PAINEL DE DISCUSSÃO: PACIENTES DIFÍCEIS DE TRATAR
Abordagem da Hepatite C: Genótipo 3
Maria Patelli J.Souza Lima PUC-Campinas
Prevalência relativa de cada genótipo
¹Messina JP et al. HEPATOLOGY 2015;61:77-87
Genótipo-3
• Prevalência mundial estimada de 54,3 milhões de
infectados¹
• Associado a²:
– Progressão mais rápida para fibrose 30%> GT1
– Maiores riscos de esteatose
– Maior risco de carcinoma hepatocelular 80 % > GT 1
¹Messina JP et al. HEPATOLOGY 2015;61:77-87. ²Kanwal F. et al. Hepatology. 2014
Pacientes Historicamente “Difíceis para tratar” e Populações Especiais
• Pacientes Cirróticos
– Compensados
– Descompensados
– Cirrose com HCC
• Falha de tratamento (pegIFN/RBV ± DAA)
• Genótipo-3
• Infecção pelo HCV no pós transplante
• Coinfectados HCV/HIV
Pacientes Historicamente “Difíceis para tratar” e Populações Especiais
• Pacientes Cirróticos
– Compensados
– Descompensados
– Cirrose com HCC
• Falha de tratamento (pegIFN/RBV ± DAA)
• Genótipo-3
• Infecção pelo HCV no pós transplante
• Coinfectados HCV/HIV
Estudo vida real observacional-PROPHESYS Peg-INF+RBV
72
63
0
10
20
30
40
50
60
70
80
GT2 GT3
RV
S 2
4se
m %
Sem Cirrose
61
44
0
10
20
30
40
50
60
70
GT2 GT3
RV
S 2
4se
m.%
Cirrose
Marcellin P et al. Hepatology. 2012; 56: 2039-50
Sem tratamento prévio: GT 2 n=1.025 GT 3 n=1.259
Tratamento G-3: SOF+RBV±Peg-INF
Lonestar-2 SOF+ Peg/INF/RBV por 12 sem.
Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract LB-4.
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085 (Valence)
Cirróticos e experimentados
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013.
Sofosbuvir + PegIFN/RBV ou RBV em GT 3 com falha prévia ao SOF
• Pacientes
– Falha ao SOF + RBV dos estudos FISSION, POSITRON, FUSION
– Cirrose incluida
• Desenho
– Estudo aberto
• Regime
– Sofosbuvir + ribavirina por 24 sem.
– PegIFN/RBV + sofosbuvir por 12 sem.
Esteban R, et al. EASL 2014. Abstract O8.
n/N =
100
80
60
40
20
0
91
63
20/ 22
24/ 38
RV
S12
(%
)
SOF + PegIFN/ RBV
SOF + RBV
Sofosbuvir + Ribavirina +/- Peginterferon para HCV GT 2 ou 3 Resultados Estudo BOSON
RVS 12 segundo Regime e Genotipo
SOF + RBV x 16 sem. SOF + RBV x 24 sem. SOF + PEG + RBV x 12 sem.
100
80
60
40
20
Total Genotipo 2 Genotipo 3
100 93 94 93
85 87 84
72 71
141/ 170/ 183/ 196 199 197
13/ 15
17/ 17
15/ 16
128/ 181
153/ 166/ 182 181
Pac
ien
tes c
om
RV
S 1
2
(%)
Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.
P=0,023
P=0,0013
Sofosbuvir + Ribavirina +/- Peginterferon para HCV GT 2 ou 3 Resultados Estudo BOSON
Genotipo 3: RVS12 segundo Regime e Cirrose
SOF + RBV x 16 sem. SOF + RBV x 24 sem. SOF + PEG + RBV x 12 sem.
100
80
60
40
20
0
Não cirrose Cirrose
95
87 88
80 79
51
99/124 109/126 117/123 29/57 44/56 51/58
Pac
ien
tes c
om
RV
S 1
2
(%)
Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.
Naive ou experimentado
Sofosbuvir + Ribavirina +/- Peginterferon para HCV GT 2 ou 3 Resultados Estudo BOSON
Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.
Genotipo 3: RVS 12 segundo Regime e Tratamento Prévio
100
80
SOF + RBV x 16 sem. SOF + RBV x 24 sem. SOF + PEG + RBV x 12 sem.
60
40
20
Sem Tratamento Prévio Tratamento prévio
95 88 91
77 80
64
70/9111
83/9444
89/944
58/900
70/888
79/877
Pacie
nte
s c
om
RV
S12 (
%)
0
LDV/SOF + RBV no Paciente GT 3 Experimentado
• Ledipasvir/sofosbuvir?
– Sem dados sobre falha ao sofosbuvir
• Pacientes
– Naïve e experimentado
– Com e sem cirrose
• Desenho
– Estudo aberto
• Regime
– Ledipasvir/sofosbuvir + RBV por 12 sem
Gane E, et al. EASL 2014. Abstract O6. Gane E, et al. AASLD 2014. Abstract LB-11.
n/N =
100
80
60
40
20
Naive Sem Cirrose
Cirrose
100
89
73
26/ 26
25/ 28
16/ 22
RV
S12
(%
)
ALLY-3: SOF + DCV durante 12 semanas em
pacientes GT 3
ALLY-3[1]
• Pacientes
– Naïve e experimentado
– Uso prévio de sofosbuvir e alisporivir
– Cirrose: 21%
• Desenho
– FaseIII
– Aberto com 2 coortes
• Regime
– Daclatasvir + sofosbuvir 1X ao dia, 12sem.
1. Nelson DR, et al. Hepatology. 2015;61:1127-1135
França:Estudo vida real sofosbuvir + daclatasvir ± ribavirina por 12 ou 24 sem
• 601 pacientes:
– GT3 com ≥ F3 (N 196),
– Manifestação extrahepática,
– Recorrência da infecção após
transplante,
– Indicação de transplante renal.
• 76% eram cirróticos
• 73% tratamento prévio
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Cirrose Semcirrose
12 sem.
24 sem.
76
88
83
11/ 12
Interrupções do tratamento: Eventos adversos n = 1; morte n = 2; decisão pt n = 1
Hezode C, et al. EASL 2015.
92
22/ 29
52/ 59 5/
6
AASLD/IDSA: Tratamento GT 3 em pacientes naive e experimentados
População
Recomendado Alternativa
DCV + SOF SOF + Peg-
INF/RBV
SOF + RBV
Naive, sem cirrose 12sem. 12 sem 24 sem.†
Falha P/R, sem cirrose 12 sem. 12 sem Não recomendado
24 sem.†
Naive, cirrose
24 sem. ± RBV
12 sem 24 sem.†
Falha P/R com cirrose,
ou falha SOF/RBV 24 sem. + RBV
† 12 sem.
Não recomendado
Cirrose descompensada‡ 12 sem. +
RBV dose baixa Até 48 sem.*
Não recomendado
* RBV com base no peso 1000-1250 mg / dia. Atenção para ClCr e hemoglobina.
†Para pacientes inelegíveis para INF.
‡ Pacientes com GT3 e cirrose descompensada deve ser encaminhado para um médico com experiência nessa condição.e nessa condição
LDV/SOF ou OMV/PTV/RTV + DSV não recomendado para GT3
Regime Sem Cirrose Cirrose Compensada
(Child-Pugh A)
SOF + PR 12 sem 12 sem.
SOF + RBV† 24 sem. Não recomendado
SOF + DCV 12 sem.,
sem RBV
24 sem.
+ RBV
EASL HCV Guidelines. Abril 2015.
As recomendações são as mesmas para os pacientes monoinfectados e
coinfectados VHC/HIV. †Menor eficácia para o genótipo 3, particularmente em cirróticos e falhados ao esquema PR.
Genótipo 3
Genótipo 3 Regime terapêutico Tempo
PR autorizado Sofosbuvir + PR 12 semanas
PR contraindicado Sofosbuvir + daclatasvir 12 semanas
ALLY-3
EASL recomenda DCV + SOF em GT3 Sem cirrose: DCV + SOF por 12 sem. Cirrose Compensada:
DCV + SOF + RBV por 24 sem. AASLD/IDSA recomenda:
Sem cirrose: DCV + SOF por 12 sem Cirrose naive: DCV + SOF± RBV por 24 sem. Cirrose experimentado:
DCV + SOF+RBV por 24 sem.
PCDT para Hepatite C e Coinfecções
Sofosbuvir + ribavirina
Sofosbuvir + ledipasvir
Simeprevir + sofosbuvir
Paritaprevir/ ritonavir +
dasabuvir + ombitasvir
Sofosbuvir + Velpatasvir
Sofosbuvir + daclatasvir
Grazoprevir + elbasvir
Daclatasvir + asunaprevir +
beclabuvir
DAA
Sofosbuvir + ribavirina
Sofosbuvir + ledipasvir
Simeprevir + sofosbuvir
Paritaprevir/ ritonavir +
dasabuvir + ombitasvir
Sofosbuvir + Velpatasvir
Sofosbuvir + daclatasvir
Grazoprevir + elbasvir
Daclatasvir + asunaprevir +
beclabuvir
DAA GT 3
Astral-3:Avaliar a combinação de dose fixa do Sofosbuvir (SOF) and Velpatasvir (VEL) (GS-5816)
• Pacientes
– 552 pacientes GT 3
– 30% Pacientes com cirrose
• Desenho
– Fase III
– Aberto
• Regime
– Sofosbuvir+Velpatasvir por 12 sem.
– Sofosbuvir + ribavirina por 24 sem.
Dados: Gilead Sciences, Inc.
95
80
2030405060708090
100110
SOF/VEL12Sem.
SOS/RBV 24Sem.
RV
S 1
2Se
m.%
P<0,001
264/ 277
221/ 275
Astral-4: cirrose Child B
• Pacientes
– 267 pacientes Gen 1-6
• Desenho
– Fase III
– Aberto
• Regime
– Sofosbuvir+Velpatasvir± RBV por 12 sem.
– Sofosbuvir+Velpatasvir por 24 sem.
Dados: Gilead Sciences, Inc.
• Sofosbuvir+Velpatasvir + RBV por 12 sem. RVS-12 Gen-1= 96% RVS-12GT 3=85%
83 86 94
102030405060708090
100
RV
S 1
2Se
m.%
12 Sem. 24Sem. 12Sem.
C-SWIFT: Curta duração de GZR/EBV + SOF em GT1 ou GT3
Pacientes: naive, genótipo 1 (n = 102) ou genótipo 3 (n = 41)
Desenho: fase II, multicêntrico, aberto.
Regime: grazoprevir / elbasvir + sofosbuvir
GT1 não cirróticos: 4 X 6 sem.; cirróticos: 6 X 8 sem.
GT3 não cirróticos: 8 X 12 sem.; cirróticos: 12 sem.
Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract O006.
RV
S 1
2 (
%)
100
80
60
40
20
0 4 Sem. 6 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 8 Sem. 12 Sem. 12 Sem.
Genótipo 1 Genótipo 3
33
26/ 30
16/ 20
17/ 18
14/ 15
14/ 14
10/ 11*
87 80 94 93 100 91
10/ 30*
*Pacientes descontinuados devido a outras razões que não falha virológica
não cirróticos Cirróticos
n/N =
SOF DCV Posologia 1cp dia (400mg)
Com alimentos 1cp dia (60mg) Com ou sem alimentos
Metabolização Hepática Hepática
Excreção Renal Fecal
Interação Medicamentosa
Reduzida Com indutores ou inibidores da CYP3A
Ajuste Renal ClCr>30 Não Não
Cirrose descompensada Sim Sim
Eventos adversos +frequentes
Cefaleia, fadiga e náuseas Cefaleia, fadiga e náuseas
• Interações Medicamentosas DAA
• www.hep-druginteractions.org