Palermo, 3 giugno 2008
IL TRATTAMENTO IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEI DISTURBI
BIPOLARIBIPOLARI
Dott. D. Micale (Psichiatra ASL 6 Dott. D. Micale (Psichiatra ASL 6 Palermo)Palermo)
""La Melanconia La Melanconia costituisce l’inizio della costituisce l’inizio della
Mania e ne è parte Mania e ne è parte integrante……Lo sviluppo integrante……Lo sviluppo della Mania rappresenta della Mania rappresenta un peggioramento della un peggioramento della
Melanconia piuttosto che Melanconia piuttosto che il passaggio ad una il passaggio ad una
patologia differente patologia differente ““
Areteo di Cappadocia, 100 Areteo di Cappadocia, 100 d.C.d.C.
EpidemiologiaEpidemiologia
Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%)Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%) Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%)Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%) Prevalenza lifetime: 1,2-1,6%Prevalenza lifetime: 1,2-1,6% Incidenza Disturbo Bipolare:Incidenza Disturbo Bipolare:
9,2 e 15,2 per 100.000 nel sesso maschile9,2 e 15,2 per 100.000 nel sesso maschile 7,4-32,5 per 100.000 nel sesso femminile7,4-32,5 per 100.000 nel sesso femminile
Rapporto maschi/femmine:Rapporto maschi/femmine: Bipolare I: 1:1Bipolare I: 1:1 Bipolare II: 1:2Bipolare II: 1:2
Egeland e Egeland e Hostetter Hostetter 1983; Kessler et al 1994; Narrow et al 2002 1983; Kessler et al 1994; Narrow et al 2002
Epidemiologia dello Epidemiologia dello SpettroSpettro
Considerando il concetto di Considerando il concetto di spettro bipolare allargato la spettro bipolare allargato la prevalenza sembra essere prevalenza sembra essere decisamente superiore:decisamente superiore:
Bipolare I: 1-2%Bipolare I: 1-2% Bipolare II: 5-10%Bipolare II: 5-10% Disturbi Bipolari Minori: 3,2-9,4%Disturbi Bipolari Minori: 3,2-9,4%
Angst 1995; Judd e Angst 1995; Judd e Akiskal Akiskal 2003 2003
Età di esordioEtà di esordioL’età di esordio del disturbo bipolare tende ad L’età di esordio del disturbo bipolare tende ad
essere più precoce rispetto alla depressione essere più precoce rispetto alla depressione maggioremaggiore
Picco d’età: 15-19 anniPicco d’età: 15-19 anniEtà di esordio più precoce e decorso più grave Età di esordio più precoce e decorso più grave
nei pazienti con abuso di sostanzenei pazienti con abuso di sostanzeEsordio quadri maniacali prima della pubertà Esordio quadri maniacali prima della pubertà
è raro. In studio retrospettivo su pazienti è raro. In studio retrospettivo su pazienti adulti affetti da disturbo bipolare, solo lo 0.5% adulti affetti da disturbo bipolare, solo lo 0.5% riportava una età di esordio del disturbo tra i riportava una età di esordio del disturbo tra i 5 e i 9 anni; il 7,5% presentavava l’esordio tra 5 e i 9 anni; il 7,5% presentavava l’esordio tra i 10 e i 14 anni (Loranger and Levine, 1978)i 10 e i 14 anni (Loranger and Levine, 1978)
Esordio in età tardiva spesso correlato a Esordio in età tardiva spesso correlato a patologie mediche patologie mediche
Loranger and Levine 1978;Loranger and Levine 1978; Weissman et al 1988; Weissman et al 1988; Brady e Sonne 1995Brady e Sonne 1995
Variabilità dei sintomi Variabilità dei sintomi psichiatrici prodromicipsichiatrici prodromici
Sintomi ansiosiSintomi ansiosi (Panico, fenomeni ossessivo- (Panico, fenomeni ossessivo-compulsivi, aspetti fobico sociali)compulsivi, aspetti fobico sociali)
Irritabilità e rabbiaIrritabilità e rabbia Apatia e perdita di iniziativaApatia e perdita di iniziativa, noia e perdita di , noia e perdita di
interesse, fatica e mancanza di energiainteresse, fatica e mancanza di energia Cambiamenti cognitiviCambiamenti cognitivi, quali disturbi dell’attenzione e , quali disturbi dell’attenzione e
della concentrazione, preoccupazione eccessiva e della concentrazione, preoccupazione eccessiva e ridotta capacità di astrazioneridotta capacità di astrazione
Sintomi fisiciSintomi fisici, quali malesseri somatici, perdita di peso , quali malesseri somatici, perdita di peso e di appetito, disturbi del sonnoe di appetito, disturbi del sonno
Sintomi legati all’umoreSintomi legati all’umore Fenomeni dissociativiFenomeni dissociativi, sensibilità interpersonale , sensibilità interpersonale
aumentata, cambiamenti motori o nell’affettivitàaumentata, cambiamenti motori o nell’affettività Cambiamenti comportamentaliCambiamenti comportamentali, quali deterioramento , quali deterioramento
nel funzionamento di ruolo, ritiro sociale, impulsività, nel funzionamento di ruolo, ritiro sociale, impulsività, comportamenti bizzarri, aggressivi e tossicofilici, DCAcomportamenti bizzarri, aggressivi e tossicofilici, DCA
Yung e McGorry, 1996Yung e McGorry, 1996
DiagnosiDiagnosi
• Una percentuale variabile dal 40% all’80% dei Una percentuale variabile dal 40% all’80% dei pazienti non viene individuata come bipolare al primo pazienti non viene individuata come bipolare al primo contatto psichiatricocontatto psichiatrico
• L’intervallo medio di tempo tra la comparsa dei primi L’intervallo medio di tempo tra la comparsa dei primi sintomi e l’instaurarsi del primo trattamento è di circa sintomi e l’instaurarsi del primo trattamento è di circa 10 anni10 anni
Si ritiene attualmente che circa il 50% dei pazienti Si ritiene attualmente che circa il 50% dei pazienti affetti da disturbo bipolare tipo I non riceva alcun affetti da disturbo bipolare tipo I non riceva alcun trattamentotrattamento
TRATTAMENTO DEL DISTURBO TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLAREBIPOLARE
ASPETTI PROBLEMATICIASPETTI PROBLEMATICI STUDI CLINICISTUDI CLINICI PROTOCOLLI DIFFERENTIPROTOCOLLI DIFFERENTI
- bip 1-2, rapid cycling, stati misti, - bip 1-2, rapid cycling, stati misti, ecc.ecc.
DOSAGGIDOSAGGI LINEE GUIDALINEE GUIDA MARKETINGMARKETING
TerapiaTerapia• Vista la Vista la complessitàcomplessità della patologia bipolare è difficile della patologia bipolare è difficile
individuare una strategia farmacologica “ottimale”individuare una strategia farmacologica “ottimale”
• Notevole Notevole discrepanzadiscrepanza tra il trattamento considerato ideale tra il trattamento considerato ideale (linee guida ed algoritmi terapeutici) e ciò che viene (linee guida ed algoritmi terapeutici) e ciò che viene effettivamente attuatoeffettivamente attuato
• SovrastimaSovrastima dell’efficacia del Litio e degli antiepilettici nel dell’efficacia del Litio e degli antiepilettici nel trattamento profilatticotrattamento profilattico
• Le Le fasi depressivefasi depressive, all’interno del bipolare, sembrano , all’interno del bipolare, sembrano rispondere in maniera meno efficace alla terapia rispetto rispondere in maniera meno efficace alla terapia rispetto a quelle maniacalia quelle maniacali
Trattamenti per il disturbo Trattamenti per il disturbo bipolarebipolare IndicatiIndicati
Mania AcutaMania Acuta CarbamazepinaCarbamazepina LitioLitio OlanzapinaOlanzapina QuetiapinaQuetiapina RisperidoneRisperidone AripiprazoloAripiprazolo Neurolettici tipiciNeurolettici tipici ValproatoValproato
MantenimentoMantenimento LitioLitio OlanzapinaOlanzapina
Depressione bipolareDepressione bipolare LitioLitio LamotriginaLamotrigina
Fuori indicazioneFuori indicazione FarmaciFarmaci
AntidepressiviAntidepressivi ClonazepamClonazepam ClozapinaClozapina GabapentinGabapentin L-tiroxinaL-tiroxina OxcarbazepinaOxcarbazepina TopiramatoTopiramato
AltriAltri ECTECT Stimolazione Stimolazione
magnetica magnetica transcranicatranscranica
• Quella con cui si ottiene minor numero, minor Quella con cui si ottiene minor numero, minor gravità e minor durata degli episodigravità e minor durata degli episodi
• Obiettivi terapeutici primari:Obiettivi terapeutici primari:– trattare la mania acutatrattare la mania acuta
– trattare la sindrome psicotica (deliri allucinazioni)trattare la sindrome psicotica (deliri allucinazioni)
– trattare la depressione acutatrattare la depressione acuta
– prevenire la ricorrenza di episodi maniacali, depressivi e prevenire la ricorrenza di episodi maniacali, depressivi e mistimisti
• Efficacia attraverso un ampio spettro di Efficacia attraverso un ampio spettro di presentazioni cliniche (es. cicli rapidi, mania presentazioni cliniche (es. cicli rapidi, mania mista)mista)
Qual è la miglior strategia di trattamento Qual è la miglior strategia di trattamento
per il disturbo bipolare?per il disturbo bipolare?
Livelli di definizione di Stabilizzante Livelli di definizione di Stabilizzante dell’Umoredell’Umore
Sostanza efficace contro una polarità Sostanza efficace contro una polarità
senza indurre l’altrasenza indurre l’altra
Sostanza efficace contro ambedue le Sostanza efficace contro ambedue le
polarità della malattia maniaco depressivapolarità della malattia maniaco depressiva
Sostanza efficace per ambo i poli della Sostanza efficace per ambo i poli della
malattia e per la profilassi delle ricorrenzemalattia e per la profilassi delle ricorrenze
Eduard Vieta 2002Eduard Vieta 2002
LITIO
Mania• In studi recenti tassi di
risposta del 50%
• Monoterapia limitata da:
– latenza dell’effetto terapeutico
– modesto profilo di tollerabilità
– rischio di tossicità
– somministrazione orale
• Frequente necessità di associare altri farmaci
Mantenimento• Vi sono studi a lungo
termine nella prevenzione delle ricadute maniacali e depressive
• Studi recenti, tuttavia, mostrano percentuali di risposta, a 3-5 anni, del 40%
• È meno efficace nella prevenzione delle ricadute depressive rispetto a quelle maniacali
Depressione• Tasso di risposta al litio
intorno al 36%
• Il tempo di latenza
d’azione del litio, è
superiore a quello
riportato nella terapia
della mania (6-8 sett)
• Unico farmaco con
effetti antisuicidari
ACIDO VALPROICO
Mania• Vi sono numerosi studi
con risposta nel 48-
53% dei casi
• In due studi efficacia
sovrapponibile al litio
sui sintomi maniacali
• Maggiore efficacia sui
sintomi misti, rispetto al
litio
• Migliore tollerabilità
rispetto al litio e alla
carbamazepina
Mantenimento• Dati suggeriscono
un’efficacia pari al litio
• In uno studio il tasso di ricadute è stato inferiore del 20% rispetto al litio
Depressione• Non vi sono studi clinici
controllati sui sintomi
depressivi
• Benefici osservati sui
sintomi depressivi in
pazienti con stato misto
CARBAMAZEPINA
Mania• Rispetto all’efficacia,
diversi studi nella
mania acuta ma pochi
studi in monoterapia
• In due studi efficacia
sovrapponibile al litio
• Nel 50% dei pazienti vi
sono effetti collaterali
che limitano l’utilizzo
• Possibili reazioni
idiosincrasiche gravi
come l’agranulocitosi
Mantenimento• Gli studi più datati sulla
profilassi, in monoterapia, hanno problemi metodologici
• In studi recenti vi è evidenza di una minor efficacia rispetto al litio nella profilassi
Depressione• Scarsi dati a favore di
un’azione in acuto in
fase depressiva
LAMOTRIGINA
Mania• I dati in monoterapia
hanno limitazioni di
metodo
• In monoterapia non vi
sono differenze
significative con il
placebo nell’acuzie
• In uno studio, tuttavia,
efficacia simile al litio
sui sintomi maniacali
Mantenimento• Dati recenti sono a
favore della capacità di prevenzione delle ricadute
• Sovrapponibile al litio nel mantenere un periodo libero da disturbi maniacali
• Superiore al placebo ed al litio nella prevenzione delle ricadute depressive
Depressione• In monoterapia vi sono
dati sulla sua
superiorità al placebo
• Le evidenze hanno
consentito l’uso nella
terapia e profilassi della
depressione del
bipolare
GABAPENTIN
Mania• I dati in monoterapia
non hanno mostrato
differenze dal placebo
• In aggiunta ad altri
stabilizzatori ha
mostrato efficacia
superiore al placebo
Mantenimento• Non vi sono dati
Depressione• Vi sono solo studi in
aperto che mostrano
una certa efficacia del
farmaco
TOPIRAMATO
Mania• Studi naturalistici
hanno evidenziato una
potenziale efficacia
antimaniacale
• Uno studio in doppio
cieco controllato ha
evidenziato efficacia
superiore al placebo
sui sintomi maniacali
Mantenimento• Non vi sono dati
Depressione• Dati discordanti e
provenienti da studi
non controllati
• Due studi indicano la
sua efficacia come
terapia aggiuntiva sui
sintomi depressivi
• Un altro studio indica
mancanza di efficacia
su questi sintomi
Neurolettici tradizionali
Mania• Pratica consolidata già
dagli anni ‘60
• Efficacia simile al litio nella mania acuta
• Superiori al litio nell’agitazione e nei sintomi psicotici
• Rischio di EPS maggiore rispetto alla schizofrenia
• Induzione di sintomi depressivi
Mantenimento• Non utilizzati
Depressione• Non utilizzati
Antipsicotici atipici: aripiprazolo
Mania• Studi controllati hanno
evidenziato una maggiore efficacia rispetto al placebo
• In uno studio in doppio cieco ha mostrato maggiore efficacia rispetto all’aloperidolo
Mantenimento• Non vi sono dati
Depressione• Non vi sono dati
Antipsicotici atipici: clozapina
Mania• Studi in aperto hanno
evidenziato una sua efficacia nella fase acuta in monoterapia
• In aggiunta a stabilizzatori ha mostrato maggiore efficacia sui sintomi maniacali rispetto alla clorpromazina
• Una metanalisi ha evidenziato, nei bipolari e schizoaffetivi, un tasso di risposta del 72.2%
Mantenimento• Un numero discreto di
studi in aperto ha evidenziato la sua efficacia nella profilassi
• Uno studio in aperto in monoterapia ha evidenziato la sua efficacia in pazienti resistenti
• Una revisione di studi ha evidenziato una sua azione stabilizzante a dosaggi inferiori a quelli utilizzati nella schizofrenia
Depressione• Non vi sono dati
Antipsicotici atipici: olanzapina
Mania• Studi controllati in
doppio cieco hanno evidenziato maggior efficacia rispetto al placebo e al valproato
• Studi su campioni più ridotti non hanno mostrato differenze con il litio e l’aloperidolo
• Minor rischio di sintomi depressivi e migliore qualità di vita
• Dati sull’efficacia come terapia aggiuntiva
Mantenimento• Efficacia documentata
in 3 studi in monoterapia e in 1 come add-on ad altri stabilizzatori
• Efficacia indipendente dal tipo di episodio indice
• Paragonabile al litio ed al valproato
• Migliore compliance
Depressione• Dati sostengono il suo
utilizzo in monoterapia
e in associazione ad
SSRI
• Efficacia sui sintomi
depressivi e minor
rischio di insorgenza di
sintomi maniacali in
associazione con SSRI
Antipsicotici atipici: quetiapina
Mania• Studi controllati in
doppio cieco hanno evidenziato maggior efficacia rispetto al placebo
• Studi controllati non hanno evidenziato differenze con il litio e l’aloperidolo
• Dati sull’efficacia come terapia aggiuntiva ad altri stabilizzanti evidenziano maggior efficacia rispetto al placebo
Mantenimento• Uno studio in aperto ha
evidenziato l’efficacia della quetiapina, in monoterapia o in add-on a stabilizzatori, nella profilassi
• Uno studio di confronto con il risperidone ha evidenziato un maggior beneficio sui sintomi depressivi da parte della quetiapina
Depressione• Efficacia superiore al
placebo sui sintomi
depressivi nei disturbi
bipolare I e II
Antipsicotici atipici: risperidone
Mania• Due studi in doppio
cieco hanno evidenziato una maggiore efficacia in monoterapia, rispetto al placebo
• Studi in acuto evidenziano efficacia sovraponibile al litio e all’aloperidolo
• Studi in doppio cieco evidenziano la sua utilità in add-on a stabilizzatori
Mantenimento• Uno studio
osservazionale di 6 mesi ha evidenziato l’utilità dell’uso di risperidone in add-on su pazienti non responsivi ai soli stabilizzatori
• Uno studio in aperto in ha evidenziato una risposta positiva con riperidone in add-on a stabilizzatori nel 76% dei casi
Depressione• Non vi sono dati
Antidepressivi
Mania• Non utilizzati
Mantenimento• Non utilizzati
Depressione• Imipramina e
desipramina hanno
mostrato efficacia
inferiore o simile agli
SSRI con maggior
rischio di viraggio
• SSRI
– Dati maggiori per
fluoxetina e
paroxetina
– Rischi minori di
viraggio con SSRI
ma utile l’uso di uno
stabilizzatore
Depressione bipolareDepressione bipolare
Maggiore frequenza e durata delle Maggiore frequenza e durata delle fasi maniacalifasi maniacali
Correlate a rischio suicidario più Correlate a rischio suicidario più elevatoelevato
Maggiore disabilità sociale, Maggiore disabilità sociale, lavorativa e familiarelavorativa e familiare
Controversi orientamenti terapeuticiControversi orientamenti terapeutici
Depressione bipolareDepressione bipolarelinee guidalinee guida
APA: AD solo negli episodi gravi, in APA: AD solo negli episodi gravi, in associazione agli stabilizzatori, con associazione agli stabilizzatori, con sospensione immediata dopo la sospensione immediata dopo la risoluzione dell’episodiorisoluzione dell’episodio
L.G. Europee: sia in acuto che nel L.G. Europee: sia in acuto che nel mantenimento; rischio di viraggio e mantenimento; rischio di viraggio e di accelerazione dei cicli di accelerazione dei cicli sovrastimatosovrastimato
Sebbene gli antidepressivi siano efficaci nel Sebbene gli antidepressivi siano efficaci nel trattamento della depressione unipolare tuttavia, trattamento della depressione unipolare tuttavia, i dati a favore del loro impiego nella depressione i dati a favore del loro impiego nella depressione bipolare, sono scarsi ed insufficienti per guidare bipolare, sono scarsi ed insufficienti per guidare le scelte terapeutiche nella pratica clinica le scelte terapeutiche nella pratica clinica quotidiana. Nonostante la Food and Drug quotidiana. Nonostante la Food and Drug Administration (FDA) non abbia approvato alcun Administration (FDA) non abbia approvato alcun antidepressivo per il trattamento della antidepressivo per il trattamento della depressione bipolare, l’associazione di un depressione bipolare, l’associazione di un farmaco antidepressivo alla terapia con farmaco antidepressivo alla terapia con stabilizzanti dell’umore appare una pratica stabilizzanti dell’umore appare una pratica piuttosto diffusa fra gli operatori del settore. piuttosto diffusa fra gli operatori del settore.
Gli AD nella depressione Gli AD nella depressione bipolarebipolare
Efficacia significativamente > al placebo e = tra i Efficacia significativamente > al placebo e = tra i diversi AD nel trattamento a breve termine della diversi AD nel trattamento a breve termine della depressione bipolaredepressione bipolare
Pari efficacia nella depressione uni o bipolarePari efficacia nella depressione uni o bipolare Rischio di viraggio possibile con TC in una Rischio di viraggio possibile con TC in una
sottopopolazione predisposta. Non è chiaro se sottopopolazione predisposta. Non è chiaro se possa essere prevenuto da somministrazione possa essere prevenuto da somministrazione contemporanea di stabilizzanticontemporanea di stabilizzanti
Il dato dell’aumentato rischio di suicidio non è Il dato dell’aumentato rischio di suicidio non è supportato dalle evidenzesupportato dalle evidenze
Dati contrastanti sull’efficacia preventiva a lungo Dati contrastanti sull’efficacia preventiva a lungo terminetermine
Aumento dei cicli in una sottopopolazione Aumento dei cicli in una sottopopolazione predisposta per trattamenti con TC a lungo predisposta per trattamenti con TC a lungo terminetermine
Alternative agli AD nel Alternative agli AD nel trattamento della trattamento della
depressione bipolaredepressione bipolare Litio: efficacia clinica modesta, ma superiore al Litio: efficacia clinica modesta, ma superiore al
placebo. Litiemia ≥ 0.8. Nessuno studio di confronto placebo. Litiemia ≥ 0.8. Nessuno studio di confronto con ADcon AD
Lamotrigina: efficacia in acuto e lungo termine (vs Lamotrigina: efficacia in acuto e lungo termine (vs placebo e vs inositolo e risperidone)placebo e vs inositolo e risperidone)
Pramipexolo: efficacia antidepressiva > placebo Pramipexolo: efficacia antidepressiva > placebo senza indurre viraggiosenza indurre viraggio
Olanzapina (monoterapia o in associazione con Olanzapina (monoterapia o in associazione con fluoxetina): efficacia in depressione resistentefluoxetina): efficacia in depressione resistente
Quetiapina: efficacia antidepressiva > placebo, Quetiapina: efficacia antidepressiva > placebo, controllo dell’ideazione suicidaria, basso rischio di controllo dell’ideazione suicidaria, basso rischio di viraggioviraggio
Risperidone e Aripiprazolo: alcuni studi che Risperidone e Aripiprazolo: alcuni studi che necessitano di confermenecessitano di conferme
ECT: frequenza di risposta dal 43% al 100%ECT: frequenza di risposta dal 43% al 100%
ConclusioniConclusioni
Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi venti anni.notevoli cambiamenti negli ultimi venti anni.
Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti hanno evidenziato i limiti delle terapie tradizionali (litio, hanno evidenziato i limiti delle terapie tradizionali (litio, carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella profilassi delle ricadute.profilassi delle ricadute.
Nuovi farmaci (nuovi anticonvulsivanti ed antipsicotici Nuovi farmaci (nuovi anticonvulsivanti ed antipsicotici atipici) hanno mostrato una significativa efficacia nelle atipici) hanno mostrato una significativa efficacia nelle diverse fasi del disturbo.diverse fasi del disturbo.
Vi è quindi un utilizzo sempre maggiore di una terapia Vi è quindi un utilizzo sempre maggiore di una terapia combinata nel trattamento del disturbo bipolare.combinata nel trattamento del disturbo bipolare.
È necessario che gli studi futuri forniscano un razionale È necessario che gli studi futuri forniscano un razionale maggiore a questa pratica clinica e ricerchino informazioni maggiore a questa pratica clinica e ricerchino informazioni maggiori sull’utilizzo delle nuove molecole anche in maggiori sull’utilizzo delle nuove molecole anche in monoterapia.monoterapia.