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Ostéosarcomes: où en sommes nous?
Sophie Piperno-Neumann
GSF-GETO, 23 Juin 2017
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• Tumeur rare, trans âges
• Travail collaboratif avec oncopédiatres et networks
• GSF-GETO: études clinico-biologiques
• Biologie encore mal connue: génomique complexe, modèles in vitro/vivo
• Limites du préclinique: pas toujours transformé en avancées cliniques (OS 2006)
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PLAN
• Résultats études récentes: INT-0133, OS 2006, et Euramos 1
• Etudes en cours
- Première ligne … rien
- Ph II en rechute: réunion du COG, ASCO 2016 et
4th European Bone Sarcoma Networking Meeting Osteosarcoma day: 21 June 2017, London
• Perspectives
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Objectifs
Principal: Survie sans évènement à 3 ans: 55→68%, puissance 80%, α bilatéral 5% Secondaires: Survie globale, réponse histologique à la chimiothérapie , toxicité à court et long terme, qualité de vie; base de données commune adulte-enfant
Etudes biologiques associées Facteurs de pronostic et prédictifs de réponse: allélotypage, CGH array, transcriptome et TMA Facteurs angiogéniques (bFGF et VEGF)
Impact du Zometa® sur lymphocytes T δγ, expression des antigènes tumoraux Pharmacocinétique du Zometa® chez l’enfant Paramètres biologiques de la résorption osseuse Pharmacogénétique du méthotrexate
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Zoledronate in osteosarcoma Preclinical models
Rat -transplantable model of osteosarcoma
- Z prevents the formation of bone osteolytic
lesions and reduces local tumor growth
- IFO+Z enhances tumor regression and tissue repair
Lung metastases model in mice (IV injection of POS-1 murine osteosarcoma cells) - Z suppresses lung mets in vivo and prolongs overall survival of osteosarcoma-bearing mice
- Z has a direct antitumoral effect on POS-1 cells in vitro
Ory et al, Cancer (2005)
4
0
1
2
3
CT ZOL IFO IFO+ZOL
Prog
ress
ion
tum
oral
e(V
42/V
25)
***
***
***
4
0
1
2
3
CT ZOL IFO IFO+ZOL
Tum
or P
rogr
essi
on(V
42/V
25)
***
***
***
implantation Z OL (100 µg/kg) sacrifice
J0 J7 J14 J21 J28 J35
C Z
I I+Z
(EA 3822-INSERM ERI7 –NANTES)
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Schéma de traitement
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Main endpoint: EFS
HR = 1.36 (0.95 – 1.96) p = 0.09
Z- 3-y EFS = 63.4% (55 – 71)
Z+ 3-y EFS = 57.1% (49 - 65)
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Overall survival
HR = 1.62 (0.997 – 2.62) p = 0.051
Z- 3-y EFS = 84.4% (77 - 90)
Z+ 3-y EFS = 73.4% (65 - 80)
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0.1 1.0 14.0
(a) Age and chemotherapy group
CategoryTrialNo. Events / No. Entered
Z+ Z- Hazard Ratio HR [95% CI]
Z+ better| Z- better
<18y - HDMTX 46/110 32/107 1.55 [0.99;2.45]18-25y - HDMTX 7/18 6/18 0.61 [0.15;2.44]18-25y - API-A 7/11 6/12 2.88 [0.82;10.1]>25y - API-AI 7/20 7/19 1.03 [0.35;2.99]
(b) Risk groupNon metastatic 46/127 34/132 1.58 [1.01;2.46]Metastatic 21/32 17/24 1.18 [0.58;2.39]
(c) Histologic responseGood responder 32/93 21/98 2.03 [1.14;3.63]Poor responder 28/54 26/52 1.17 [0.67;2.04]
(d) Tumor size>= 10cm 25/62 18/81 1.09 [0.67;1.77]< 10cm 41/94 32/72 1.98 [1.06;3.71]
(e) Treatment
Subtotal (e) 67/159 51/156 1.45 [1.00;2.12]
Zoledronate and EFS: Stability of the results
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OS 2006: Conclusion
• 318 patients randomisés dont 70% <18 ans, 92% tumeur de membre, 17% avec métastases au diagnostic
• Bons répondeurs histologiques: 64%
• Toxicité: hypocalcémie attendue
• Pas d’amélioration de la survie sans rechute ni de la survie globale à 3 ans chez les patients recevant zoledronate et chimiothérapie comparé à chimiothérapie seule: 60 et 79%
• Stabilité des résultats/stratification initiale
• Etudes biologiques en cours tentant d’expliquer les résultats en contradiction avec les études précliniques chez l’animal.
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•Etude par immunohistochimie sur 124 biopsies de l’expression de • CD68/CD163 (TAMs) • Ly CD8 • Osteoclastes (CD68) • Checkpoint PD1/PDL-1
•Corrélation des marqueurs avec la survie globale et la MPFS sur la cohorte et chez les patients Z+ et Z-
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• Macrophages CD163 associés à une meilleure survie globale et sans progression métastatique
• Ly CD8 présents >50% des cas avec un marquage faible de 1%. • Un plus faible taux de Ly CD8 sur la biopsie diagnostique était associé à plus de
métastases.
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• La présence de LY CD8 était associée à une meilleure survie globale chez les patients traités par zométa (p=0.0415)
• PD1/PDL-1 staining <0 dans >80% des cas et non corrélé au pronostic
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• TAMs CD163-positive et Ly CD8 + = marqueurs de bon pronostic dans les ostéosarcomes • Rôle moindre du checkpoint PD1- PDL-1 • Corrélation entre CD8 et survie chez les patients Z+ ⇒ Analyse immuno histochimique du microenvironnement sur biopsies pour traitement personnalisé
A FAIRE ⇒ Profil immuno des patients Z+/Z- ⇒ Etude des couples TP et métastases ⇒ Corrélation IHC et RNA seq
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Mepact anti-CSF1R
Combinaison IDO inhibiteur
Pembrolizumab Atezolizumab
antiGD2? Association Cabozantinib ou Regorafenib?
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Euramos 1 (2005-2011)
European and American Osteosarcoma Study Group COG, COSS, EOI, SSG 2260 pts from 17 countries and 326 sites 1333 randomized
Primary objectives - To examine whether the addition of ifosfamide and etoposide (IE) to post-operative chemo with cisplatin, doxorubicin and methotrexate (MAP) improves event-free survival for patients with resectable osteosarcoma and a poor histological response to 10 weeks of pre-operative chemo. - To examine whether the addition of interferon-a (ifn) as maintenance therapy after post-operative chemotherapy with MAP improves event-free survival for patients with resectable osteosarcoma and a good histological response to 10 weeks of pre-operative chemo.
Secondary objectives: OS, Toxicity, Quality of life
Inclusion criteria Resectable high grade osteosarcoma of the extremities or axial skeleton including those arising as second malignancies Age < 40 years Exclusion criteria : • Unresectable disease, primary or metastatic or both • Low grade or juxtacortical (periosteal, parosteal) osteosarcoma • Craniofacial osteosarcoma • Any previous treatment for osteosarcoma • Any previous chemotherapy for any disease
J. S. Whelan et al. Ann Oncol 2015;26:407-414
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▶Pas de bénéfice interféron chez les patients ▶Pas de bénéfice de MAPIE chez les patients bons répondeurs patients mauvais répondeurs (Bielack et al, JCO 2015) (Marina et al, LO 2016)
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Répartition des patients dans OS 2006
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Survie API-AI
10684584329198401061008354372612711: Event-Free Survival2: Overall Survival0123456Years from inclusion0%20%40%60%80%100%survival probability2: Overall Survival1: Event-Free Survival0123456Years from inclusion0%20%40%60%80%100%survival probability2: Overall Survival1: Event-Free Survival
3-y EFS 52% 3-y 0S 66%
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Survie MTX
3-y EFS 63% 3-y 0S 82%
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Survie 18-25 ans
555243352518720404034221412851API-AIMTX0123456Years from inclusion0%20%40%60%80%100%OS probabilityMTXAPI-AILogrank p= 0.430123456Years from inclusion0%20%40%60%80%100%OS probabilityMTXAPI-AILogrank p= 0.43
MTX API-AI
3-y EFS 55% 49%
3-y 0S 78% 68%
Pas de différence mais faibles effectifs
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Survie MTX corrélée à la réponse histo et métastases au diagnostic
3-y EFS 78% 56% 45% 20%
Efficacité OS2006 bras MTX comparable à EURAMOS 1 Evite toxicités AP chez 29% des patients
⛔ Neurotoxicité MTX, risque second cancer et fertilité? Gaspar et al, soumis EJC
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Muramyl Tripeptide Phosphatidyl Ethanolamine (MTP-PE)
• Stimulant non spécifique du système immunitaire, dérivé de la paroi bactérienne entrant dans la composition de l’adjuvant de Freund
• Activation cytotoxicité des macrophages
• Sécrétion de cytokines proinflammatoires (TNF, IL- 6, IL- 8, IL- 1, voie du récepteur NOD2 intracellulaire)
• MEPACT® (Takeda)
• Refus FDA 2007
• Autorisation EMEA Dec 2008: Ostéosarcomes localisés <30 ans, en association à la chimiothérapie
• Refus commission transparence HAS France 2011
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Phase 3 Study INT-0133
- 793 patients 678 non metastatic and resectable disease 115 advanced disease - 1 to 30 years - 2x2 factorial design: interaction MTP and chemotherapy (IFO): difficulties in statistical analysis
A
A+
B
B+
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EFS: no difference No MTP 61% vs MTP 67%
6-yr OS: significative difference No MTP 70% vs MTP 78%
Phase 3 Study INT-0133
Arm Deaths (N) p-valueHazard Ratio
(95% CI)6-Yr Survival Probability
No MTP 100 (340)
0.0352 0.72 (0.53, 0.97)
70%
78%MTP 73 (338)
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Phase 3 Study INT-0133 91 patients métastatiques
(Chou et al, Cancer, 2009)
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Sarcoma 13 / 0S2016Randomised Phase 2 trial of MEPACT combined with post-operative chemotherapy for high risk osteosarcoma patients (metastatic or localized disease with poor histologic response)
Financial national support from PHRC 2016 Drug supply from Takeda
PI: Nathalie GASPAR, Sophie Piperno-Neumann
Statistician : Marie-Cécile Le Deley
Sponsor : UNICANCER
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High-Risk osteosarcoma patients ≤ 50 years
•Metastasis (distant and/or skip) at diagnosis
•Or Localized disease and poor histological response
to neoadjuvant chemotherapy
Sarcome 13 / OS2016
Pre-op CT S Post-op CT
Mifamurtide 2x/week
Mifamurtide 1x/weekR
M-EI API x5 age ≤ 25 years
API-AI EI x 5 age 26-50 years
Primary End-point = 3y-EFSMEPACT 2mg/m2 IV twice weekly for 12 wks, then weekly for 24 wks
(total 48 doses over 36 wks)
126 patients to be recruited in 3 years (pragmatic considerations)
Based on observed HR pts in OS2006, 42 pts per year in France, baseline 52% 3y-EFS
126 patients would lead to approximately 51 events at the end of study (2 years of FUP of the last pt)
Bayesian approach: taking into account historical data of INT-033 and
OS2006 trials
French CT regimen based on
OS2006 trial
Should start end 2017
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Sarcome 13/OS2016
Enregistrement au diagnostic, database nationale
Randomisation après chirurgie si high risk
Objectifs secondaires
OS
Faisabilité association chimio-Mepact
Tolérance et QOL
Translationnel sur métastases réséquées (poumon 1 préMepact,
poumon 2 à 6 semaines): TME, surrogate markers efficacité/toxicité du
Mepact
Etudes ancillaires
-serum: cytokines/chemokines (ELISA)
-sang total: immunes cells (CMF)
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Rechutes: Etudes en cours• Multi RTK inhibiteurs - REGOBONE (GSF, PI: F. Duffaud, La Timone) Ph II randomisée (2:1) Regorafenib 160 mg/j vs placebo, >10 ans Objectif primaire: PFS Cohorte ostéosarcome: 41 pts, fermée aux inclusions
- CABONE (GSF, PI: A. Italiano, Bergonié, NCI-INCa) Phase II, dual-endpoint en 2 étapes, non progression et RO à 6 mois Cabozantinib po en continu, >12 ans 36 OS, va réouvrir après analyse intermédiaire de safety: PNO lié à OR
- SARC US: PAZOPANIB Ph II >16 ans, métastases pulmonaires REGORAFENIB vs placebo Ph II >10 ans
- Phases I pédiatriques Regorafenib et Lenvatinib
• mTOR inhibiteurs - Everolimus-Sorafenib phase Ib ISG >18 ans - Rapamycine-GMZ (GEIS) in relapsed ped+ adult OS: 4-mo PFS> 40 % reached (in press) - METZOLIMOS (GSF, PI: M. Toulmonde, Bergonié) Phase Ib Endoxan métronomique-zoledronate-sirolimus >13 ans
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Rechutes: Etudes en cours• OSII TTP SFCE/GSF, PI: P. Marec-Berard, CLB 44/66 patients, analyse Octobre 2017
• Multi drug resistance ISG (2011-2018): stratification PgP pos/neg, MAP vs MAPI , Mepact (PR)
• Autres - Olaratumab ?(EORTC) - BRCAness signature et PARP inhibiteurs? (COSS)
- Modufolin (SSG ): safe and effective rescue in Ph I/II, randomized PhII planed vs Leucovorin post op with delay of at least 1 MAP cycle
- Glematumumab (ADC, CDX-011) Ph II (COG): 21 pts, results CTOS 2017 - Denosumab Ph II (COG), enrolling - Dinutuximab (mab anti GD2)+ GMCSF (COG): enrolling
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Immunothérapie• Rationnel: effet immunomodulateur Endoxan métronomique, expression PD-L1 60% STS et ostéosarcomes,
activité anti-tumorale dans modèle préclinique d’ostéosarcome Shen JK et al. (2014). “Programmed cell death ligand 1 expression in osteosarcoma”. Cancer Immunol Res.;
2:690-8. Lussier et al. (2011). “Enhancement of T cell immunity to osteosarcoma through modulation of PD-1/PD-L1
interactions”. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 1(Suppl 1):P162
• Etudes en cours - PEMBROSARC (GSF, PI: A. Italiano, Bergonié)
Pembrolizumab 200mg IV et Endoxan métronomique 50 mg 1 sem/2
Phase II, dual-endpoint en 2 étapes, non-progression et réponse objective à 6 mois, analyse intermédiaire Juillet 2017 (16/33 pts)
- SARC 028 US: Pembrolizumab monothérapie, 1 PR/20 pts OS
- PROMO (SSG): Pembro Ph II in rec/met OS, Simon 2 stage, Endpoint: CBR at 18 wks - Nivolumab -Sunitinib(GEIS-ISG): OS+ES+CSDD, just started
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Futures études
• Essais cliniques prospectifs
• via Networks tumeurs rares
• enfants-AJA-adultes
• Design pertinent?
• Endpoints?
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Clinical trial designs for rare diseases: studies developed and discussed by the International Rare Cancers Initiative
Bogaerts et al, EJC 2015
Groupe de travail Tumeurs rares (NIH/Cancer Research UK, EORTC, CTEP/NCI, Inca)
- Phase II randomisée: le recrutement est l’enjeu majeur
- Accepter un α>5% (faux positifs) pour réduire le nombre de patients: compromis acceptable/ hypothèse statistique et faisabilité (nb pts et durée)
- Arrêt prématuré de l’étude en l’absence de bénéfice: analyse de futilité
- Absence de bras contrôle en l’absence de traitement de référence: bras sans traitement difficile à accepter, randomisation entre bras expérimentaux avec analyse intermédiaire non comparative et analyse finale comparative
- Design bayésien: incorporation de data complémentaires extérieures à l’étude, permettant d’en renforcer la validité (Sarcome 13)
- Schéma multi bras: phases II parallèles comparées à un bras contrôle
- Schéma MAMS: bras parallèles, règle d’arrêt intermédiaire prédéfinie des bras inefficaces
(EURAMOS)
- Schéma multibras modifié:
rEECur: 4 phases II parallèles (ORR) avec les 4 schémas utilisés en rechute, arrêt du moins
efficace à 50 pts, du second à 75, puis phase III avec les 2 bras restants (EFS)
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Clinical trial designs for rare diseases: studies developed and discussed by the International Rare Cancers Initiative
Bogaerts et al, EJC 2015
- Données historiques robustes indispensables pour construire essai clinique
- Randomisation: must-have pour établir niveau de preuve - Quantification des risques d’erreur: taux de faux positifs (type 1) et faux négatifs (type
2) modulables: augmenter erreur de type 1 si peu d’options thérapeutiques existent, augmenter erreur de type 2 ni options nombreuses
- Choix de l’objectif de la question posée par l’étude:
changement de pratique (phase III) ou recherche de faisabilité/d’activité d’un traitement (phase II) ?
- Cibler la question posée: un seul objectif principal - Collaboration internationale indispensable: ne pas refaire une étude mal construite
-
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Outcome of Patients With Recurrent Osteosarcoma Enrolled in Seven Phase II Trials Through Children's Cancer Group, Pediatric Oncology Group, and Children's Oncology Group: Learning From the Past to Move Forward.
Lagmay et al, JCO 2016 Sep 1;34(25):3031-8.
• Benjamin R, LO 2015: critères RECIST non adaptés pour évaluer ORR dans OS
• Analyse rétrospective 7 études phase II COG
• But: définition baseline EFS outcomes 7 études (1997-2007), 95 pts Control: Ph II, 42 pts, GM-CSF
inhalé après chir R0 métas pulm
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Design proposé pour futures phases II (Lagmay et al, JCO 2016): Dichotomize EFS according to whether EFS is ≤4 months or >4months for measurable unresectable disease≤12 months or >12months for completely resected diseaseand define as disease control failure (DCF) and disease control success (DCS)
DCS <20% 😔
DCS >40% 😜
DCS <30% 😔
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Phase-II trials in osteosarcoma recurrences: a systematic review of past experienceOmer et al, EJC 2017
In conclusion, the results obtained from past Phase-II trials in patients with recurrent osteosarcoma are disappointing. No stable hypothesis can be derived from this review. The analysis of past designs supports the need to develop international randomised Phase-II trials across all age ranges with PFS as primary end-point, allowing inclusion of patients with measurable and non-measurable, but evaluable, disease.
2003-2014 Essais multicentriques, nationaux (87%), Enfants-adultes (67%) Single arm design (84%) Objectif principal: ORR (70%)281 patients évaluables/16 essais publiésORR: 5%, 4mo-PFS 10-55%, 6mo-PFS 7-45% 2/16 essais positifs
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Phase-II trials in osteosarcoma recurrences: a systematic review of past experienceOmer et al, EJC 2017
- Augmentation nb d’essais depuis 2003, essais collaboratifs internationaux depuis 2007, essais ouverts aux AJA (chimio>agents ciblés)
Manque de phases I pédiatriques et de données de toxicité chez l’enfant au lancement des phases II chez l’adulte
▶ ACCELERATE: plateforme d’oncopédiatrie (Vassal et al 2015)
- PFS>ORR comme objectif principal depuis 2008 mais maladie mesurable reste critère d’inclusion (adapté OS?)
Dual endpoint ORR/ PFS dans études les plus récentes - Complexité biologique et génétique OS:
manque de rationnel préclinique fort dans modèles in vitro/vivo
Introduction tardive thérapies ciblées (2007)
▶ Networks EuroBoNeT, EUROSARC, ITCC
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Conclusion
• 1ere ligne: what’s next? échec EURAMOS et OS 2006
Études biologiques OS 2006 en cours
• Nécessité d’efficacité en phase avancée/rechutes?
• Biomarqueurs? Algorithme immuno et essai basket selon profil tumoral?
• Phase avancée COG: poursuivre Phases II single arm
IRCI: essai randomisé GSF-GETO/SFCE: Ph II randomisée
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