OVER REZERVĠNĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ
DOÇ .DR. ERBĠL DOĞAN
DOKUZ EYLÜL ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABĠLĠM DALI
OVER REZERVĠ OVERĠN FONKSĠYONEL
KAPASĠTESĠNĠ VE
OVERDE BULUNAN OOSĠTLERĠN
SAYI VE KALĠTESĠNĠ ĠFADE ETMEK ĠÇĠN
KULLANILAN BĠR TERĠMDĠR.
Ġdeal Over Rezerv Testi
Basit, kısa, doğru ve kesin olmalı
Tekrarlanabilir (inter-observer variability)
Siklusdan bağımsız olmalı
Tedavi ile veya tedavisiz canlı doğum Ģansının bulunduğunu / bulunmadığını öngörmelidir.
Ovülasyon indüksiyonuna zayıf cevabı öngörmelidir (siklus iptali)
Gonadotropin dozu için fikir vermelidir.
IVF tedavisine çiftin alınıp alınmayacağı hakkında fikir vermelidir.
Over Rezerv Testleri
Statik Testler
YaĢ
FSH
E2
inhibin-B
Antimüllerian Hormon (AMH)
Dinamik
Klomifen sitrat testi (CCCT)
GnRHa Stimülasyon testi (GAST)
Eksojen FSH Stimülasyon Testi (EFORT)
Ultrasonografi
Over hacmi
Antral folikül sayısı (AFC)
Over sistolik akım hızı (Doppler)
Over biyopsisi
Stimulasyona over cevabı (Ġlk IVF Siklusu)
ORT ENDĠKASYONLARI
Ġleri kadın yaĢı (>35y)
GeçirilmiĢ over cerrahisi, frozen pelvis
Tek over
Sigara kullanımı
POF için aile öyküsü
Otoimmun hastalık
Kemoterapi, radyoterapi
DM, HT, sistemik hastalıklar
20 hafta fetus 8 milyon
Doğumda 1-2 milyon
Puberte 250 – 400bin
37 yaĢ 25 bin
Menapoz <1000
Primordial Folikül Sayısı
Folikül sayısı
Kötü kalite oosit
YAġ
ART’de canlı doğum oranı
40yaĢında %16
44 yaĢında ~%1CDC Report for ART in USA; 2006
YAġ
CDC Report for ART in USA; 2006
YAġ
YaĢ - Spontan Abortus
YAġ ABORTUS
<33yas %13
40 yaĢ %27
>43 yaĢ %64
Likelihood ratio:
sensitivite
1-spesifisite
Poor response var
Poor response yok (+)LHR:
(+)LHR >1: hastalık olasılığı artar
(hastalığı öngörmede)
(-)LHR <1: hastalık olasılığı azalır
(hastalığı dıĢlamada)
(Prevalans)
+LHR>10 ve –LHR <0.1: yüksek tanısal doğruluk
+LHR>5 ve –LHR<0,2 : orta tanısal doğruluk
AUC: 1
çok iyi test
AUC: 0.5
çok kötü test
ROC EĞRĠSĠ
Prevalans - Tarama testi Öngörü iliĢkisi
Bazal FSH
FSH için eĢik değeri: 10.8-25IU/l
2-5. gün arasında fark yok.
ArtmıĢ FSH: siklus iptal oranlarında artma, daha az oosit, az embryo, düĢük gebelik oranları
Tek yüksek (>20) FSH ölçümü sonraki sikluslarda değer ne olursa olsun prognoz olumsuz (%5.6 gebelik/siklus)
Bazal FSH – gebelik (IVF)
Bazal FSH (3.gün)<15 15-25 >25
0
10
20
30
<15 15-25 >25
Doğum
Gebelik
Scott TR, 1989
%24
%13.6%10.7
Bazal FSH
Poor response ve nonpregnancy için çok yüksek eĢik değerleri gerekir
Akande et al Hum Rep. 2002; 2003-8
Bazal FSH
“Ovaryan YaĢlanma”
(artmıĢ bazal FSH)
kronolojik yaĢtan
bağımsız olarak oosit
kalitesini ve fekunditeyi
etkilemektedir.
<35 yaĢ kadınlarda FSH artıĢı gebelik oranını anlamlı azaltmaz
FSH<5IU/I olanlarda yaĢın artması gebelik ve canlı doğum oranlarını etkilemez
FSH>10IU/I %23,6 gebelik %16.9 canlı doğum oranı
YÜKSEK FSH + GENÇ KADIN
VEYA
DÜġÜK FSH + YAġLI KADIN
KABUL EDĠLEBĠLĠR
CANLI DOĞUM ORANLARI
FSH<5
FSH5-10
FSH>10
YAġ OOSĠT KALĠTESĠ
FSH OOSĠT SAYISI
AzalmıĢ over rezervi olan hastalarda prognoz kötüdür ve
tekrarlayan FSH ölçümlerinin faydası yoktur
Bazal Estradiol
3. günü E2 değerinin ovarian cevabı
belirlemede etkili olduğu ileri sürülmüĢtür.
3. gün E2 düzeyi arttıkça gebelik ve oosit
sayıları azalmaktadır.
Farklı eĢik değerleri kullanılmıĢtır:
>30pg/ml LHR:1.2
>75pg/ml gebelik oranı %0
>80pg/ml LHR:3.1 (PR) ve 3.9(CR)
Bazal Esradiol
IVF öncesi poor response ve non-pregnancy için öngörü değeri düĢük
Ġnhibin B
TGF B ailesinden glicoprotein dimerik
hormon
FSH duyarlı antral folikül kohortu
tarafından salgılanır.
Hipofizden FSH salgısını inhibe eder
(daha çok inhibin A)
Cutt of 45pg/mL
<45pg/mL siklus iptalleri 3 kat fazla
YaĢla birlikte kademeli azalma
görülmez
Ovaryan rezervden çok ovaryan
aktivitenin göstergesi
Ġnhibin B ölçümü
3. gün bazal Ġnhibin B düzeyi
<45 IU/ml olanlarda OĠ daha
kötü cevap verirler.
LHR:3.5
Siklus iptallerini belirlemede
yaĢa göre daha iyi bir
belirteçtir.
Bazal FSH düzeyi
yükselmeden önce azaldığı için
daha erken bir belirteç olabilir.
LHR:4; post-testprobability:%55 LHR:4 posttest probability: %5
Zayıf cevap ve gebelik olmayacağını öngörmede ortad erecede bir testtir.
Prognoz için değil, çiftlere danıĢmanlık amacıyla kullanılabilir
Ġnhibin B
AFC
AFC
Kronolojik yaĢ ile en iyi korelasyon gösteren
test(Sheffer et al 2002; van Rooij et al. 2005)
Down regülasyon öncesi veya sonrası
bakılabilir.(Hansen et al. 2003; Yu et al. 2004; Jayaprakasan 2008)
Ġkinci bir siklusda tekrarlamak testin performansını
arttırmaz
AFC
AFC
LHR:8 posttest probability:%70 LHR:5 posttest gebelik %5
Zayıf cevabı öngörmede iyi bir test, ancak
gebelik olmayacağını öngörmede zayıf bir test
Ovaryan Volum Ölçümü
3D USG 2D’ye göre daha
iyi
Uzunluk X geniĢlik X derinlik X π /6
Ovaryan Volum Ölçümü
Ovaryan Volum
Orta derecede öngörü Gebelik için öngörü değeri yok
Ovaryan rezerv değerlendirilmesinde rutin bir test
olarak uygun değil
17 çalıĢma ; AFC: 2-12mm;
AFC
AFC< 4
– 8.7kat non-pregnancy (95% CI:2,4-31,7)
– 37 kat siklus iptali (95% CI:13,68 – 100,45)
Sens: %66,7 spe:%94,7
Over volümü <3cm3
– Non pregnancy öngörü değeri %93
– Siklus iptali öngörü oranı %92
AMH 4-6mm antral foliküllerin granüloza hücrelerinden salgılanır
Esas fizyolojik rolü erken evre folikül geliĢimini inhibe etmektir
Resting pool Active pool
Ġnhibin B
AMH
•Doğumda AMH düzeyleri kanda tespit edilemez düzeydedir,
•2-4 yaĢında hafif artıĢ olmaya baĢlar.
•YetiĢkin hayatta sabit düzeydedir.
•Folikül rezervinin azalmasıyla seviyeleri düĢmeye baĢlar
•Menapozda tespit edilemez hale gelir
Serum AMH’nın Ġnter cycle ve intra cyle değiĢkenliği yoktur.
Menstrüasyonun herhangi bir günü ölçülebilir
AMH
Gebelikte, GnRH agonist kullanırken veya kısa
dönem OCP kullanımında değerlerinde değiĢim
olmaz.
PCOS’da AMH değerleri normal overlere göre 2
kat artmıĢtır ve hastalığın Ģiddeti ile korelasyon
gösterir.
PCOS’da tanısal bir marker olarak kullanılabilir
(Sensitivite %92; spesifisite:%67)
KOH Cevabını Öngörmede AMH
Gonadotropinlere kötü cevabıöngörmede AMH
Kötü cevabı öngörmede sensitivite ve spesifisite
AMH
Interpretation AMH Blood Level
High (often PCOS) > 3.0 ng/ml
Normal >1.0 ng/ml
Low Normal Range 0.7 - 0.9 ng/ml
Low 0.3 - 0.6 ng/ml
Very Low Less than 0.3 ng/ml
Conversion factor 7.14 (ng to pmol)
Normal değerler: 2-6.8 ng/ml
14.28 - 48.55 pmol/l
AMH Normal Değerler
Cut off değeri poor response
≤1.26ng/mL ≤4 oosit (sens:%97)
≤0.5ng/mL ≤2 oosit (sens:%88)
AMH ovaryan rezerv taramasında faydalıdır
ve ≤1.26 değerler zayıf cevap için iyi bir
göstergedir.
Fertil Steril 2010;93:855–64
AFC: cut off: <10 folikül
AMH: cut off <0.99 ng/Ml
Poor response’ı öngörmede
AFC ve AMH benzer
etkinliktedir
AFC için sensitivite: 93%
spesifisite: 88%
AMH için sensitivite: 100%
spesifisite: 73%
AFC:0.935
AMH:0.905
Broekmans et al 2006
Kronolojik yaĢ ayarlandığında, AFC ve AMH
ovaryan primordial folikül sayısıyla korelasyon gösterir
Ooferektomi yapılan 40 sağlıklı kadın (26-52 yaĢ)
Klomifen Sitrat Testi (CCCT)
Siklusun 3. günü FSH bakılır.
Siklusun 5-9. günleri 100mg/gün CC verilir.
Siklusun 10. günü FSH bakılır.
10. gün FSH yüksek çıkarsa test anormaldir.
Normal cevap veren overlerde CC bağımlı FSH artıĢı
E2 ve Ġnhibin B tarafından suprese edilir.
D3+D10 <26IU/L
Klomifen Sitrat TestiGenel infertil popülasyonunda
YaĢ anormal test sonucu
<30 %3
30-34 %7
35-39 %10
>40 %26
Gebelik oranı:
anormal test sonucu olanlarda %9
normal sonucu olanlarda %43
Bazal FSH ve AFC daha iyi öngörü değeri yoktur.
GAST Testi(GnRH Agonist Stimülasyon Testi)
GnRH’nın hipofizdeki flare-up etkisine bağlı olarak FSH ve LH artıĢı ve buna bağlı olarak serum E2 düzeyindeki artıĢa bakılır.
D 2: 1mg GnRH agonisit (LA)
D 2- D 3: günlük E2 değerleri ölçülür.
E2 seviyesi bazale göre ≥ 2 kat artan ve artıĢın devam ettiği hastada ovarian rezerv yeterlidir.
EFORT Testi(Eksojen FSH Ovaryan Rezerv Testi)
IVF sikluslarında iyi ve kötü cevap veren hastaları taramak için geliĢtirilmiĢtir.
D 3: FSH ve E2 ölçümü yapılır
300 IU FSH verilir.
D 4: Serum E2 ölçülür.
24 saat içindeki E2 düzeyindeki artıĢ >30pg/ml olanlarda IVF’e cevap daha iyidir.
Testler standardize edilmemiĢ
Eldeki kanıtlara dayanarak bu testler tamamen terk edilmelidir
CCCT; GAST ve EFORT Testleri
skor>14
azalmıĢ ovaryan rezervi (>3 oosit)
tanısında Sensitivite: %88,
Spesifisite:%69
IR PR
Skor>14 %6.7 %11.3
Skor<14 %22.4 %38,6
YaĢ (37) 4.8
D3 FSH 1.8-3,9
D 3 Ġnhibin B 0.9-3.5
D 3Estradiol 1.2-3.1 3.9
AFC 19.7
AMH
CC Challange 6.2-14.5
EFORT 2.0 2.0
GAST 1.2-2.8
Over volümü 1.0-3.8 2.0-6.8
Gebelik için LHR Siklus iptali için LHR
Basal FSH ve AFC spontan gebeliği öngörmede faydalı gibi gözükse
de, klinik değeri sınırlıdır , hiçbir ORT ovulatuar çiftlerin subfertilite
araĢtırmasında spontan gebeliği öngörmede kullanılmamalıdır
FSH, AFC, Ġnhibin B, CCT
ORT - SONUÇ
Ġdeal ORT standart ovaryan stimülasyon protokolüne overlerin cevabı olmalıdır.
Günümüzde kullanılan testler ovülasyon indüksiyonuna cevabı öngörmede orta –yüksek derecede etkilidir.
Gebeliği öngörme güçleri ise zayıftır.
Kronolojik yaĢ ORT’de en etkili ilk basamaktır.
Çiftleri ART programına almak veya
almamak için ORT kullanılmamalıdır.
Antenatal takip ve pediatrik büyüme
tablolarına benzer nomogramlar infertilite
hastalarında da AMH ve AFC için
oluĢturulmalıdır.
ORT - SONUÇ
TEġEKKÜRLER