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Palestra Científica
Prof. Gustavo Pozza Silveira [email protected]
Antibióticos – Uma luta sem fim
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Importância dos PNs para Síntese de Novos Fármacos. Busca por
espaços químicos ainda inexplorados. BIOS (Biology Oriented
Synthesis)
Desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos – BIOLAB
IQ/UFRGS
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Produtos naturais (PNs) são entidades
químicas produzidas por organismos vivos.
São metabólitos secundários (compostos
não essencias para a sobrevivência do hospedeiro).
Apresentam especial interesse no
desenvolvimento de drogas.
São tipicamente produzidos por organismos
vivos: bactérias, plantas ou invertebrados
marinhos. Geralmente utilizados como
“defensores químicos” de defesa ou frente
a predadores.
PNs como candidatos a Drogas
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2000 a 2006: 26 PNs derivados de plantas estavam em algum estágio clínico
de desenvolvimento de drogas.
2005: drogas derivadas de PNs registraram U$ 18 bilhões em vendas.
PNs apresentam grande impacto na descoberta e desenvolvimento de
antibióticos e drogas para o tratamento de cancer.
A diversidade de PNs está expandindo continuamente sendo recentemente
incluida moléculas originadas em águas profundas e oceanos congelados.
PNs como Drogas
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Morfina
Extrato de Plantas
Protótipos a Partir da Natureza
Efeito analgésico
Grande dependência química
Flor da papola
Algafan (propoxifeno)
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• COCA - Cocaina
• CINCHONA - Quinina
• Teixo - Taxol
Protótipos a Partir da Natureza
Extrato de Plantas
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SALGUEIRO - ácido salicílico
COCA - COCAINE
Aspirina
Procaina
OH
O OHAceticanhydride O
O OH
CH3
O
N
Me
O
H
H
CO2Me
C
O
O
C
O
N
NH2
CH3
CH3
Protótipos a Partir da Natureza
Extrato de Plantas – Semi síntese e síntese
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PLANTAS E MEDICINA MILENAR
Protótipos a Partir da Natureza
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O
O
O
CH3
H
H3CO
O
CH3
H
H
H
ARTEMISININA
PLANTS AND ANCIENT RECORDS
Protótipos a Partir da Natureza
Medicina Chinesa
(Malária)
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QUÍMICA MEDICINAL MARINHA DE CORAIS
CURACINA
OMe
CH3
NS
H H
CH3
Protótipos a Partir da Natureza
Interage com tubulinas
Baixa solubilidade oral
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Florestas – fonte inimaginável de PNs interessantes
Protótipos a Partir da Natureza
Será que nós brasileiros conseguiremos explorá-la?
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MICRO-ORGANISMS
Protótipos a Partir da Natureza
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MICRO-ORGANISMS
• PENICILINA
• CEFALOSPORINAS
• TETRACICLINAS
• ESTREPTOMICINA
• CLORANFENICOL
N
S CH3
CH3O
HH
CO2H
HN
R
O
N
S
OAc
CO2H
O
HN H HC
O
R
OOHOOH
Cl
OH
NMe2
O
HO
NH2
Me H
OH
O2N
CH2OH
HO
HN
H
H
CO CHCl2
H2N C
HN
NH
O
HN C
NH
NH2
O
OO
H
OHH HO
HH
OHH
H
CHO
OH
H
Me
CH2OH
H
HO
H
OH
H
H
MeHN
H
H
Protótipos a Partir da Natureza
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VENONOS E TOXINAS
Captopril
(anti-hipertensivo)
H2N CH C
CH2
O
CH2
C
OH
O
NH
CH C
CH2
O
HN
N
C
O
NH
CH C
CH2
O
CH2
CH2
NH
C
NH2
NH
N
C
O
NH
CH C
CH2
O
CH2
C
NH2
O
HN CH C
CH
O
CH3
CH2
CH3
N
C
O
N
C OH
O
CH3
C
O
N
C OH
O
HS
Teprotide
(inibidor ACE)
Protótipos a Partir da Natureza
Jararaca
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Protótipos a Partir da Natureza
VENONOS E TOXINAS
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NCH3
MeO
HO
OH
CH3
NH3C
OMe
O
H3C
HO
H
Tubocurarina
(curaro)
Protótipos a Partir da Natureza
VENONOS E TOXINAS
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NCH3
MeO
HO
OH
CH3
NH3C
OMe
O
H3C
HO
H
NO
C
O
(CH2)5O
C
OMeO
MeO
OMe
OMe
N
OMe
OMe
OMe
MeO
CH3 H
Atracurium
(Neuromuscular blocker)
Tubocurarine
(from curare)
VENOMS AND TOXINS
Protótipos a Partir da Natureza
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ENDOGENOUS COMPOUNDS
HO
HO
ADRENALINE
HN
Me
OH
HO
HO
OH
SALBUTAMOL
HN
Agonist
NH2
NH
HO
5-HYDROXYTRYPTAMINE
NMe2
NH
SUMATRIPTAN
SMeHN
O O
Agonist
Protótipos a Partir da Natureza
Compostos idealizados a partir de Ligantes naturais de receptores:
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ENDOGENOUS COMPOUNDS
O NH
OH
PROPRANOLOL
Antagonist HO
HO
ADRENALINE
HN
Me
OH
HN
N
Me
S
HN NHMe
CN
CIMETIDINE
HN
N
NH2
HISTAMINEAntagonist
Protótipos a Partir da Natureza
Compostos idealizados a partir de Ligantes naturais de receptores:
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Apresentam atividade frente a múltiplos alvos proteicos…Portanto, são
consideradas “Estruturas previlegiadas” que evoluiram na natureza
produzindo essas propriedades. Assim, são scaffolds pré-validados (evolução
natural) que podem ser utilizados como ponto de partida para o planejamento
de bibliotecas de compostos.
PNs como Drogas
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Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos naturais)
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Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos naturais)
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Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos naturais)
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Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos sintéticos)
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Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos sintéticos)
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- PNs são geralmente muito
complexos para serem
sintetizados.
- Estruturas muito grandes em termos de Química Medicinal.
- Geralmente não são
disponíveis em quantidades
suficientes a partir de fontes naturais para modificações
(preparação de análogos e
derivados).
Problemas PNs (Química Medicinal)
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Espaço Químico
Drug-likeness
Espaço Químico (azul claro) e
espaços discretos ocupados por
compostos com afinidade específica
com biomoléculas: major gene
families (brown); specific gene families: proteases (purple), lipophilic
GPCRs (blue) and kinases (red)).
Verde: espaço ocupado por moléculas
contendo propriedades ADME previlegiadas.
Richard Lipinsky
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Espaço Químico PNs vs
Compostos Bioativos
Preto: Espaço Químico de
compostos bioativos em
Química Medicinal (WOMBAT)
Verde: Espaço Químico de PN
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Como Achar a Agulha no
Palheiro?
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Árvore de Scaffolds - PNs Classificação hierárquica baseada em Scaffolds de PNs (SCONP).
15 N-heterociclos
18 O-heterociclos
17 carbociclos
Total 40 ciclos
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Coleções Derivadas de PNs
Scaffold idêntico ao scaffold do
produto natural.
Scaffold é basicamente obtido pela
desmonte do produto (natural síntese também possível).
O padrão de substituição é
determinado pela reatividade do
scaffold presente na estrutura do PN.
Sem variação na estereoquímica.
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Morfina Classificação baseada em SCONP revela furos na deconvolução de PNs.
Nenhum PN tetracíclico derivado da morfina é conhecido e apenas 1
derivado tricíclico foi encontrado na natureza.
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Agrupamento de estruturas
proteicas por similaridade (PSSC)
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PSSC (Exemplo)
Sítios catalíticos superpostos para Cdc25A (fosfatase- vermelho), 11bHSD1
(metabismo glicose - verde) e AChE (azul). Principais residos catalíticos
mostrando na representação de espaço preenchido Cys-430 (Cdc25A), Tyr-
183 (11bHSD1) e Ser-200 (AChE).
3 enzimas possuem < 10% de similaridade e não possuem
relação mecanistica.
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Foco em construção de bibliotecas contendo de 2 a 4 aneis parece ser
interessante.
PNs com massa molecular < 1000 g/mol e respectivo número de aneis em
suas estruturas
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>50% dos PNs possuem scaffolds contem de 2 a 4 aneis.
Tamanho certo para serem utilizados como scaffolds na diversificação
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Coleções Inspiradas em PNs
Scaffold relaciona-se a estrutura básica do
PN.
Scaffold geralmente contruido por síntese
de novo.
Substituintes são introduzidos durante as
etapas sintéticas.
Padrão de substituição pode se diferenciar do padrão presente no PN.
Estereoquímica pode variar.
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Obtendo o Scaffold
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Regras para obtenção de
scaffolds • 1. Remover Heterociclos de 3 mesmbros.
• 2. Não remover aneis acima de 12 átomos se ainda existirem aneis
menores para serem removidos.
• 3. Escolher o scaffold pai que possua o menor número de ligantes
acíclicos.
• 4. Preferencialmente manter aneis em ponte, espiro e padrões não lineares de aneis.
• 5. Aneis em ponte são mantidos preferencialmente em relação a espiro.
• 6. Remover anéis de 3, 5 e 6 membros.
• 7. Um sistema aromárico não pode ser quebrado de uma forma que resulte
em um sistema não aromático.
• 8. Remover primeiro aneis com o menor número de heteroátomos.
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• 9. Se o número de heteroátomos é igual, a prioridade é manter aneis com
heteroátomos na seguinte ordem: N > O > S.
• 10. Menor anel é removido.
• 11. Em sistemas mistos Aromático/não aromático, manter aneis não
aromáticos como prioridade.
• 12. Remover primeiro o anel que esteja ligado a um “linker” que por sua vez esteja ligado a um anel heteroaromático em ambos os lados do “linker”.
Tiebreaking Rule.
Regras para obtenção de
scaffolds
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Síntese Biologicamente Orientada (BIOS) Perceba que todos os produtos são derivados de um mesmo scaffold
através da deconvolução
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Exemplo BIOS
Inibidor
11bHSD1
Biblioteca 483 decalinas baseadas em
VI (scaffold alternativo de GA) gerou
71.
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Exemplo BIOS
A yohimbine e ajmalicine (alcaloides complexos) identificados como inbidores de
fosfatase Cdc25A. Simplifacação estrutural dayohimbine (1) utilizando-se BIOS
Levou a identificação de scaffolds com 4, 3, 2(indol) aneis.
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Morfina Classificação baseada em SCONP revela furos na deconvolução de PNs.
Nenhum PN tetracíclico derivado da morfina é conhecido e apenas 1
derivado tricíclico foi encontrado na natureza.
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Derivados Sintéticos - Morfina
Derivados tetracíclicos da morfina transformaram-se em drogas comerciais!
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Lead Oriented Synthesis (LOS)
Fail B: grupos indesejados
presentes na molécula.
The overall number of newly approved ‘‘new chemical entities’’ has decreased
in the past 10 years and does not reflect the increase in compound collection
size, research effort or financial investments.
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Como procurar por produtos naturais que
sejam interessantes de serem utilizados
como Scaffold?
Bases de dados da Industria!!!!
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Conclusão
Inspirar-se em Produtos Natuais é uma Grande
oportunidade para Químicos Sintéticos!!!