![Page 1: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/1.jpg)
Obrazowanie magnetyczno-rezonansowe układu sercowo-naczyniowego w mysich
modelach chorób cywilizacyjnych
Tomasz Skórka
![Page 2: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/2.jpg)
19. Badanie stanu czynnościowego ściany naczynia in vivo z wykorzystaniem metod obrazowania MR oraz obrazowania molekularnego MR. 24. Badania skuteczności terapeutycznej związków o działaniu śródbłonkowym w rozkurczowej niewydolności serca - oryginalne zastosowanie metody czynnościowego obrazowania MR.
„Śródbłonek naczyniowy w rozwoju i leczeniu chorób cywilizacyjnych: od badań poznawczych do oferty innowacyjnego leku o działaniu śródbłonkowym” Projekt POIG 1.1.2, koordynowany przez Jagiellońskie Centrum Rozwoju Leków (UJ):
prof. dr hab. Stefan Chłopicki
![Page 3: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/3.jpg)
Wyniki
Metodyka badania stłuszczenia i stanów zapalnych wątroby
dla testowania środków hepatoprotekcyjnych
Wieloparametrowa ocena czynności serca
Ocena czynności śródbłonka
Zestaw przetestowanych protokołów obrazowania MR dla badań ściany naczynia,
czynności serca i wątroby. Uzyskane charakterystyki modeli zwierzęcych w warunkach in vivo oraz wyniki badań skuteczności terapii.
![Page 4: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/4.jpg)
„Zasoby”
Wykonawcy
System obrazowania MR 9.4T
Sprzęt Tomasz Banasik Żaneta Bartel Anna Bar Katarzyna Byk Magdalena Jabłońska Krzysztof Jasiński Katarzyna Kalita Anna Orzyłowska Mateusz Suchanek Urszula Tyrankiewicz
![Page 5: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/5.jpg)
Modele zwierzęce – badania in vivo
• Choroby cywilizacyjne nie mają definicji, towarzyszą postępowi technologicznemu i są związane ze zmianami w naturalnym środowisku. Należą do nich m.in.: cukrzyca, nadwaga, otyłość, choroby układu krążenia i nowotwory.
• Modele zwierzęce tych chorób są podstawą do zrozumienia mechanizmów ich rozwoju – mają zasadnicze znaczenie w opracowywaniu i badaniu leków.
• Jednocześnie pozwalają testować metody diagnostyczne. Ze względu na eksperymentalny charakter badań wymuszają ocenę ilościową.
• Szczególnie cenne zwierzęta modyfikowane genetycznie dają możliwość badania wpływu wyselekcjonowanych czynników. Typowo są to myszy, ze względu na łatwość modyfikacji i krótki cykl rozrodczy.
![Page 6: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/6.jpg)
Modele zwierzęce – badania in vivo
Myszy apoE/LDLR-/- (miażdżycowe) Apolipoprotein E-deficient and Low-Density Lipoprotein Receptor-Deficient DoubleKnockout Mice
Myszy modyfikowane gnenetycznie, pozbawiona apolipoprotein E (transport cholesterolu) oraz receptorów lipoprotein niskiej gęstości (LDL). Rozwijają spontanicznie miażdżycę naczyń wieńcowych i obwodowych podobną w patogenezie do miażdżycy u ludzi, zmiany wtórne mogą powodować zmiany w czynności serca. Na Ryc. Obok pokazano aortę myszy apoE/LDLr-/- w porównaniu do aorty kontrolnej. (Otrzymane dzięki uprzejmości dr hab. R. Kostogrys, UR Kraków)
Myszy Tgαq*44 (z kardiomiopatią) transgenic overexpression of activated Gαq protein
Model myszy transgenicznej Tgαq*44 naśladuje aktywację neurohormonalną – kluczowy element progresji niewydolności mięśnia sercowego u ludzi. Dlatego wykazuje typowy fenotyp chronicznej niewydolności (o podłożu nie-niedokrwiennym), naśladującą ludzki fenotyp kardiomiopatii rozstrzeniowej (przerost i upośledzenie czynności).
Myszy „otyłe” Mysi model otyłości indukowany dietą wysokotłuszczową (HF high fat) (po prawej). Widoczny tłuszcz podskórny i silnie otłuszczone narządy. Myszy podwajają swoją masę a stłuszczenie wątroby sięga ponad 20%.
![Page 7: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/7.jpg)
Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w roku 2003 za odkrycia dotyczące obrazowania magnetyczno-rezonansowego.
Paul C. Lauterbur Sir Peter Mansfield
Obrazowanie MR jest techniką uznaną, w diagnostyce medycznej używaną od lat 70-
tych. Jej pomysłodawcy i twórcy otrzymali nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny.
![Page 8: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/8.jpg)
Obrazowanie MR – podstawy fizyczne
Protony w 9.4 T
ΔE = γħB = ħω 400.1 MHz
𝑃 =𝑁↑−𝑁↓
𝑁↑+𝑁↓≈
Δ𝐸
2𝑘𝐵𝑇 P = 3.3·10-5
𝜔0 = 𝛾𝐵0
![Page 9: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/9.jpg)
Obrazowanie MR – podstawy fizyczne
• Obrazowanie MR polega na wprowadzeniu liniowej zależności częstości od położenia.
• To pozwala na uzyskanie sygnału, którego widmo jest „rzutem” obiektu.
• Tablica próbek i obraz związane są transformacją Fouriera.
FT
𝑺 𝒌 = 𝝆 𝒓 𝒆−𝒊𝟐𝝅𝒌∙𝒓𝒅𝟑𝒓
𝑽
𝑘 𝑡 =𝛾
2𝜋 𝐺 𝑡′ 𝑑𝑡′
𝑡
0
rGBrBz
0)(
Tablica próbek 𝑺(𝒌)
Obraz 𝝆(𝒓)
![Page 10: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/10.jpg)
Synchronizacja pomiaru z rytmem serca
• Tworzenie obrazów ruchomego serca możliwe jest dzięki technice synchronizacji pomiaru z jego rytmem – „zamrożeniu” ruchu.
• Istnieją trzy techniki synchronizacji, z czego dwie wykorzystują sygnał elektrokardiograficzny:
• Technika synchronizacji prospektywnej,
• Technika rekonstrukcji retrospektywnej,
• Technika rekonstrukcji retrospektywnej „self-gating”.
![Page 11: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/11.jpg)
• Obrazowanie MR nie jest techniką ilościową, ale oferuje unikalne możliwości operowania kontrastem.
• Wykorzystanie kontrastu powoduje, że ilościowe oznaczenia są możliwe, co więcej – dotyczą wielu różnych parametrów fizycznych tkanek.
• Użycie egzogennych środków kontrastowych dodatkowo zwiększa możliwości różnicowania tkanek.
• Relatywnie niska czułość ogranicza przestrzenno-czasową zdolność rozdzielczą.
• Wyraźnie uwidacznia się to w przypadku protokołów badań małych zwierząt in vivo tak ze względu na rozmiary zwierząt, jak i dynamikę procesów opisywanych w badaniach czynnościowych.
![Page 12: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/12.jpg)
Serce myszy – kontrasty obrazów MR
Oś długa,
technika
ciemnej krwi
Oś krótka,
technika
jasnej krwi
Oś długa,
technika
jasnej krwi
Oś krótka,
spin tagging
![Page 13: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/13.jpg)
• Śródbłonek naczyniowy
zbudowany jest z jednej warstwy komórek i wyściela od środka cały układ krążenia.
• Można go uznać za narząd, jego czynność wydzielnicza odgrywa fundamentalną rolę w regulacji układu krążenia.
• Śródbłonek reguluje m. in. procesy zakrzepowe i zapalne, przepływ tkankowy krwi, przepuszczalność ściany naczyniowej i jej strukturę, procesy metaboliczne tkanek.
• Zaburzona regulacja śródbłonkowa tych procesów, może mieć bardzo ważne znaczenie w wielu różnych chorobach.
• Istnieją kliniczne metody badania funkcji śródbłonka a jego stan można uznać za wskaźnik stanu układu naczyniowego.
Miażdżyca a śródbłonek
źródło: „Śródbłonek naczyniowy w rozwoju i leczeniu chorób cywilizacyjnych..” – Studium wykonalności.
![Page 14: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/14.jpg)
Miażdżyca – obrazowanie
Obrazowanie molekularne i komórkowe –
metoda selektywnego kontrastowania. Silny
kontrast dołączany do markerów procesów
patologicznych lub wbudowywany w komórki.
Nahrendorf et al., Circulation,
114:1504 (2006)
J. Sanz, ZA Fayad, Nature, 451:21 (2008)
![Page 15: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/15.jpg)
I. Ocena funkcji śródbłonka
2012 Pearson Education, Inc.,
http://www.mun.ca/biology/desmid/brian/BIOL2060/BIOL2060-14/CB14.html
II. Ocena przepuszczalności śródbłonka
http://two2tango11.blogspot.com/2007/06/compendiu
m-review-oxygen-microbes.html
Albumina związana z chelatowanym gadolinem.
Środek kontrastowy skracający czas T1. Wyciekająca na poza
naczynie zmienia intensywność tkanki.
+ Gd-DTPA
chelates
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/4/41/Bovine_serum_albumin_3v03_crystal_structure.jpg
Ocena stanu śródbłonka
Bezpośrednia ocena bazuje na badaniu rozkurczu naczynia po podaniu acetylocholiny. Acetylocholina aktywuje pośrednio syntazę tlenku azotu naśladując
„naturalny” rozkurcz naczynia.
Phinikaridou et al., Circulation, 126:707 (2012)
![Page 16: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/16.jpg)
Ocena stanu śródbłonka – protokół
![Page 17: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/17.jpg)
Obrazowana struktura: przekrój poprzeczny przez pień ramienno głowowy (BCA) i tętnice szyjną lewą wspólną (LCA).
0 min
Second dobutamine injection — 5 mg/kg
20 min 10 min
Protokół badania czynności ściany naczynia
Acetylocholina: 50 µl, 16,6 mg/kg ip)
30 min 40 min
Pomiary co 10 min przez 40 min od podania lub jeden pomiar 25 minut po podaniu Ach. Śledzenie zmian pola przekroju naczynia.
Ocena stanu śródbłonka – badanie czynności
Obrazowanie 3D, techniką IntraGateFLASH – echa gradientowego z wewnętrznym wyzwalaniem i retrospektywną rekonstrukcją obrazów. Dokładny wybór warstwy obrazowania jak również liczby zrekonstruowanych faz cyklu serca dokonuje się na etapie analizy danych. Pole widzenia 30x30x5mm3.
![Page 18: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/18.jpg)
2° 8° 4°
Protokół badania przepuszczalności ściany naczynia
14° 20°
T1
Mapowanie czasu relaksacji T1 przy pomocy metody Variable Flip Angle (VFA) ujawnia zmiany wokół naczynia będące skutkiem działania środka kontrastowego
Podanie środka kontrastowego zawierającego gadolin połączony z albuminą (Galbumin, BioPal, Worcester, MA - 25 mg/ml, 4.5 µl/g iv).
Ocena stanu śródbłonka – przepuszczalność
Obrazowanie 3D, techniką IntraGateFLASH – echa gradientowego z wewnętrznym wyzwalaniem i retrospektywną rekonstrukcją obrazów. Pole widzenia 30x30x5mm3
![Page 19: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/19.jpg)
Badanie czynności ściany naczynia
o Myszy C57BL/6J (n=4), wiek: 4 miesiące. o Myszy C57BL/6J przez 4 miesiące na diecie
wysokotłuszczowej (HFD60) (n=4), wiek: 5 miesięcy. o Myszy C57BL/6J traktowane L-NAME
(1 tydzień, 100 mg/kg w wodzie pitnej) (n=4), wiek: 4 miesiące.
o Myszy ApoE/LDLr-/- (n=4), wiek: 12 miesięcy.
A. Bar, T. Skórka et al., NMR in Biomedicine, accepted
![Page 20: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/20.jpg)
Badanie przepuszczalności naczyń
C57BL/6J
HFD60%
ApoE/LDLr-/-
• Myszy C57BL/6J (n=4), wiek: 4 miesiące • Myszy C57BL/6J przez 4 miesiące na diecie
wysokotłuszczowej (HFD60) (n=8), • wiek: 5 miesięcy • Myszy ApoE/LDLr-/- (n=4), wiek: 7 miesięcy
A. Bar, T. Skórka et al., NMR in Biomedicine, accepted
![Page 21: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/21.jpg)
Zmiana objętości BCA w rozkurczu, 25 min po podaniu ACh, u 6-miesięcznych myszy ApoE/LDLR-/- (Non-treated) oraz 5 i 6-cio miesięcznych myszy ApoE/LDLR-/- leczonych perindoprilem (ACE-I, 10mg/kg) lub MNA (100mg/kg) miesiąc (A) i dwa miesiące (B) po rozpoczęciu terapii.
Wyniki terapii – zmiana objętości naczynia
-2,39
8,84 3,40
-20
-10
0
10
20
Non-treated ACE-I 1m MNA 1m
Zmia
na
ob
jęto
ści [
%]
p = 0.004
p = 0.04
p = 0.04
-7,18
5,51 4,50
-20
-10
0
10
Non-treated ACE-I 2m MNA 2m
Zmia
na
ob
jęto
ści [
%]
p = 0.0006
p = 0.001
p = 0.6
p = 0.02 p = 0.14 p = 0.06
A
B
Badanie skuteczności terapii
A. Bar, dane niepublikowane
![Page 22: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/22.jpg)
Podsumowanie
• Zaburzenie śródbłonkowo-zależnej odpowiedzi na podanie ACh oraz wzrost przepuszczalności stanowią wspólną cechę w badanych mysich modelach dysfunkcji śródbłonka.
• Jak pokazano w mysim modelu miażdżycy, zaburzony rozkurcz naczyń jak i zwiększona przepuszczalność śródbłonka uległy poprawie już po miesiącu leczenia perindoprilem jak i MNA.
• Zastosowany złożony protokół nadaje się do wykrywania dysfunkcji komórek śródbłonka oraz do monitorowania skuteczności terapii nakierowanej na śródbłonek in vivo, w mysich modelach chorób sercowo-naczyniowych.
• Możliwe są dalsze modyfikacje protokołu w kierunku połączenia obu testów i w efekcie skrócenia całości badania.
![Page 23: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/23.jpg)
Myszy Tgαq*44 vs kontrola FVB
Kardiomiopatie
Seidman JG. et al. 2001, Cell; Mende U. et al. 2001 J Mol Cell Cardiol
Kardiomiopatia Przerostowa (HCM)
Zdrowe serce
Kardiomiopatia rozstrzeniowa (DCM)
![Page 24: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/24.jpg)
Model myszy transgenicznej Tgαq*44 naśladuje aktywację neurohormonalną – kluczowy element progresji niewydolności mięśnia
sercowego u ludzi. Dlatego wykazuje typowy fenotyp chronicznej niewydolności.
![Page 25: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/25.jpg)
Tgaq*44 – progresja niewydolności serca
na podstawie: Mende et al., JMCC, 33, 1477 (2001)
![Page 26: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/26.jpg)
Myszy TGαq*44 – protokół badania ze stymulacją β-adrenergiczną
![Page 27: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/27.jpg)
Model Tgαq*44 – podstawowa charakterystyka
Mysz dzika
FVB
Mysz TG Zaawansowana
niewydolność
Ł. Drelicharz et al., Kardiologia Polska, 67:386 (2009)
![Page 28: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/28.jpg)
Tgαq*44 –zależność stymulacji β-adrenergicznej od dawki dobutaminy
* bazowy vs pojedyncza dawka, test Wilcoxona, p<0.05;
# TgG vs FVB, test Manna-Whitneya, p<0.05
U. Tyrankiewicz U., T. Skórka et al., JMRI, 37:669 (2013)
![Page 29: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/29.jpg)
Niewydolność serca
100%EDV
ESVEDVEF
Czynność serca jako pompy
Frakcja wyrzutowa EF (ejection fraction)
EDV (end-diastolic volume) – objętość późnorozkurczowa
ESV (end-systolic volume) – objętość końcowoskurczowa
Potrzebna wysoka rozdzielczość czasowa i odpowiednia metoda parametryzacji.
Schemat przebiegu wieloetapowego cyklu pracy lewej komory serca
Zapis zmian objętości lewej komory w poszczególnych fazach cyklu
(TVC – time-volume curve)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 50 100 150
Czas [ms]
Ob
jęto
ść
le
we
j k
om
ory
se
rca
ESV
EDV
Niewydolność rozkurczowa
1.Typowe dolegliwości HF
2.Typowe oznaki HF
3. Zachowana EF > 50%
4. Dysfunkcja rozkurczowa (zmiany relaksacji, napełniania)
McMurray et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal 2012, 33 (14): 1787-1847
Niewydolność serca (skurczowa)
1.Typowe dolegliwości HF (np. duszność)
2.Typowe oznaki/cechy HF (np. obrzęki)
3. Obniżona EF < 50%
Zespół objawów klinicznych wywołanych upośledzeniem zdolności serca do zapewnienia właściwej perfuzji narządowej. Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150
![Page 30: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/30.jpg)
Badanie MR serca
Czynność
odcinkowa
Czynność
Skurcz-rozkurcz
Badanie
zastawek
Badania
osierdzia
Morfologia
Wspomaganie
zabiegów
Żywotność
Perfuzja
![Page 31: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/31.jpg)
Czynność lewej komory Czynność lewego przedsionka
Grubość ściany/przegrody
Skurcz LA Rozkurcz LA
Skurcz Rozkurcz
Globalna
Odcinkowa
![Page 32: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/32.jpg)
Czterojamowa Trójjamowa
Dwujamowa
Osi krótkiej
Obrazy serca myszy w różnych projekcjach
Obrazy serca myszy wykonane w IFJ PAN na systemie obrazowania BioSpec 9.4T (Bruker)
![Page 33: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/33.jpg)
Profil napływu mitralnego
Ujście aorty
Zastawka
mitralna
![Page 34: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/34.jpg)
Całościowa ocena lewego przedsionka
Przykładowa
mapa prędkości
uzyskana przy
pomocy
sekwencji
FLOWMAP
(BioSpec 9.4T,
Bruker).
Profile prędkości w obszarze zastawki mitralnej, maksymalne i uśrednione po ROI oznaczonym na podstawie obrazu anatomicznego lub przy pomocy techniki k-średnich.
![Page 35: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/35.jpg)
Badanie z wysoką rozdzielczością
U. Tyrankiewicz, T. Skórka et al., 2016 NMR Biomed, in press; M. Jabłońska et al., 2012 Computing in Caridiology, 39, 557
![Page 36: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/36.jpg)
Rozszerzona analiza odkształceń LV – MR Tagging
Ecc
Err
ODKSZTAŁCENIE oceniane w kierunkach: okrężnym Ecc (kurczenie się włókien mięśniowych), radialnym Err (grubienie ściany LV)
![Page 37: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/37.jpg)
Wieloparametrowy protokół badania serca in vivo.
Ocena globalnej czynności lewej komory
Stabilizacja stanu zwierzęcia (uśpienie, pozycjonowanie, EKG, temperatura)
Stymulacja β-adrenergiczna w warstwie środkowej
Ocena lewego przedsionka
MR Tagging w płaszczyźnie środkowej warstwy
![Page 38: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/38.jpg)
Charakterystyka modelu TGαq*44
U. Tyrankiewicz, T. Skórka, dane niepublikowane
![Page 39: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/39.jpg)
Charakterystyka modelu TGαq*44
A. Orzyłowska, T. Skórka, dane niepublikowane
![Page 40: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/40.jpg)
Charakterystyka modelu TGαq*44
I. 2 miesiące – kompensacja
• Parametry dla myszy Tgαq*44 istotnie niższe, ale w granicach normy
• Zaburzenia Systolic Stretch potencjalne włóknienie).
I. 6 miesięcy
• Redukcja radialnych odkształceń, zaurzenia rozkurczowe.
• Jednocześnie jednak zachowane są parametry wczesno-rozkurczowe a za to spadają parametry przedsionkowe.
• Obraz rozkurczowej niewydolności (napływ, strainy) zaburzony niewydolnością przedsionka.
• Wzmożony ruch rotacyjny, może być związany z kompensacyjnym „zasysaniem” krwi przez komorę.
• Rysuje się trend wzrostowy czasu IVCT, jeszcze bez istotności statystycznej
II. 8-9 miesięcy
• Pojawiają się zaburzenia globalnej czynności, ale przy zachowanej rezerwie.
• Dalej spada czynność przedsionka i pojawia się istotny wzrost lewej komory.
• Podwyższona szybkość „odkręcania” sugeruje kompensację utraty czynności przedsionka przez komorę.
• Pozostałe rezultaty z MR Tagging sugerują włóknienie (zmiany odkształceń – strain) oraz początki ischemii (zmiany indeksów czasowych) .
III. 12 miesięcy
• Pojawia się pełna dekompensacja. Spadają istotnie wszystkie parametry czynnościowe.
• Pojawia się znaczne wydłużenie IVCT co jest charakterystyczne dla upośledzonej czynności skurczowej.
• W teście dobutaminowym zanika rezerwa czynnościowa wszystkich rodzajów.
![Page 41: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/41.jpg)
Efekty treningu biegowego u myszy Tgαq*44
Wczesny etap HF (zachowane EF, powiększony lewy
przedsionek)
4-6 miesięcy
Późny etap HF (upośledzenie czynności podstawowej
komory i przedsionka, zmniejszona
kurczliwość i brak rezerwy chronotropowej
10-12 miesięcy
Grupa kontrolna N= 7 Grupa kontrolna N= 5
Spontaniczny trening biegowy przez 2 miesiące
(N=13 for wczesnego and N=11 dla zaawansowanego HF)
Schemat protokołu obrazowania MR in vivo i właściwości mechanicznych lewej komory serca. Pomiary wykonywane z
użyciem aparatury obrazowania Bruker 9.4 T (A); Wielowarstwowy pomiar lewej komory serca (B); Dwufazowy test
dobutaminowy (0.5 and 2 mg/kg) wykonywany na pojedynczej warstwie w środku lewej komory serca (C); Objętość i
czynność lewego przedsionka oznaczona z projekcji 2,3 i 4 jamowej (D); Radialne i okrężne ułożenie włókien (E).
A B C D E
Tgαq*44 mice
E
F
![Page 42: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/42.jpg)
Wyniki Efekty treningu biegowego u myszy Tgαq*44
U. Tyrankiewicz, T. Skórka, dane niepublikowane
![Page 43: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/43.jpg)
Efekty treningu biegowego u myszy Tgαq*44
A. Orzyłowska, T. Skórka, dane niepublikowane
![Page 44: Obrazowanie magnetyczno-rezonansoweTVC – time-volume curve)0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 50 100 150 Czas [ms] D ESV EDV Niewydolność rozkurczowa ... Houser SR et al. Circ Res. 2012;111:131-150](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022512/5ae897e87f8b9a9e5d90beb6/html5/thumbnails/44.jpg)
Podsumowanie
• Opracowane protokoły dają zarówno możliwość oceny czynności śródbłonka, będącego swoistym barometrem stanu układu naczyniowego, jak i wieloparametrowej oceny czynności skurczowo-rozkurczowej serca.
• Ich zastosowanie w badaniach skuteczności różnych terapii dowiodło przydatności w ocenie postępów leczenia w my-sich modelach patologii układu sercowo-naczyniowego in vivo.
• Protokoły są dobrą podstawą do dalszego rozwoju, przede wszystkim w kierunku badania perfuzji tkankowej jak również dla ich konsolidacji w celu uzyskania możliwości optymalnego badania zależności wielonarządowych.