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Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN
QF Claudio González, BCPS
Unidad de Farmacia Clínica
Hospital Dr. Exequiel González Cortés
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• No tengo conflictos de interés asociados a los contenidos expuestos
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Itinerario
Problemáticas de la terapia en neonatos
Breves, pero necesarios, conceptos PK/PD
Betalactámicos: Ampicilina y cefotaxima
Aminoglicósidos y glicopéptidos
Algo de esperanza
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NEONATOS: UN GRUPO DE RIESGO FARMACOLÓGICO
• Un 6% de los estudios pediátricos incluye neonatos
• Gran variabilidad entre las distintas fuentes de dosificación para antibióticos
Leroux S, Zhao W, Betremieux P, Pladys P, Saliba E, Jacqz-Aigrain E.
Therapeutic guidelines for prescribing antibiotics in neonates should be
evidence-based: a French national survey. Arch Dis Child 2015;100: 394–8.
Ward RM, Kern SE. Clinical trials in neonates: a therapeutic imperative.
Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 585–7.
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• 70-90% de las prescripciones de antibióticos en UCI neonatales no está aprobado por autoridad regulatoria (off-label) Expert Opin Drug Saf 2006; 5: 703–18.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999 Mar;80(2):F142-4
Clin Pharmacol Ther. 2012 May;91(5):796-801.
Riesgo de más eventos adversosActa Paediatr. 88, 965–968 (1999).
Br. J. Clin. Pharmacol.54, 665–670 (2002).
Eur. J. Clin. Pharmacol. 61, 231–236 (2005).
OTROS PROBLEMAS
• Falta de formas farmacéuticas
• Patologías de alteran el comportamiento de los medicamentos: sepsis, insuficiencia renal
• Interacciones entre medicamentosGonzález C. Revista Médica Clínica Las Condes 2016; 27
(5): 652-659
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N Engl J Med 2003;349:1157-67.
Adicionalmente, el paciente neonato presenta cambios farmacocinéticos únicos
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Medicamento
Fármaco en FF
I Fase Biofarmacéutica
II Fase Farmacocinética
III Fase Farmacodinámica
• Liberación del p.a
• Interacción en sitio de
administración
•Absorción
•Distribución
•Metabolismo
•Excreción
• Interacción
FARMACO-RECEPTOR en
el tejido blanco
Fármaco disponible para la
absorción Fármaco disponible para
la acción
EFECTO
farmacológico
Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos
En “Biodisponibilidad de medicamento”. Simposio Internacional .Vol I
Dosis
No es posible medir la concentración en el sitio de
acción
Cpl
Cp
l: c
once
ntr
ació
n p
lasm
ática
Escasa información de seguridad y eficacia para muchos medicamentos usados en pediatría
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Revi Méd Chile. 2012:780–788.
Los parámetros farmacocinéticos (PK) describen la relación medicamento - paciente
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Volumen de Distribución (Vd): volumen aparente en el que fármaco se disuelve
20 mg/L0 mcg/mlConcentración
Dosis 500 mg
Concentración =Masa (dosis)
Volumen
¿Es decir, el ser humano es como un
barril de cerveza?
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Tiempo de vida media (t1/2):cantidad de tiempo
necesario para que la cantidad total de fármaco en el cuerpo descienda a la mitad
Tiempo de vida media = 1 hora
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ACLARAMIENTO TOTAL = ACLARAMIENTO RENAL + ACLARAMIENTO NO
RENAL
ACLARAMIENTO (CL)
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Los determinantes del comportamiento farmacocinético de antibióticos son múltiples
Clin Pharmacokinet (2013) 52:415–431
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N Engl J Med 2003;349:1157-67.
El recien nacido y sobre todo el prematuro son muy distintos farmacocinéticamente a un niño más grande
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El contenido de agua y grasa corporal varíacon la edad
Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed.
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La Edad post-menstrual es el mejor predictor de la
capacidad renal para eliminar medicamentos
Existe una relación entre
PCA y tasa de filtración
glomerular
Edad post-menstrual (PCA) = EG al nacimiento + edad cronológica
Ku LC, Smith PB. Dosing in neonates:
special considerations in physiology
and trial design. Pediatr Res. 2015
Jan;77(1-1):2-9.
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¿Hidrosoluble o liposoluble?
• Propiedades fisicoquímicas del fármaco.
Critical care medicine. 2009;37(3):840–51
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Prematuro Termino Infante
A MENOR PCA MAYOR VOLUMEN DE DISTRIBUCION
A MENOR PCA MENOR ELIMINACION DE
FARMACOS
DOSIS
EN mg/kg
MAS ALTAS
Intervalos
más
grandes
+
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BUSCANDO LA DOSIS CORRECTA
EXPECTATIVA
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REALIDAD
BUSCANDO LA DOSIS CORRECTA
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¿Tras esta reflexión que emoticón representa mejor mis estado cuando me preguntan una
dosis para un neonato?
a) b) c)
TODAS LAS ANTERIORES
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https://blog.intercom.io/analyze-the-recipe-when-you-bake-a-failure-cake/
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Current Opinion in Anaesthesiology. 2010;23:472–478
International journal of antimicrobial agents. 2002;19(4):285–90
Clinical Infectious Diseases 1998;26:1–12
Dosis – Concentración
Vía de administración
Tiempo
Cmáx
ABC
Efecto
CIM
CBM
Efecto post antibiótico
Cmáx/CIM
% T >CIM
ABC/CIM
Concentración-dependiente
Tiempo- dependientes
T&D -dependiente
No está involucrado
el factor tiempo para
evaluar la actividad
antimicrobiana
Asumiendo alcanzar
concentraciones
dentro del margen
terapéutico
Lo que el organismo hace al fármacoDISPOSICIÖN
Lo que el organismo hace al fármaco
[fárm
aco] lib
re
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Parámetros PK/PD: un salvavidas al problema neonatológico
• 3 determinantes para una eficacia antimicrobiana:
– La duración en que la concentración del ATB supera la CIM (t>CIM)
(Tiempo- dependientes)
– Cuántas veces supera la CIM (Cmáx/CIM)(Concentración-dependientes)
– La razón ABC/CIM (Tiempo y dosis dependiente)
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La monitorización farmacocinética permite
individualizar la terapia de los pacientes,
consiguiendo de esta forma un uso más racional
de ellos y alcanzar tratamientos más eficaces y
más seguros
CIM
Falta de respuesta clínica
Aparición de cepas resistentes
Vancomicina y aminoglicósidos:
Ototoxicidad y nefrotoxicidad
Voriconazol: Alucinaciones, alteraciones
hepáticas, alteraciones visuales
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Ampicilina
+
aminoglicósido/
cefotaxima
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El tiempo de vida media de la ampicilina varía con la edad
post-menstrual
Tremoulet A, Le J, Poindexter B, Sullivan JE, Laughon M,
Delmore P, Salgado A, Ian-U Chong S, Melloni C, Gao J,
Benjamin DK Jr, Capparelli EV, Cohen-Wolkowiez M;
Administrative Core Committee of the Best
Pharmaceuticals for Children Act-Pediatric Trials Network.
Characterization of the population pharmacokinetics of
ampicillin in neonates using an opportunistic study design.
Antimicrob Agents Chemother. 2014 Jun;58(6):3013-20.
![Page 27: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/27.jpg)
El tiempo de vida media de la ampicilina decrece con la edad postnatal
72 14 30 61 68
EDAD POSTNATAL (EDAD CRONOLOGICA) días
Tie
mpo d
e v
ida m
edia
(hora
s)
1
2
4
3
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Los betalactámicos son tiempo
dependientes
Betalactámicos T>CIM
Cefalosporinas 60-70%
Penicilinas 50%
Carbapenemes 40%
Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:201–207
Time (hours)
Co
nce
ntr
atio
n
MICTime > MIC
PAE Ausente
PAE Un poco sobre
Gram negativos
CONCENTRACIONES
SOBRE 4-5
VECES LA CIM
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25 a 50 mg/kilogramos por dosis de acuerdo
a los siguientes intervalos
Posnatal Age < 1 kg 1-2 kg > 2 kg
≤7 50 mg/kg/dosis cada 12 h 50 mg/kg/dosis cada 12 h 50 mg/kg/dosis cada 8 h
8 - ≤14 días 50 mg/kg/dosis cada 12 h 50 mg/kg/dosis cada 8 h 50 mg/kg/dosis cada 6 h
15-28 días 50 mg/kg/dosis cada 8 h 50 mg/kg/dosis cada 8 h 50 mg/kg/dosis cada 6 h
Dosis de niños más grandes
![Page 31: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/31.jpg)
Time (hours)
Concentr
ation
MIC
Time > MIC
MIC Listeria monocytogenes y Escherichia coli:
2-8 ug/ml
GA: gestational age at
birth; PNA: postnatal
age
Antimicrob Agents Chemother 2014;58:3013–20.
![Page 32: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/32.jpg)
Paciente edad gestacional 29 semanas y 9 días.
Peso 1,4 kilogramos
50 mg/kg cada 12 horas
70 mg cada 12 horas
50 mg/kg cada 8 horas
70 mg cada 8 horas
Age-directed dosing
(Tremoulet 2014)
75 mg/kg cada 12 horas
105 mg cada 8 horas
![Page 33: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/33.jpg)
Dosis meníngeas deben ser mas altas
Riesgo de neurotoxicidad con betalactámicos: ampicilina,
penicilina
Shaffer CL, Davey AM, Ransom JL, Brown
YL, Gal P. Ampicillin-induced neurotoxicity
in very-low-birth-weight neonates. Ann
Pharmacother. 1998;32:482–4
No dar en infusiones rápidas
Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jun; 51(6): 1995–2000.
![Page 34: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/34.jpg)
Ampicilina
+
aminoglicósido/
cefotaxima
![Page 35: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/35.jpg)
Cefotaxima: Tiempo de vida media depende de edad gestacional y edad postnatal
Cefotaxima Desacetilcefotaxima (1/2 a 1/10 de la actividad)
Int J Pediatr, Vol.5, N. 11, Serial No.47, Nov. 2017
![Page 36: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/36.jpg)
Body Weight Postnatal Age Dose
<1 kg≤14 days 50 mg/kg/dose every 12 hours
15 to 28 days 50 mg/kg/dose every 8-12hours
1 to 2 kg≤7 days 50 mg/kg/dose every 12 hours
8 to 28 days 50 mg/kg/dose every 8-12 hours
>2 kg≤7 days 50 mg/kg/dose every 12 hours
8 to 28 days 50 mg/kg/dose every 8 hours
Red Book [AAP 2015]
Gestational Age(weeks)
Postnatal Age (days) Regimen
All weeks younger than 7 days50 mg/kg/dose IV every 12
hours
Less than 32 weeks 7 days or older50 mg/kg/dose IV every 8
hours
32 weeks or more 7 days or older50 mg/kg/dose IV every 6
hours
Leroux S, Roué JM, Gouyon JB, Biran V, Zheng H, Zhao W, Jacqz-Aigrain E. A Population and Developmental Pharmacokinetic Analysis To
Evaluate and Optimize Cefotaxime Dosing Regimen in Neonates and Young Infants. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Oct
21;60(11):6626-6634
![Page 37: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/37.jpg)
• Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son un 0-20 % de las sanguíneas
• Dosis más altas en meningitis:
Trang JM, Jacobs RF, Kearns GL, Brown AL, Wells TG, Underwood FL, Kluza RB. Cefotaxime and
desacetylcefotaxime pharmacokinetics in infants and children with meningitis. Antimicrob Agents
Chemother. 1985 Dec;28(6):791-5.
PNA ≤7 days and ≥2 kg: 100 to 150 mg/kg/day divided every 8 to 12 hours
PNA >7 days and ≥2 kg: 150 to 200 mg/kg/day divided every 6 to 8 hours
Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al, “Practice Guidelines for the Management of Bacterial
Meningitis,” Clin Infect Dis, 2004, 39(9):1267-84.
![Page 38: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/38.jpg)
CEFTRIAXONA CONTRAINDICADA EN NEONATOS
CEFTRIAXONA
SALES DE CALCIO
+
6 muertes
Desplazamiento de la bilirrubina en
neonatos hiperbilirrubinémicos
(datos in vitro).
Riesgo de kernicterus
Monte SV, Prescott WA, Johnson KK, Kuhman L,
Paladino JA. Safety of ceftriaxone sodium at extremes
of age. Expert Opin Drug Saf. 2008 Sep;7(5):515-23
![Page 39: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/39.jpg)
Betalactámicos
Betalactámicos T>CIM
Cefalosporinas 60-70%
Penicilinas 50%
Carbapenemes 40%
Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl.1):S42-S50.
Time (hours)
Co
nce
ntr
atio
n
MICTime > MIC
PAE Ausente
PAE Un poco sobre
Gram negativos
CONCENTRACIONES
SOBRE 4-5
VECES LA CIM
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Optimización de betalactámicos en
pacientes neonatales
Aumento de dosis Infusiones
prolongadas
Aumento de
frecuencia diaria
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Infusiones prolongadas• Es una alternativa para mejorar el índice T> CIM
1 g (inf 3h)
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Prolongación de infusión: mayor posibilidad de alcanzar un t> CIM óptimo
Pediatr Blood Cancer Volume 53, Issue 3 September 2009 Pages 379–385
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Time (hours)
Concentr
ation
MIC
Time > MIC
MIC Gram negativo: <2-4 ug/ml
Pediatr Infect Dis J, 2008, 27(9):794-9
Body weight Postnatal age (days) Dose
≤2 kg
≤14 days 20 mg/kg/dose every 12 hours
15 to 28 days 20 mg/kg/dose every 8 hours
29 to 60 days 30 mg/kg/dose every 8 hours
>2 kg≤14 days 20 mg/kg/dose every 8 hours
15 to 60 days 30 mg/kg/dose every 8 hours
60%
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Organismos con CIM de 4 a 8 mg/lEdad gestacional >30 semanas, PNA >7 days: IV: 40 mg/kg/dosis cada 8 horas
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Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep; 56(9): 4760–4764.
30 min
4 horas
Concentraciones
máximas más
bajas
Menos
oscilaciones de
concentraciones
en sangre
Mejor T> CIM
Beneficios de la infusión prolongada de meropenem
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Pediatr Infect Dis J 2017;36:358–363
Dosis: 20 mg/kg/dosis cada 8 horas y 40 mg/kg/dosis cada 8 horas en meningitis o
infeccion por Pseudomonas
Conventional group: Infusión 30 minutos
Infusion group: Infusión 4 horas
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Ampicilina
+
aminoglicósido/
cefotaxima
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• Medicamentos bactericidas concentración-dependiente.
• Efecto postantibiótico
A mayor concentración sanguinea
Mayor efecto bactericida
. J Infect Dis 1988; 157:287-98.
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Eleven RCTs were included (N = 574) and 28 excluded.
There is insufficient evidence from the currently available RCTs to conclude
whether a 'once a day' or a 'multiple doses a day' regimen of gentamicin is
superior in treating proven neonatal sepsis.
However, data suggest that pharmacokinetic properties of a 'once a day' gentamicin
regimen are superior to a 'multiple doses a day' regimen in that it achieves higher
peak levels while avoiding toxic trough levels.
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Mayor volumen de Distribución mientras mas prematuro
Aminoglicósidos Vd (L/Kg)
Adulto 0.2-0.3
1 a 18 años 0.3-0.4
RN 0.4-0.6
prematuros >0.6
Ther Drug Monit 2002; 24: 527–31.
Lingvall M, Reith D, Broadbent R. The effect of sepsis upon gentamicin
pharmacokinetics in neonates. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 54–61.
En el neonato con sepsis el volumen de distribución es un 14% más elevado
que en neonatos sin sepsis
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El primer Cmax es dependiente del volumen de distribución
10 mg/ml
2 Kg
30 mg 52 mg
Prematuro Termino
3,5 Kg
15 mg/ml
15 mg/kg/dosis
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Los niveles de gentamicina tienen relación con la edad postnatal
In neonates with gestational age between 32 and 36 weeks, 14 out of 65 (22%)
had trough serum concentration >2 mg ⁄ L. Only 39 (60%) had peak and trough
levels within the therapeutic range.
/Acta Pædiatrica 2009 98, pp. 1100–1105
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Los niveles de gentamicina tienen relación con la edad gestacional
In neonates with gestational age between 32 and 36 weeks, 14 out of 65 (22%)
had trough serum concentration >2 mg ⁄ L. Only 39 (60%) had peak and trough
levels within the therapeutic range.
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Gestational Age Postnatal Age Dose
<30 weeks≤14 days 5 mg/kg/dose every 48 hours
≥15 days 5 mg/kg/dose every 36 hours
30 to 34 weeks≤10 days 4.5 mg/kg/dose every 36 hours
≥11 days 5 mg/kg/dose every 36 hours
≥35 weeks≤7 days 4 mg/kg/dose every 24 hours
≥8 days 5 mg/kg/dose every 24 hours
Bradley JS, Nelson JD, Barnett E, et al. Nelson's Pediatric Antimicrobial Therapy. 22nd ed. APP 2016
Body Weight Postnatal Age Dose
<1 kg≤14 days 5 mg/kg/dose every 48 hours
15 to 28 days 5 mg/kg/dose every 36hours
1 to 2 kg≤7 days 5 mg/kg/dose every 48 hours
8 to 28 days 5 mg/kg/dose every 36 hours
>2 kg≤7 days 4 mg/kg/dose every 24 hours
8 to 28 days 4 to 5 mg/kg/dose every 24 hours
Red Book [AAP 2015]
DOSIS GENTAMICINA
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Mas información mas complejidad...
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Ejemplo, para la amikacina se encontro una concentración máxima de
30 mcg/ml en un paciente tratado con Escherichia coli cuya CIM
para este antibiótico es de 2mcg/ml
Entonces Cmax/CIM = 30/2 = 15
• Es el resultado de dividir la concentración máxima del antibiótico por la concentración inhibitoria mínima
Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS Jr. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1999 Mar;43(3):623-9.
Cmax/CIM 8-10
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Table 3 Univariate logistic regression for treatment failure
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8%
69%
27,4± 9,9 ug/mL
23%
Sólo 4 pacientes consiguieron
Cpeak/CIM = 8-10
Dosis= 15 mg/Kg/día
Alta dispersión refleja variabilidad interindividual ente igual dosis
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MONITOREO SANGUINEO
Concentración máxima o Cpeak
Concentración mínima o Cvalle
Tomar después de 0.5 a 1 h de terminada la infusión o luego del
equilibrio de distribución.
Tomar máx. 0.5 h o justo antes de la siguiente dosis (o a una hora definida)
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MONITOREO SANGUINEO
Concentración máxima o Cpeak
Concentración mínima o Cvalle
Tomar después de 0.5 a 1 h de terminada la infusión o luego del
equilibrio de distribución.
Tomar 6 h despues de la dosis
C1, t1
C2, t2
1 2t
ln C
Parámetros PKVd
Cl
t ½Cmáx
ABC
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Vancomicina:medicamento altamente soluble en agua, poca unión a proteínas plasmáticas
PM = 1450 Da
El volumen de distribución es más
alto en neonatos que en adultos, y
más alto aún en neonatos a
pretérmino
El aclaramiento de la vancomicina,
expresado en ml/kg/min, es más bajo en
neonatos que en adultos, y más bajo aún
en neonatos a pretérmino
Pacifici GM, Allegaert K. Clinical pharmacokinetics of vancomycin in the neonate: a review. Clinics (Sao Paulo). 2012
Jul;67(7):831-7.
![Page 64: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/64.jpg)
Niveles
sanguíneos
Aclaramiento de vancomicina
Peso
Edad
gestacionalEdad
postnatal
Edad
postmenstrual
Creatinina
sérica+
Covariables implicadas en el comportamiento de vancomicina
Pacifici GM, Allegaert K. Clinical
pharmacokinetics of vancomycin
in the neonate: a review. Clinics
(Sao Paulo). 2012 Jul;67(7):831-
7.
![Page 65: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/65.jpg)
Grimsley C, Thomson AH. Pharmacokinetics
and dose requirements of vancomycin in
neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
1999;81(3):F221-7.
Capparelli EV, Lane JR, Romanowski GL, McFeely EJ,
Murray W, Sousa P, et al. The influences of renal
function and maturation on vancomycin elimination in
newborns and infants. J Clin Pharmacol.
2001;41(9):927- 34.
McDougal A, Ling EW, Levine M. Vancomycin
pharmacokinetics and dosing in premature
neonates. Ther Drug Monit. 1995;17(4):319-26
![Page 66: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/66.jpg)
• La concentración basal, tomada media hora antes de la siguiente dosis puede ser un mejor predictor del índice AUC/MIC.
A PARTIR DEL AÑO 2009
ANTES DEL 2009 ESQUEMAS DE DOSIFICACION ELABORADOS PARA CONSEGUIR NIVELES SANGUINEOS BASALES DE 5 A 10 MG/L
![Page 67: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/67.jpg)
(ABC)24h/CIM es el resultado de dividir el
área bajo la curva por la concentración
inhibitoria mínima
![Page 68: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/68.jpg)
Ebert S. In vivo cidal activity and pharmacokinetic parameters for vancomycin against methicillin-susceptible and -resistant S. aureus [abstract 439]. In: Program and abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (New York). Washington, DC: American Society for Microbiology, 1987:173.
El índice (AUC/CIM)24h podría ser el mejor predictor de efectividad
para la vancomicina
(AUC/CIM)24h > 400
No existen estudios de la relación (AUC/MIC)24 horas, o de niveles sanguíneos con la respuesta
terapéutica en neonatos, por lo que se asume igual relación que los adultos
![Page 69: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/69.jpg)
Concentraciones basales optimas para le manejo
de S. aureus
< 10 mg/L
Falla terapéutica
Riesgo de producir
cepas VISA
MIC 1 mg/L AUC/ MIC 400Concentraciones
basales sobre 15 mg/L
Sakoulas G, Gold HS, Cohen RA et al. Effects of prolonged vancomycin administration on methicillinresistant Staphylococcus
aureus (MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2006; 57:699–704.
Howden BP, Ward PB, Charles PG et al. Treatment outcomes for serious infections caused by methicillinresistant
Staphylococcus aureus with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis. 2004; 38:521–8.
CONCENTRACION BASAL
RANGO NORMAL: 15 – 20 mg/L
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Bacteremia: 10 mg/kg/dosis
Meningitis: 15 mg/kg/dosis
Esquema diseñado para alcanzar concentraciones basales entre 5 a 10 mg/L
![Page 71: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/71.jpg)
DOSIS INSUFICIENTE POR NEOFAX
Badran EF, Shamayleh A, Irshaid YM
Pharmacokinetics of vancomycin in neonates
admitted to the neonatology unit at the Jordan
University Hospital. Int J Clin Pharmacol Ther.
2011 Apr;49(4):252-7. doi: 10.5414/CP201456
![Page 72: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/72.jpg)
MONITOREO TERAPEÚTICO DE NIVELES DE VANCOMICINA EN RECIÉN NACIDOS
Villena Rodolfo, Araya Leslie, Izquierdo Giannina, Orellana Gustavo, Correa Francisco, González Claudio, Escobar Leslie
Estudio descriptivo, retrospectivo en pacientes de pretérmino y término con menos
de 44 semanas de edad posmenstrual del Servicio de Neonatología del Hospital
Barros Luco
Se incluyeron 26 pacientes, 62% (n=16) de sexo masculino, con una mediana de
edad de 28 semanas de edad gestacional (25 a 30) y peso de nacimiento 1121 g
(759-1418). El 23% (n=6) cursó con shock séptico.
XXXIII Congreso Chileno de Infectología. 2016
![Page 73: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/73.jpg)
La mediana de dosis fue 30 mg/kg/día (19,5-45), volumen de distribución (Vd) 1,05
L/kg (0,5-2,1), vida media (t1/2) 5,6 h (4,7-7,7) y clearance de vancomicina
(Clvanco) 0,11 L/h (0,04-035).
XXXIII Congreso Chileno de Infectología. 2016
![Page 74: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/74.jpg)
Infusiones continuas
• Infusiones
continuas podrían
tener un rol.
Plan O, Cambonie G, Barbotte E, Meyer P, Devine C, Milesi C, et al. Continuous-infusion vancomycin therapy for preterm
neonates with suspected or documented Gram-positive infections: a new dosage schedule. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed. 2008;93(6):F418-21
Pawlotsky F, Thomas A, Kergueris MF, Debillon T, Roze JC. Constant rate infusion of vancomycin in premature neonates: a
new dosage schedule. Br J Clin Pharmacol. 1998;46(2):163-7.
Oudin C, Vialet R, Boulamery A, Martin C, Simon N. Vancomycin prescription in neonates and young infants: towards a
simplified dosage. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011;96(5):F365-70, http://dx.doi.org/10.1136/adc.2010.196402.
Embleton ND, Berrington J. Giving vancomycin as a continuous infusion. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2009;94(3):F233-4.
![Page 75: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/75.jpg)
Preguntas sin respuesta sobre el uso óptimo de vancomicina pediátrica
¿Generalizar hallazgos derivados de estudios realizados en adultos a niños, pese a diferencias en el Clvancomicina?
¿El parámetros ABC24/CIM > 400 está asociado con una mejora clínica y bacteriológica en neonatos y niños con neumonía por SAMR?
Parámetro ABC24/CIM > 400 fue definido para pacientes con neumonía por SAMR en adultos. ¿Será apropiado generalizar para otras condiciones clínicas en las cuales la concentración de vancomicina en el sitio de infección posiblemente sea diferente?
¿Puede un único nivel valle de vancomicina realmente predecir un ABC24?
¿Cuál será el mejor parámetro objetivo útil para predecir respuesta clínica en pacientes con bacteriemia por SAMR y Staphylococcus coagulasa negativos, neumonía, endocarditis, infección osteorticular o piel y tejidos blandos? (ABC24/CIM o nivel valle)
Stockmann et al. Ther Drug Monit Volume 38, Number 3, June 2016
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FARMACIA CLINICAEl objetivo de la farmacia clínica es aplicar
las ciencias farmacéuticas como parte de
un equipo de salud integral.
Ther Adv Drug Saf. 2016 Jun;7(3):102-19
Ann Pharm Fr. 2016 Sep;74(5):380-8.
![Page 78: Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN · Arancibia A. BD de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos En “Biodisponibilidad de medicamento”](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062604/5fc5e736c79da87f58430bad/html5/thumbnails/78.jpg)
SERVICIO DE FARMACOVIGILANCIA
• Es el área en la que se realiza un seguimiento de los medicamentos con la finalidad de observar, evaluar y comunicar las Reacciones Adversas que estos pueden producir (RAM), cuando son utilizados en la práctica clínica
SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO
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SERVICIO DE FARMACOCINETICA CLINICA
Permite individualizar la terapia de los pacientes, consiguiendo de esta
forma un uso más racional de ellos y alcanzar tratamientos más
eficaces y más seguros
CIM
Falta de respuesta clínica
Aparición de cepas resistentes
Vancomicina y aminoglicósidos:
Ototoxicidad y nefrotoxicidad
Voriconazol: Alucinaciones, alteraciones
hepáticas, alteraciones visuales
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2002 – 2003:
FDA implementa el
BPCA
Incentivo para estudios
de fármacos en niños
TDM
PK/PD
Fármaco
Analítica
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Investigación farmacocinética
Estudios con diseño oportunísticos
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01431326
TDM
PK/PD
Fármaco
Analítica
• Aripiprazole• Bumetanide• Ceftazidime• Cidofovir• Ciprofloxacin• Clindamycin• Dexamethasone• Diazepam• Dopamine• Doxycycline• Fentanyl• Granisetron• Hydroxocobalami
n
• Levetiracetam• Levofloxacin• Meropenem• Methadone• Methylprednisolo
ne• Metoclopramide• Midazolam• Nicardipine• Norepinephrine• Olanzapine• Oseltamivir• Oxycarbazepine• Phosphenytoin
• Pravastatin• Quetiapine• Risperadone• Simvastatin• Timolol• Topiramate• Valproic Acid• Vasopressin
Recolectar datos farmacocinéticos en niños que usan alguno de los
medicamentos del listado en sus condiciones estándares de uso.
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¿Tras esta presentación que emoji representa nuestro percepción respecto a la terapia
antibiótica en un neonato?
a) b) c)
ESPERO QUE LA A o la C
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Comentarios finales
• El comportamiento PK de los antimicrobianos en neonatología es altamente variable.
• Conocer las covariables que alteran la farmacocinética de antimicrobianos puede ayudar en la correcta selección de la dosis.
• Estar atento a las dosis recomendadas, cada día mas evidencia disponible
• Monitorizar niveles del fármaco cuando se pueda, y utilizar estrategias PK/PD.
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Optimizando la administración de antimicrobianos en UCIN
QF Claudio González, BCPS
Unidad de Farmacia Clínica
Hospital Dr. Exequiel González Cortés
Agradecimientos:
Al equipo de calidad y seguridad del paciente del HEGC
Al equipo de infectología del HEGC
A QF Leslie Escobar por conceder material para el desarrollo de esta presentación