes kann eine Reaktivierung der Viren stattfinden.
Pharmakakinetik Die Informationen zur Pharmakakinetik stammen aus klinischen Studien, da eine Untersuchung an gesunden Probanden wegen der schlechten Verträglichkeit von
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Foscarnet nicht durchgeführt werden konnte. Da die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe gering ist (maximal ca. 20 %), wird die Substanz vorzugsweise parenteral verabreicht. Nach Gabe von 60 mg Foscavir/ kg KG alle acht Stunden lagen die mittleren Plasmakonzentrationen zwischen 98 und 509 ~mol/1 ( = 30 bis 150 mg/1) 2
• Auch nach zweiwöchiger Gabe lagen die Konzentrationen in diesem Bereich. Die Bindung an Plasmaeiweiß beträgt etwa 15 %. Zumindest bei HIV-Patienten scheint Foscarnet rasch in den Liquor zu penetrieren. Bei einer begrenzten Anzahl Patienten lagen die Liquorkonzentrationen etwa bei 50 % der Plasmakonzentrationen. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, daß Foscarnet in den Knochen aufgenommen wird.
Foscarnet wird nicht metabolisiert und unverändert renal eliminiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muß eine Dosisanpassung erfolgen. Die Plasmakonzentrationskurve zeigt einen mehrphasischen Verlauf: nach Dauerinfusion von 230 mg/kg KG wurden mittlere Eliminations-Halbwertzeiten von 1,4 und 6,8 Stunden gefunden; bei der Urinausscheidung wurde eine mittlere Halbwertzeit von 88 Stunden errechnet.
Klinische Anwendung Wegen der schlechten Verträglichkeit ist Foscarnet bisher nur für die folgenden Anwendungsgebiete zugelassen: Lebensbzw. Augenlicht-bedrohende Erkrankung durch das Zytomegalie-Virus bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS) 3•
4. Die Behandlung mit dem neuen Präparat darf nur erfolgen, wenn das Zytomegalie-Virus nachgewiesen wurde. Das Indikationsgebiet entspricht damit weitgehend der Anwendung von Ganciclovir.
Derzeit wird die Anwendung von Foscarnet bei CMV-Pneumonie und gastrointestinalen CMV-Infektionen klinisch erprobt. Von besonderem Interesse ist die Anwendung der Substanz bei Patienten mit Infektionen durch Aciclovir-resistente Herpes-simplex-Viren. Hierzu liegen erste positive Berichte vor.
Zu Beginn einer Behandlung sollte eine Kurzinfusion über 30 Minuten von 20 mg Foscarnet/ kg KG erfolgen. Die Therapie wird anschließend als Dauerinfusion fortgesetzt, wobei innerhalb von 24 Stunden eine Dosis yon 200 mg/kg KG verabreicht wird.
Unerwünschte Wirkungen Unter der Therapie muß mit einer Einschränkung der Nierenfunktion bei etwa jedem dritten Patienten gerechnet werden. In Einzelfällen kann es zu einem Anstieg des Serumkreatinins bis über 400 ~mol/1 kommen. Durch parenterale Zufuhr von ausreichender Flüssigkeit (Natriumchlo-
rid- oder Glucose-Lösung) kann die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen reduziert werden . Nach Angaben des Herstellers4 wurden während der therapeutischen Anwendung von Foscarnet auch die folgenden Reaktionen beobachtet: häufig Ubelkeit und Erbrechen sowie Abnahme der Hämoglobinkonzentration bei etwa einem Drittel der Patienten (jedoch keine Veränderungen der Leukozyten oder Thrombozyten) . Der Serumcalciumspiegel kann sowohl ansteigen als auch abfallen; eine Calciumsubstitution kann erforderlich werden. Hautreaktionen während der Behandlung und eine lokale Reizung peripherer Venen bei Infusion konzentrierter Lösungen (> 12 mg/ ml) wurden beschrieben. Von Seiten des Nervensystems ist mit Kopfschmerzen und Müdigkeit, gelegentlich auch mit Krampfanfällen zu rechnen. Da Foscarnet in hohen Konzentrationen im Urin ausgeschieden wird, können Geschwüre am Penis auftreten, die durch entsprechende Körperhygiene nach dem Wasserlassen weitgehend verhindert werden kann.
Die gleichzeitige Gabe von Foscarnet und Pentamidin (PENTACARINAT) intravenös kann zu einer ausgeprägten Einschränkung der Nierenfunktion und zur Hypocalcämie führen . Eine besondere Aufmerksamkeit bei der Überwachung der Nierenfunktion ist grundsätzlich geboten, wenn gleichzeitig mit Foscarnet andere potentiell nephrotoxische Arzneimittel wie Aciclovir, Amphorericin B (AMPHOTHERICIN B), Ciclosporin (SANDIMMUN) oder Aminoglykosid-Antibiotika verabreicht werden.
ZUSAMMENFASSUNG: Foscarnet (FOSCAVIR) ist ein alternatives Therapeutikwn zur Behancllungvon Z ytomegalie-Virus-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten. Derzeit werden weitere Anwendungsmöglichkeiten, wie z.B. bei Infektionen durch Viren, die gegenüber anderen Virustatika resistent sind, klinisch geprüft. Es wird parenteral verabreicht und verursacht recht häufig unerwünschte Wirkungen (Nephrotoxizität, Anämie, ZNS-Symptome) . Aufgrund derinsgesamt ungünstigen Nutzen/ Risiko-Relation kommt es - wie andere Virostatika auch - nur bei diesem sehr begrenzten Einsatzgebiet in Frage, obwohl es in vitro auch gegen einige andere Viren aktiv ist.
1. ÖBERG, B. Pharmacol. Ther. 40: 213-285, 1988
2. AWEEKA, F. et al. Antimicrob. Agents. Chemother. 33: 736-741,1989
3. JACOBSON , M. et al. Antimicrob. Agents. Chemother. 33: 736-741, 1989
4. Foscavir-Fachinformation der ASTRA Chemieals GmbH (Mai 1990)
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Prophylaxe Influenza -Vakzinations-Programm für Risikopatienten
Infektionen durch Influenza-Viren sind ein häufiger Grund für erhöhte Erkrankungsraten, Letalität und vor allem auch für Verlust an Arbeitsproduktivität. Unter den zehn häufigsten Ursachen eines frühzeitigen Todes befindet sich auch in allen Altersgruppen die Infektion mit InfluenzaViren; bei älteren Patienten steht diese Todesart an vierter Stelle. In den Vereinigten Staaten wird geschätzt, das 20.000 bis 40.000 Todesfälle jedes Jahr in Verbindung mit einer Influenza und ihren Komplikationen stehen. 80 bis 90 % dieser Todesfälle sind mit einem Lebensalter über 64 Jahren verbunden. Der jährliche Produktivitätsverlust in den USA wird auf drei bis fünf Milliarden Dollar geschätzt. Die Empfehlungen in Nordamerika betreffen insbesondere Hochrisikopersonen, welche auch die älteren Patienten mit chronischen Grunderkrankungen und ferner diejenigen Patienten umfaßt, die in Pflege- oder Altersheimen wohnen. Eine sechzigprozentige Impfrate bei Hochrisikopersonen ist eines der Vorsorgeziele der zentralen amerikanischen Gesundheitsbehörde. Um die bisher sehr niedrige Rate von nur etwa 20 % zu verbessern, werden neue Programme entwickelt. In Minneapolis, Minnesota, wurde ein erfolgreiches Programm durchgeführt. In einer zentralen Universitätsklinik wurden unterschiedliche Ansätze zur Erreichung möglichst vieler Patienten vorgenommen:
1. Krankenschwestern konnten ohne schriftliche ärztliche Anordnung Influenza-Vakzinationen vornehmen,
2. ein Erinnerungsstempel wies auf allen klinischen brieflichen Mitteilungen auf die Influenza-Impfung hin,
3. für zwei Wochen wurde eine Ambulanz mit der Möglichkeit zur schnellen Vakzination eröffnet,
4. Impfstationen wurden im Bereich der am meisten frequentierten Klinikabteilungen positioniert,
). alle ambulanten Patienten wurden per Post auf die Impfaktionen hingewiesen.
In einer 500 Patienten umfassenden randomisiert ausgewählten Erhebung wurde geprüft, wieviele Patienten durch die Aktion erreicht wurden. Zum Vergleich wurden 500 Patienten aus anderen Kliniken ohne ein derartiges Programm schriftlich befragt. Durch die gezielte Aktion wurden ungefähr 10.000 Vakzinationen im Jahre 1987 vorgenommen, was zweieinhalbmal mehr war als im Jahr zuvor. Von den ambulanten Patienten der Klinik in Minneapolis wurden 70,6 % als Hochrisikopatienten
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und damit als Kandidaten für die Influenza-Impfung eingestuft; 58,3 % dieser Patienten konnten geimpft werden. Im Vergleich hierzu waren bei anderen medizinischen Zentren in Minneapolis 69,9 % der ambulanten Patienten Hochrisikopersonen, von denen nur 29,9 % mit der Vakzination erreicht wurden.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Das hier vorgestellte Influenza-Impfprogramm erwies sich als sehr erfolgreich und kann beispielhaft auch von anderen Zentren übernommen werden.
NICHOL, K. L. et al. Am.). Med. 89: l56-l60, l990
ANMERKUNG DER REDAKTION: Im Vergleich zu den USA wird in der Bundesrepublik Deutschland zumindestens im Erwachsenenalter zu wenig von den Nutzen moderner Impfungen Gebrauch gemacht. Auch die InfluenzaImpfung sollte viel intensiver von ärztlicher Seite empfohlen und angeboten werden. Hier könnte sicherlich auch im Bereich der niedergelassenen Ärzteschaft viel Positives im Bereich der Krankheitsvorbeugung bzw. Prävention erreicht werden.
Vitamin-A-Substitution als Infektionsprophylaxe im Kindesalter
Vitamin A spielt offensichtlich eine Rolle bei der Vorbeugung von Infektionskrankheiten .im Kindesalter. Weltweit wird geschätzt, daß ca. 20 bis 40 Millionen Kinder an einem zumindest milden Vitamin-AMangelleiden. Unter diesen Aspekten sind zwei Studien von besonderem Interesse die sich jetzt mit den Effekten eine; Vitamin-A-Gabe bei Kindern beschäftigen. In Indien wurde eine randomisierte kontrollierte, maskierte klinische Studie! über ein Jahr bei 15.419 Vorschulkindern durchgeführt. Diese erhielten entweder eine Mischung von Vitamin A (8333 IU) und E ( 20 mg) oderVitaminEallein als oralen Nahrungszusatz täglich. In der Gesamtpopulation kam es zu 124 Todesfällen, von denen 117 nicht durch einenUnfall bedingt waren. Das statistisch berechnete Risiko eines Todesfalles war in der mit Vitamin A behandelten Gruppe der Vorschulkinder um mehr als die Hälfte gegenüber der Kontrollgruppe reduziert. Besonders eindrucksvoll war die Reduktion des Sterblichkeitsrisikos bei Kindern unterhalb von drei Jahren, bei denen in der mit Vitamin A behan?elte~ Gruppe eine Verringerung der Sterbilchkelt um 50 % erreicht wurde. Auffällig war, daß in der Vitamin-behandelten Gruppe deutlich weniger Kinder an Masern, Diarrhöen sowie zerebralen Krampfleiden starben.
Die Autoren folgern aus ihrer Untersuchung, daß die Gabe von Vitamin A in einer Dosierung wie sie der in Mittel-
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europa üblichen Aufnahme durch die Nahrung entspricht, zu einer signifikanten Reduktion der Mortalität insbesondere bei Kindern unterhalb von drei Jahren führt.
Eine zweite Untersuchung aus Südafrika2
beschäftigt sich mit den Effekten einer Vitamin-A-Gabe bei Patienten mit einer sch':"eren Masernerkrankung. Masern spielen m den Ländern der Dritten Welt eine wesentliche Rolle bei der Sterblichkeit von Kindern; so schätzt man, daß jährlich ca. zwei Millionen Kinder an Masern versterben. Eine spezifische Therapie der Maserninfektion steht bisher nicht zur Verfügung. Aus vorangegangenen Untersuchungen war bekannt, daß an Masern erkrankte Patienten verminderte Serumspiegel von Vitamin A und Retinol aufwiesen. Aus diesem Grunde wurde bei 189 Kindern die wegen einer schweren Maserninfek: ti~n mit Komplikationen (Pneumonie, Dtarrhö, Krupp) hospitalisiert wurden, in emer doppelblinden, randomisierten Studie untersucht, welchen Einfluß die orale Gabe von 400.000 I. U. Vitamin A oral verabreicht auf die Erkrankung hat. Obwohl in Südafrika klinisch eindeutige VitaminA-Defizite selten sind, fand sich bei den Kindern eine deutliche Erniedrigung des Vi_tamin-A-Spiegels im Serum. Verglichen m1t der Placebogruppe konnte nachgewiesen werden, daß die Erkrankungsdauer der Pneumonie und der Diarrhö bei den mit Vitamin A behandelten Kindern signifikant kürzer war. Darüber hinaus fand sich in ~er behandelten Gruppe eine signifikant genngere Häufigkeit eines Krupps. Von 12 Kindern, die im Rahmen der Untersuchunggestorben sind, hatten zehn Placebo und zwei Vitamin A erhalten. Die statistische A~s.wert~ng der Ergebnisse zeigte, daß das R!Slko emes Todesfalles in folge der Masernerkrankung bei den mit Vitamin A behandelten Kindern um die Hälfte reduziert worden ist.
Die Autoren folgern aus ihrer Untersuchung, daß die orale Gabe von hohen Dosen Vitamin A während einer schweren Masernerkrankung im Kindesalter einen eindeutigen Nutzen in Hinblick auf die Erkrankungsdauer und die Sterblichkeit verspricht.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Die Erge~nisse der Untersuchungen weisen auf eme besondere Bedeutung des Vitamin A bei Infektionskrankheiten hin. Insbesondere im Kindesalter scheint eine mangellufte Zufuhr von Vitamin A bzw. ein im Ral1men von Krankheiten auftretender Vitamin-A-Mangel mit einer erheblich erhöhten Mortalität einherzugehen. 1. RAHMATULLAH L. et al.
N. Engl.J. Med. 323: 929-934, l990 2. HUSSEY, G. D. et al.
N. Engl.J. Med. 323: l60-l64, l90
November/Dezember 1990 -ll.jahrg.
Korrespondenz/ Korrektur In unseren Empfehlungen zur angewandten Infektiologie (53), "ZCT" 11: 35, 1990, Therapie der Pneumocystis carinii·Pneu· monie erreichten uns zwei Leserzuschriften mit dem Hinweis auf die korrekte Dosierung von Da12son mit 100 mg täglich. Versehentlich war in dem Artikel 100 mg/kg KG angegeben worden. Wir bitten diesen Druckfehler zu entschuldigen.
Glykopeptide Resistenzentwicklung gegen Teicoplanin wahrend einer Enookarditis-Therapie
Glykopeptide wie Teicoplanin (TARGOCID) und Vancomycin (VANCOMYCIN CP LILLY) sind wirksame Substanzen insbesondere zur Behandlung von Infektionen mit ß-Laktamase-bildenden grampositiven Erregern wie Staphylokokken oder ~uch Str~ptokokken. In den letzten Jahren 1st veremzelt von Glykopeptidresistenzen berichtet worden. Ausgehend von der Kra?kengeschichte einer 3 5 Jahre alten rauschgtftabhängigen Patientin mit einer floriden Endokarditis an der Mitralklappe bedmgt durch Staphylococcus aureus wird über mögliche Resistenzprobleme mit der Teicoplanin- Behandlung derartiger Infektionen berichtet. Diese Patientin erhielt zweimal täglich 400 mg Teicoplanin i.v. gegen den nachgewiesenen Stamm von Staphylococcus aureus mit einem Teicoplanin MHK-Wert von 1mg/l. Die Spitzenkonzentrationdes Teicoplanins am dritten Behandlungstag lag bei 40 mg/1, der Talspiegel bei 10mg/l. Da die Blutkulturen bei dieser Patientin positiv blieben, wurde die Dosierung auf zweimal 600 mg täglich mit nachfolgend einmal 600 bis 900 mg täglich erhöht. Der MHK-Wert des isolierten S. aureus gegenüber Teicoplanin war am zehnten Tag auf 8 mg/1 angestiegen. Trotz eines sofortigen Wechsels auf eine Behandlung mit Nafcillin (in Deutschland nicht im Handel), Gentamiein (REFOBACIN u.a.) und Rifampicin (RIFA u.a.) verstarb die Patientin innerhalb von 24 Stunden. Die Autoren führten wegen dieses bedauerlichen Behandlungsfalles Tierversuche durch (Kaninchen-Endokarditismodell). Sie konnten eine spontane Resistenzentwicklung gegenüber Teicoplanin aufKonzentrationen, die zwei- bis zehnmal oberhalb des MHK-Wertes des Ausgangsstammes lagen, in einer Frequenz von 10-7
bis 10-9 nachweisen. Diese Resistenz war vom Mechanismus her konstitutiv und nicht Plasmid-vermittelt; der Erwerb dieser Resistenz war nicht verbunden mit
Zeitschrift für Chemotherapie
einer Änderung in den Plasmamembranproteinen. Teicoplanin war im Vergleich zu Vancomycin weniger wirksam bei der Hemmung der Peptidglykansynthese von resistenten Stämmen, was auf eine unterschiedliche Diffusion des Teicoplanins zum Wirkort oder auch eine Interaktion mit dem Zielsubstrat hinweisen könnte.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Als Erklärungsmechanismus für die beobachtete Resistenzentwicklung wird auf die hohe Proteinbindung des Teicoplanins (TARGOCID) hingewiesen, welche eine relativ niedrige Konzentration von freiem Teicoplanin zur Folge haben kann. Darüber hinaus ist es möglich, daß die bisher benutzten "break points" fürTeicoplanin zu niedrig eingestuft wurden; wahrscheinlich dürfte eine höhere Dosierung als bisher empfohlen derartige Resistenzprobleme seltener auftreten lassen.
KAATZ, G. W. et al. J. Infect. Dis. 162: 103-108, 1990
Teicoplanin oder Vancomycin bei pseudomembranöser Kolitis
Clostridium difficile kann ganz unterschiedliche Erkrankungen verursachen: das klinische Spektrum reicht von einem asymptomatischen "Carrier-Status" bis zur pseudomembranösen Kolitis - einer potentiell tödlichen Komplikation während einer Antibiotikatherapie, bei der dieser Keim offenbar stets ätiologische Bedeutung hat. Auch bei etwa einem Drittel aller Fälle von Antibiotika-assoziierter Diarrhö (ohne endoskopisch nachweisbare "Pseudomembranen"J ist der anaerobe Erreger offenbar ätiologisch beteiligt. Bisher gilt Vancomycin (VANCOMYCIN LILLY) als Mittel der Wahl zur Behandlung dieser Krankheitsbilder; nach oraler Gabe des Antibiotikums kommt es im allgemeinen zur raschen Besserung der Symptomatik. Bei bis zu 20 % der Patienten kommt es jedoch zu Rezidiven, und von einem Persistieren des Keimes nach Abschluß der Behandlung (ohne klinische Symptomatik) wurde sogar bei fast einem Drittel der Patienten berichtet.
Teicoplanin (TARGOCID) - ein neu es, verwandtes Glykopeptid-Antibiotikum -besitzt etwas günstigere Hemmwerte gegenüber C. difficile als Vancomycin (MHK 90: 0,25 vs. 1.0 mg/1). Seine Eignu"ng als Alternative zu Vancomycin bei der Antibiotika-assoziierten Diarrhö und Kolitis wurde an einer Klinik in Mailand untersucht. Die folgenden Dosierungen wurden verwendet: zehn Tage lang viermal täglich 500 mg Vancomycin oder dreimal täglich 200 mg Teicoplanin am ersten Behandlungstag und dann neun Tage lang zweimal täglich 200 mg.
Nach den Erfahrungen der italienischen Ärzte war die neue Substanz dem etablierten
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Antibakterielle Chemotherapeutika -eine aktuelle Bewertung (24) Mupirocin und andere Lokalantibiotika Warenzeichen: Mupirocin (EISMYCIN), Neomycin/Bacitracin (NEBACETIN), Tyrothricin (TYROSUR).
Daneben werden zahlreiche andere Antibiotika, die primär systemische Verwendung finden, auch zur topischen Anwendung angeboten (Gentamicin, Tetrazykline, Erythromycin, Fusidinsäure, Chloramphenicol).
Allgemeine Bemerkungen: Betrachtet man die Verkaufszahlen für Lokalantibiotika, wird klar, daß diese Antibiotikatherapie eine nicht unerhebliche Rolle spielt, obwohl nur sehr wenig wissenschaftliches Datenmaterial über diese Art der Anwendung vorliegt.
Insbesondere bei dem Einsatz von Substanzen, die auch systemisch verwendet werden, sollten die Risiken einer häufigen Anwendung sorgfältig mit dem (meist nicht klar nachgewiesenen Nutzen) verglichen werden (s. "ZCT" 2: 9-10, 1981).
In dieser Zusammenfassung sollen insbesondere Vorteile und Risiken einer Therapie mit Mupirocin dargestellt werden. Die Substanz ist unter allen "Lokalantibiotika" die neuesteund bietet den Vorteil, daß sie nicht zur systemischenantibakteriellen Therapie angeboten wird und mit keinem anderen Antibiotikum verwandt ist.
Antibakterielle Eigenschaften: Mupirocin hemmt in der Bakterienzelle dielsoleucyl-transfer-RNA-Synthetase- da die bakterielle Proteinsynthese von der Aktivität dieses Enzyms abhängig ist, entfaltet Mupirocin eine antibakterielle Wirkung; sie ist besonders gegen grampositive Bakterien wie Staphylokokken und Streptokokken ausgeprägt. Die meisten gramnegativen Bakterien sind wenig empfindlich oder resistent.
Aufgrund der neuartigen chemischen Struktur sind Kreuzresistenzen zwischen Mupirocin und anderen Antibiotika nicht zu erwarten. Dies ist ein bekanntes Problem, wenn Substanzen lokal angewandt werden (wie z. B. Neomycin ), die enge pharmakologische Verwandtschaft zu systemisch anwendbaren Antibiotika zeigen, oder sogar selbst für beide Anwendungsarten angeboten werden (z. B. Gentamicin).
Pharmakokinetische Eigenschaften: Nach oraler oder parenteraler Gabe wird M u pirocin rasch zu unwirksamen Metaboliten umgewandelt. Durch die intakte Haut sollen weniger als 1% der lokal applizierten Dosis in den Blutkreislauf gelangen. Tierexperimentell erwies sich Mupirocin als relativ wenig toxische Substanz.
Nach topischer Anwendung anderer Antibiotika mit ausgeprägter Toxizität (Aminoglykoside) sind unter ungünstigen Bedingungen systemische U nverträglichkeitsreaktionen beschrieben worden.
Therapeutische Anwendung~ Mupirocin ist bei primären Hautinfektionen wie Impetigo bei etwa 90 % der Patienten wirksam. Bei mehr als der Hälfte der Patienten war allerdings auch die Therapie mit der Salbengrundlage erfolgreich.
Weitere Vergleichsuntersuchungen sind erforderlich, um den Platz der neuen Substanz im Vergleich zu anderen Lokalantibiotika oder im Vergleich zu lokal wirksamen Desinfizienzien wie PVP-Jod (BETAISODONA u. a.) zu definieren. Grundsätzlich gilt auch nach der Einführung von Mupirocin, daß die lokale Behandlung mit Antibiotika mit großer Zurückhaltung erfolgen sollte.
Nebenwirkungen : Bei etwa 2% der Patienten kommt es nach Auftragen der Mupirocin-haltigen Salbe zu Unverträglichkeitsreaktionen der Haut (Schmerzgefühl, Rötung etc.); diese Erscheinungen sind wahrscheinlich auf die Salbengrundlage zurückzuführen. Bisher gibt es keine Hinweise auf systemische U nverträglichkeitsreaktionen nach lokaler Anwendung von Mupirocin.
Zusammenfassende Bewertung~ Die Verwendung von Lokalantibiotika sollte auf ein Minimum reduziert werden! Antibiotika, die nur lokal anwendbar sind und nicht mit anderen antibakteriellen Sustanzen verwandt sind, sollten anderen Substanzen, die auch parenteral angewandt werden können, vorgezogen werden. Unter diesen Prämissen kann Mupirocin als gewisser Fortschritt in der lokalen Antibiotikatherapie angesehen werden. Dergenaue Stellenwert des Präparates kann derzeit noch nicht beurteilt werden.
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Zeitschrift für Chemotherapie
Präparat überlegen: es gab nur ein Rezidiv und keine asymptomatischen Keimträger nach Teicoplanin (22 Patienten), während nach der Vancomycin-Therapie (25 Patienten) drei Rezidive auftraten. Die Resultate stammen zwar aus einer Klinik, wurden allerdings während zwei unterschiedlichen Beobachtungsperioden erhoben und bedürfen deshalb weiterer Bestätigung.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Die Ergebnisse einer Behandlung der Antibiotika-assozüerten Diarrhö und Kolitis mit Teicoplanin (TARGOCID) waren erfolgversprechend; die Substanz könnte dem Vancomycin (VANCOMYCIN LILLY) bei diesen Indikationen überlegen sein, doch müssen prospektive randomisierte Studien folgen, un1 das Ergebnis zu bestätigen. DeLALLA, F. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 33: 1125-1127, 1989
Vorsicht bei der intravenösen Therapie mit Vancomycin und Metronidazol bei der Antibiotikaassozüerten Kolitis
Im ,Journal of Infectious Diseases" wird seit Ende 1988 eine intensive Diskussion geführt, wieweit eine intravenöse Behandlung der Antibiotika-assoziierten pseudomembranösen Kolitis (AAPC) möglich ist. Bekanntlich können praktisch alle Antibiotika, insbesondere Ampicillin (BINOTAL), Clindamycin (SOBELIN) und die Cephalosporine, in seltenen Fällen eine pseudomembranöse Kolitis verursachen. Die bewährte Behandlung für dieses Krankheitsbild stellt dieorale Gabe.von Vancomycin (VANCOMYCIN "LILLY") oder Metronidazol (CLONT) dar. Da manche Patienten Medikamente oral nicht einnehmen können, erhebt sich die Frage, welche intravenöse Behandlung optimal ist. In mehreren Beiträgen zu diesem Problem wird deutlich, daß nach intravenöser Gabe von Metronidazol bei etwader Hälfte der Patienten mit einem Versagen der Therapie zu rechnen ist, obwohl die Stuhlkonzentrationen nach oraler oder intravenöser Applikation vergleichbar sind.
Fehlerraten, die zum Teil noch höher liegen, wurden über eine intravenöse Vancomycin-Therapie mitgeteilt. Inadäquate Antibiotikaspiegel in den Fäces infolge mangelnder enterohepatischer Exkretion des Vancomycins könnten eine Erklärung für die Mißerfolge sein. Auf der anderen Seite wird Metronidazol intensiv enterohepatisch rücksorbiert, so daß dieses Argument hier nicht anwendbar ist.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Zur Zeit gibt es kein Antibiotikum, welches für die parenterale Behandlungvon Patienten mit einer Antibiotika-assoziierten pseudomembranösen Colitis durch Clostridium difficile empfohlen werden kann. Bei
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diesen zum Glück sehr seltenen Patienten, die oral nicht behandelt werden können, wird Metronidazol (CLONT) in einer Dosis von 3 x 500 mg täglich als Anfangstherapie empfohlen, alternativ kann Vancomycin (VANCOMYCIN LILLY) i. v. mit 4 x 500 mg täglich eingesetzt werden, obwohl die Erfolgsaussichten deutlich geringer sind als nach oraler Gabe. OLIV AR, S. L. et al. ]. lnfect. Dis. 159: 1154-1155, 1989.
Nebenwirkungen Verträglichkeit der gemeinsamen Gabe von Zidovudin und antimykobakteriellen Substanzen
Im Jahre 1986 stieg- erstmals nach 33 Jahren eines kontinuierlichen Abfalls - die Häufigkeit der Tuberkulose in den Vereinigten Staaten wieder an. Dieses ist in engem Zusammmenhang mit mykobakteriellen Erkrankungen bei Patienten mit HIV-Infektionen zu sehen. Fünf Prozent der AIDS-Patienten in New York (Florida: 10 %) haben eine Tuberkulose. In einer retrospektiven Studie wurde untersucht, inwieweit unerwünschte Wirkungen nach Zidovudin [ = Azidothymidin (RETROVIR)] bei einer gleichzeitigen Therapie mit antimykobakteriellen Substanzen auftreten. Die Studiengruppe bestand aus acht Patienten, die mindestens 12 Wochen lang Zidovudin erhalten hatten. Diese Patienten wurden wegen einer Tuberkulose außerdem mit 300 mg Isoniazid (NEOTE-
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Gebühr bezahlt
BEN u.a.), 600mgRifampicin (RIFA u.a.) und einige zusätzlich mit 600 bis 1200 mg Ethambutol (MYAMBUTOL u. a.) täglich behandelt. Die Kontrollgruppe bestand aus 56 Patienten, die nur Zidovudin in der üblichen Dosierung von 6x 200mg täglich erhalten hatten. Bei sieben der acht "Studienpatienten" und 20 der 56 "Kontrollpatienten" kam es zu einem Abfall der Leukozyten um mehr als 10 % bezogen auf den Ausgangswert Dieses war statistisch signifikantzuungunsten der mit mehreren Medikamenten behandelten Patienten. In beiden Gruppen zeigten Patienten mit einem manifesten "AIDS" stärker ausgeprägte bärnatologische Nebenwirkungen als Patienten mit einem "ARC" ( = AIDS-related complex). Andere Parameter, wie Anzahl der Thrombozyten, Hämoglobingehalt des Blutes oder Leberfunktionswerte ergaben keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Auch wenn die Aussagen in dieser Studie hinsichtlich der Verträglichkeit von tuberkulostatischen Medikamenten bei AIDSPatienten wegen der relativ niedrigen Zalll derStudienpatienten(n = 8) nurbegrenzt sein können, kann doch gefolgert werden, daß unakzeptable Verträglichkeitsrisiken bei Patienten unter Zidovudin (RETROVIR) und gleichzeitiger tuberkulostatischer Medikation wal1rscheinlich nicht zu befürchten sind.
KAVESH, N. G. et al. Am. Rev. Respir. Dis. 139: 1094-1097, 1989