![Page 1: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/1.jpg)
Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone d’endémie
UMR 216
1
Jacques Le Bras
DIU Stratégies thérapeutiques en pathologie infectieuse, 12 janvier 2012
![Page 2: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/2.jpg)
Le paludisme à P. falciparum
Moustique(Anopheles sp.)
Plasmodies(Plasmodium falciparum)
Homme
• Monde
- 250 millions d’accès par an���� 1 million de morts
• France
- 4000 cas importés par an���� 16 morts
2OMS 2008
![Page 3: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/3.jpg)
Faire reculer le paludisme 1998-2010
- Réduire la morbidité et la mortalité :
→ intensifier l’accès et l’usage de la prévention
→ favoriser l’accès rapide à un traitement efficace
3
→ favoriser l’accès rapide à un traitement efficace
→ renforcer les systèmes de santé
→ soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport coût/efficacité
OMS
![Page 4: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/4.jpg)
WHO Malaria report 2011
4
![Page 5: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/5.jpg)
Fièvres, diag et traitt (OMS 2010)
5
![Page 6: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/6.jpg)
Un diagnostic du paludisme de bonne qualité devrait être ..
• Fiable • Sûr
• Rapide• Rapide• Economique
• Accessible aux sujets à haut risque• Lié à un traitement approprié efficace
![Page 7: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/7.jpg)
CNRP
Plasmodium falciparumfrottis mince et goutte épaisse
Cnrpalu
![Page 8: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/8.jpg)
Tests de diagnostic rapide (TDRs)
Cnrpalu
![Page 9: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/9.jpg)
Microscopie et TDR selon les régions
![Page 10: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/10.jpg)
Diagnostic (rapport OMS 2011)
10
![Page 11: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/11.jpg)
Cycle et cibles de Plasmodium falciparum
n = ~ 10
SCHIZONTOCIDES préérythrocytaires (et gamétocytocides) :
-inhibiteurs synthèses protéiques (amino-8-quinoléines)
SCHIZONTOCIDES endoérythrocytaires SCHIZONTOCIDES endoérythrocytaires
- lysosomotropes (amino-4-quinoléines, amino-alcools, trioxanes)
- antimétabolites (anti-foliques, anti-foliniques, anti-ubiquinone)
- inhibiteurs synthèses protéique (cyclines)
![Page 12: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/12.jpg)
XIXè siècleXIXè siècleXIXè siècleXIXè siècle
![Page 13: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/13.jpg)
mortalité du paludisme- la moitié des soldats anglais stationnés
en Sierra Leone entre 1817 et 1836 ;- 16% par an des soldats français
stationnés au Sénégal entre 1819 et 1838 ; 1838 ;
- guerre de sécession : l'armée de l'union utilise 25 tonnes de quinine ;
- canal de Panama, guerres de Crimée, guerres mondiales, d'Indochine, du Viet-Nâm ...
CNRpaluCNRpalu
![Page 14: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/14.jpg)
• 1826: 1,6 tonne de quinine extraites 1826: 1,6 tonne de quinine extraites d’écorce de d’écorce de CinchonaCinchona (usine Pelletier & (usine Pelletier & Caventou à Neuilly), Caventou à Neuilly), • 1856 : découverte de Cinchona ledgeriana, • 1870 : plantation aux Indes,
La quinine, premier médicament industriel
• 1870 : plantation aux Indes,• 1880 : plantation à Java, 90% de la quinine• 1890 : le prix du kilo de quinine chute de 490 à 23 francs,• 1930 : 10 000 tonnes d’écorces,• 2002 : Amsterdam, monopole du marché de la quinine. CNRpaluCNRpalu
![Page 15: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/15.jpg)
Quinine
• Quinoléine-méthanol (v. 1630), administration IV rapide dangereuse, demi-vie d'élimination 5 -18h ;
• cinchonisme = bourdonnements, hypoacousie, vertiges, rapidement réversibles ;
N
N
OCH3
OH
CH2
QUININE
rapidement réversibles ;• pas abortive ;• lors de surdosage : hypotension, collapsus ;• dose : 8mg/kg toutes les 8h pendant 5-7 jours en IV, IR,
IM (injection profonde dans la cuisse) ou per os ;• hémoglobinurie (blackwater fever) si imunosensibilisation• les chimiorésistances de P. falciparum sont peu
fréquentes (régions frontalières de la Thaïlande, Amazonie).
![Page 16: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/16.jpg)
XXè siècleXXè siècleXXè siècleXXè siècle
CNRpaluCNRpalu
![Page 17: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/17.jpg)
antipaludiques majeurs : 1940 -1945
• 1941→1944, USA : 17 000 composés :– chloroquine (Résochin®), synthétisée en 1934 par suppression
d’une partie de l’hétérocycle de la quinacrine mais délaissée pour toxicité par Bayer,
– une autre amino-4 quinoléine, l'amodiaquine (Flavoquine®),– une autre amino-4 quinoléine, l'amodiaquine (Flavoquine®),– une amino-8 quinoléine, la primaquine ;
• 1945, Royaume Uni : – pyriméthamine et proguanil (Paludrine®), également peu
coûteux.
CNRpaluCNRpalu
![Page 18: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/18.jpg)
Chloroquine (Nivaquine®)
• Amino-4-quinoléine (1945) ; absorption très rapide, se concentre dans les cellules, faible Vd : concentrations transitoirement toxiques en IV ou IM, Cmax 1-8h, demi-vie 2-3 j (demi-vie terminale 2 mois) ;
NCl
NH N
CH3
CH3
CH3
CHLOROQUINE
demi-vie 2-3 j (demi-vie terminale 2 mois) ;
• peut entraîner une rétinopathie (> 75g par an), parfois prurit très intense chez les sujets de race noire, troubles digestifs, céphalées, vertiges, troubles visuels ; au-delà de 1g (enfant) ou 4g (adulte) : hypotension artérielle, collapsus, arrêt cardio-respiratoire ;
CNRpaluCNRpalu
![Page 19: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/19.jpg)
chloroquine (2 )• médicament de choix du traitement présomptif du paludisme en
zone d'endémie, du traitement curatif du paludisme à P. falciparum contracté en Amérique Centrale et en Haïti et à P. vivax, P. ovale, P. malariae contracté en toutes zones : 25 mg/kg en 3 jours ;
• en chimioprophylaxie, en l'associant avec le proguanil dans les régions où des souches chloroquino-résistantes sont présentes mais minoritaires ;
• chloroquino-R fréquente de P. falciparum, R de P. vivax observées depuis 1989 en Asie.
3 jours ;
CNRpaluCNRpalu
![Page 20: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/20.jpg)
proguanil (Paludrine®)• biguanide de synthèse (1948) ; absorption
lente, complète, Cmax 3-6 h, biotransformation hépatique partielle en cycloguanil (30%) qui est la forme active, variable selon les sujets : les "métaboliseurs lents" risquent parfois un échec prophylactique, demi-vie 8-24 h ;
ClN N N CH3
CH3
H H H
NH NH
PROGUANIL
• la cyclisation forme une molécule proche de la pyriméthamine : résistance croisée ;
• le mieux toléré des antipaludiques, sans contre-indication, aphtose buccale parfois ;
• chimioprophylaxie : 3 mg/kg/j (n'est plus utilisé en thérapeutique) plus 1,5 mg/kg/j (Savarine®)
• analogue : chlorproguanil (Lapudrine®). CNRpaluCNRpalu
![Page 21: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/21.jpg)
pyriméthamine (Daraprim®)• diamino-pyrimidine de synthèse (1951) ;
absorption complète, Cmax en 2-6 h, Vd élevé avec stockage tissulaire : demi-vie 4j ;
• antifolinique inhibant la dihydrofolate réductase (DHFR), active sur les stades préérythrocytaires et la gamogonie de l'Anophèle ;
N
NC l N H 2
NH 2
CH 2
C H 3
P Y R IM E T H A M IN E
• action lente, n'est plus prescrite en prophylaxie, est associée à un sulfamide pour le traitement ;
• la résistance se sélectionne rapidement, est fréquente, en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud, moindre en Afrique (30 à 50%);
• anémie mégaloblastique transitoire à haute dose, agranulocytose (rare) ;
CNRpaluCNRpalu
![Page 22: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/22.jpg)
Eradication 1943 - 1970- DDT :
→ applications murales, USA (1943) ; → réussites : Italie, Corse, Grèce (1960) ; → quasi réussites : Vénézuela, Indes (1965)
résistance des anophèles : Grèce 1953.résistance des anophèles : Grèce 1953.
- Programme global d ’éradication (1955) : → autres insecticides (malathion, propoxur…),→ Antipaludiques (chloroquine, amodiaquine, proguanil,
pyriméthamine),→ Afrique, région hors éradiction.
(Bruce-Chwatt, 1956, Bull OMS 15: 852)CNRpaluCNRpalu
![Page 23: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/23.jpg)
Désarroi et réajustement 1970 - 2000
- 1968→ reconnaissance échec éradication ;
- 1973 → redéfinition des objectifs : supprimer la mortalité, diminuer la morbidité ;
- 1983 la morbidité ;
- 1983 → Alma Ata, intégration dans les soins de santé primaires ;→ moustiquaires imprégnées, lutte intégrée (verbale) ; → chimiorésistances (SP, méfloquine), réduction de la chimioprophylaxie.
CNRpaluCNRpalu
![Page 24: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/24.jpg)
24
![Page 25: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/25.jpg)
Chimiorésistance : définition
• Capacité d’une souche d ’agent pathogène
à se multiplier ou à survivre en présence de concentrations
d’un médicament qui détruit normalement les parasites de la
même espèce ou prévient leur multiplication.même espèce ou prévient leur multiplication.
• Résistance de P falciparum aux antipaludiques : toute fièvre
après 72h de traitement avec une persistance de la même
souche de P. falciparum que la souche initiale.
CNRpaluCNRpalu
![Page 26: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/26.jpg)
Pourquoi le paludisme (à falciparum) est chimiorésistant ?
• Production de la chimio-resistance : mutation(s),
• Usage massif des antipaludiques : 2 x 109 cp de chloroquine en 1978 en Afrique,
26
chloroquine en 1978 en Afrique,
• Le profil pharmacocinétique individuel d ’un médicament contribue à la sélection des parasites résistants (MQ > QU)
CNRpaluCNRpalu
mefloquine.
pyrimethamine
chloroquine
artemisinin quinine
![Page 27: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/27.jpg)
Racines de la RésistanceFacteurs influençant la progression de la résistance
– Immunité
– Choix des traitements•Demi vie des molécules
Anderson Acta Trop. 2005
•Demi vie des molécules
– Qualité du traitement
– Couverture de traitement
– Rôle des migrants dans la diffusion de la résistance de p. falciparum d’Asie en Afrique
![Page 28: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/28.jpg)
Voies des Pyrimidines des Plasmodium humainsCO2 + aspartate
dihydroorotate
orotate
UDP dUTP
ubiquinone H 2
ubiquinone
cytochrome
cytochrome H 2
1/2 O2
H2ODHOD
atovaquone
28
dUTP
dUDP
dUMP dTMP
GTP
pteridine
dihydropteroate DHF
THF
N5,N10-CH3THF
ADN
DHPS
DHFR
TSpABA
sulfadoxine
pyriméthamine, cycloguanilCNRPalu
![Page 29: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/29.jpg)
cytosol érythrocytaire
pH 7,4 CQ = 1
pH 6,8 CQ + CQH+ = 5
plasma
noyau
Pfcrt k76
Accumulation de CQ, inhibition de la digestion de l’hémoglobine
Cnrcp
Pfcrt 76t
29
vacuole digestive
cytoplasme parasitaire
pH 7,2CQ + CQH+ = 20
pH 5,2 CQ + CQH+ = 600
Pfcrt muté détermine la CQ-R
CnrcpCQ
CQ
![Page 30: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/30.jpg)
marqueurs génétiques opérationnels de la résistance de P. falciparum
� pyriméthamine ou cycloguanil : S → N au niveau codon 108 + C → R au codon 59 + N → I au codon 51) de la dhfr (S108N + C59R + N51I) ;
� pyriméthamine-sulfadoxine : � pyriméthamine-sulfadoxine : 5 mutations présentes dans 70% des échecs cliniques à SP (dhfr : S108N + C59R + N51I et dhps A437G + K540E) ;
� chloroquine : K → T au codon 76 de crt (nécessaire mais pas suffisant) ;
� atovaquone : Y → S, N, C au codon 268 du cytb.
CNRpaluCNRpalu
![Page 31: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/31.jpg)
1. Origines rares(1 à 3 SNPs)
2. Migrations
19591978
1978
Propagation de la chimiorésistanceaux antipaludiques
adapté de Ridley, 2002
Nair, 2003
3. Sélection intense
4. Transmission
19781980?
![Page 32: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/32.jpg)
Mortalité du paludisme & chloroquino-résistance
Taux de mortalité attribuable au paludisme à Mlomp, Sénégal
4
6Mortalité du paludisme (pour
0-4 ans
32
L’émergence de la chloroquino-R dans une zone sous chimio-prophylaxie de masse a un impact démontré sur la mortalité
attribuable au paludisme
0
2
4
1985-89 1990-92 1993-95
paludisme (pour mille par an)
5-9 ans
(Trape et al., 1998)
![Page 33: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/33.jpg)
Utilisation des antipaludiques à Dielmo, Sénégal, 1990 - 1999
malarial in
take
2
2,5
3Quinimax (x 50 g)
Chloroquine (x 20 g)
Sulfadoxine (x 5g) + Pyrimethamine (x0,25g)
Month
ly a
nti-m
alarial in
take
0
0,5
1
1,5
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 19991990
Noranate PLoS One 2007
![Page 34: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/34.jpg)
Proportions de mutants pyriméthamine-R et chloroquine-R à Dielmo, Sénégal, 1990 - 1999
30
40
50
60
70
0
10
20
30
90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
Traitement quinine
Traitement chloroquine puissdx-pyriméthamine
Noranate PLoS One 2007%S108N%S108N
%S108N (pyrim%S108N (pyrim--R)R)
%K76T (CQ%K76T (CQ--R)R)
![Page 35: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/35.jpg)
Retour de l’efficacité de la chloroquine au Malawi
Laufer, NEJM, 2006
![Page 36: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/36.jpg)
1000
10000
Retour de la sensibilité à la chloroquine de P. falciparum en Côte d’Ivoire, 2008-10 (n=772)
R2 = 0,8544
1
10
100
CI 1984-86 CI 1987-89 CI 1990-92 CI 1993-95 CI 1996-98 CI 1999-02 CI 2003-05 CI 2006 CI 2007 CI 2008 CI 2009 CI 2010
Valeurs de CI50
![Page 37: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/37.jpg)
Fitness (potentiel reproducteur)
• Utiliser des antipaludiques qui forcent Plasmodium à accumuler 2 mutations ou plus pour survivre pourrait restreindre le développement de la résistance.développement de la résistance.
• Lorsque diminue la pression médicamenteuse, les souches mutantes régressent et les souches sauvages redeviennent majoritaires.
![Page 38: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/38.jpg)
Mutations de la DHFR de P. falciparum, performances de l’enzyme et résistances
Mutation Cinétique Kinhib (nM) (Kcat/Km) pyrim. cyclog.
sauvage 6,8 1,5 2,6
Sirawaraporn, 1997
sauvage 6,8 1,5 2,6
S108N 3,7 13 15
S108N + C59R 0,18 72 82
S108N + C59R + I164L 0,17 383 1141
![Page 39: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/39.jpg)
Capacité de multiplication (fitness) des mutants DHFR
39(Fohl & Roos, Molec Microbial, 2003)
![Page 40: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/40.jpg)
amodiaquine (Camoquin®)
• Amino-4 quinoléine (1947) ; 30 à 35 mg/kg en 3 à 5 jours per os ;
• active par son métabolite, la monodeséthyl-amodiaquine ;• résistance croisée in vitro avec la chloroquine ;
NCl
NH
OH
NCH3
CH3
AMODIAQUINE
• résistance croisée in vitro avec la chloroquine ;• reste souvent cliniquement efficace quand la chloroquine ne l’est
plus ;• agranulocytoses ou hépatites cytolytiques, parfois mortelles, lors
de la prise prolongée : ne doit pas être utilisée en chimioprophylaxie.
CNRpaluCNRpalu
![Page 41: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/41.jpg)
sulfadoxine - pyriméthamine (Fansidar®)
• Anti-folates (1965) ; demi-vie de 4 jours (P) et 5-8 jours (S), les sujets "acétyleurs rapides" élimineront rapidement la molécule (cause d’échec) ;
• pas antipyrétique, action lente, résistance fréquente de P.vivax et • pas antipyrétique, action lente, résistance fréquente de P.vivax et P.ovale ; risque d’agranulocytose, d’épidermolyse grave (< 0,02%) ;
• P : la résistance se sélectionne rapidement, est fréquente;• dose unique de 1 et 20 mg/kg de P et S, respectivement, en IM ou 1
cp/20 kg per os ;• altèrent la gamogonie chez l'Anophèle, ce qui diminue la
transmission.CNRpaluCNRpalu
![Page 42: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/42.jpg)
nouveaux antipaludiques de synthèse: 1950-1985
• 1950 →1970, extension des résistances à la pyriméthamine, même associée à un sulfamide, et au proguanil puis à la chloroquine ;
• 1965, Viêt-nam : 1%/jour de soldats sous chloroquine + • 1965, Viêt-nam : 1%/jour de soldats sous chloroquine + primaquine indisponibles ;
• 1965 →1985, criblage de 350 000 molécules : méfloquine (Lariam®) et halofantrine (Halfan®) ;
• 1970, Artemisia annua (qinghaosu);• 1996, résistance à la méfloquine en Thaïlande.
CNRpaluCNRpalu
![Page 43: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/43.jpg)
Méfloquine (Lariam®)
• quinoléine-méthanol (1972) : élimination lenteet variable, demi-vie de 6 à 41 jours ;
• traitement : 25 mg/kg en 2-3 prises orales à 8h d'intervalle, chimioprophylaxie: 3 mg/kg/semaine ;
N
N CF3
CF3
OH
MEFLOQUINE
chimioprophylaxie: 3 mg/kg/semaine ;• complications neuro-psychiatriques dans 1/200 à 1/1700
traitements curatifs ;• contre-indiquée dans les affections psychiatriques ou
neurologiques ;• chimiorésistances de P. falciparum peu fréquentes sauf dans les
régions frontalières de la Thaïlande.CNRpaluCNRpalu
![Page 44: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/44.jpg)
halofantrine (Halfan ®)• 9-phénanthrène-méthanol (1976) peu soluble ;• absorption orale très variable selon les sujets (moy. 36%) : rechutes
tardives (1 à 3 sem.) liées à une absorption insuffisante ; une seconde cure expose à un risque majoré d’allongement du QTc, Cmax 9 -17 h, demi-vie 14 -80h ;9 -17 h, demi-vie 14 -80h ;
• transformée dans l'organisme en métabolite débutylé actif, de demi-vie 103 h en moyenne ;
• même spectre d'activité que la méfloquine, chimiorésistances de P. falciparum peu fréquentes (résistance croisée avec la méfloquine) ;
• allongement QTc fréquent, sans conséquences sauf chez des sujets ayant des anomalies cardiaques.
CNRpaluCNRpalu
![Page 45: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/45.jpg)
Atovaquone (Malarone®)
• Hydroxynaphthoquinone (1982), large spectre antiprotozoaire;
• biodisponibilité 22%, clairance plus lente dans les populations africaines (t1/2 73h) que dans les populations
Cl
O
O
O
H
45
populations africaines (t1/2 73h) que dans les populations asiatiques (t1/2 31h), action schizonticide lente (TDP 60h) ;
• potentialisation avec le proguanil (indépendamment de l’action de son métabolite) ;
• association atovaquone-proguanil en traitement (1g + 400 mg/jx3) ou prophylaxie (250 mg + 100 mg/j) (Malarone®).
• Non utilisée en zone d’endémie (prix, émergence aisée de résistance)Cnrp
![Page 46: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/46.jpg)
Atovaquone - proguanil (AP)Mise sur le marché
Malarone® Adulte (250 mg / 100 mg) : - traitement curatif de l’accès palustre simple à P. falciparum chez l’adulte et
l’enfant de plus de 40 Kg. AMM France : 28 août 1997, commercialisation : 5 juillet 1999
- extension d’indication le 14 août 2001 à la « prophylaxie du paludisme à P. falciparum chez l’adulte et l’enfant de 40 kg et plus », lancement en octobre 2001.2001.
Malarone® Enfant (62,5 mg / 25 mg) : - prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez les enfants de 11 à 40 Kg
AMM : 16 juin 2003, commercialisation : 17 juin 2003- extension d’indication le 30 juin 2008 au traitement
- chez les sujets de 5-11kg pour la présentation Malarone® Enfant,- chez les sujets de 11-40kg pour la présentation Malarone®
![Page 47: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/47.jpg)
Atovaquone - proguanil (AP)Place dans le traitement des accès palustres
- Indications :. prophylaxie du paludisme à P. falciparum. traitement des accès palustres non compliqués à P. falciparum
- Traitement cher (52€)
France
47
- Traitement cher (52€)
- Non utilisé en zone d’endémie Malarone®
Méfloquine
![Page 48: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/48.jpg)
● Atovaquone : . analogue de l’ubiquinone;. inhibition de la chaîne de transfert des électrons au niveau du
cytochrome b.● Proguanil :
. potentialise l’action de l’atovaquone au niveau du potentiel de
Atovaquone - proguanil (AP)Mécanismes d’action et de résistance
48
. potentialise l’action de l’atovaquone au niveau du potentiel de membrane mitochondrial;
. cible propre non identifiée;
. métabolisé en cycloguanil, inhibiteur de la DHFR parasitaire.● Résistance parasitaire : SNP cytb268 (Y268C, Y268S, Y268N?)● Caractéristique du gène cytb :
. génome mitochondrial (6 kb);
. plusieurs copies mais 1 seule mitochondrie par parasite.
![Page 49: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/49.jpg)
Ex-vivo atovaquone IC50 of P. falciparumisolates imported in metropolitan France,1997-2010
pre-marketing n=1070,1 1 10 100 1000 10000 100000
non-AP treatment n=8870,1 1 10 100 1000 10000 100000
lost to follow-up n=340
nM
lost to follow-up n=3400,1 1 10 100 1000 10000 100000
adequate clin. par. resp. n=1180,1 1 10 100 1000 10000 100000
late clinical failure (D0) n=80,1 1 10 100 1000 10000 100000
late clinical failure (Dfail.) n=100,1 1 10 100 1000 10000 100000
R
I
S
![Page 50: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/50.jpg)
0,1 1 10 100 1000 10000 100000
0,1 1 10 100 1000 10000 100000
pre-marketing n=107
non-AP treatment n=887
lost to follow-up n=340
PfcytB Y268 (wild) n=889
Ex-vivo atovaquone IC50 of P. falciparumisolates imported in metropolitan France,1997-2010
0,1 1 10 100 1000 10000 100000
0,1 1 10 100 1000 10000 100000
0,1 1 10 100 1000 10000 100000
lost to follow-up n=340
adequate clin. par. resp. n=118
late clinical failure (D0) n=8
late clinical failure (Dfail.) n=100,1 1 10 100 1000 10000 100000
PfcytB Y268 (wild) n=415
PfcytB Y268 (wild) n=182
PfcytB Y268 (wild) n=12
PfcytB 268S/C/N (mutant) n=25
![Page 51: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/51.jpg)
1997-2010 Impact of phenotypic R AV-PG : 0.9% (13/1398)
Resistance to atovaquone of P. falciparumisolates imported in metropolitan France,1997-2010
1997-2010 Impact of genotypic R AV-PG : 1.5% (21/1408)
1997-2010 Impact of clinical R AV-PG : 0.6-3.4% (28/4445 reported or 28/822 followed day28-44)
![Page 52: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/52.jpg)
XXIè siècleXXIè siècleXXIè siècleXXIè siècle
CNRpaluCNRpalu
![Page 53: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/53.jpg)
Du qinghaosu à l ’artémisinine
CNRpaluCNRpalu
![Page 54: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/54.jpg)
Du qinghaosu à l ’artémisinine
• 4ème siècle ap. JC : décoction de qinghaosu,
• 1970 : sesquiterpène lactones d ’Artemisia annua,
• 1980 : artémisinine en Chine ;
• 1990 : artésunate, artémether, antipaludiques de première intention dans le SE asiatique ;
• 2000 : ACT, bithérapies contenant un dérivé de l’artémisinine, recommandées dans tous les pays touchés par les chimiorésistances.
• 2010 : supériorité démontrée de l’artésunate IV sur la quinine IV.
CNRpaluCNRpalu
![Page 55: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/55.jpg)
artemisinin (=O) → DiHydroARTEMISININ (-OH) → ARTEMETHER (-OCH3) → ARTESUNATE (-O-succinyl)
• Artémisinine : absorption rapide mais incomplète par voie orale ou IM (biodisponibilité 32%); clairance rapide (t1/2 = 3-10h) ;
• artéméther IM, dosage : 1,5 mg/kg/j x 5• artéméther IM, dosage : 1,5 mg/kg/j x 5• artésunate IV, dosage : 2,4 mg/kg/j x 5 + h12• dihydro-artémisinine : peu soluble, en association• action rapide ;• bien tolérée chez l’homme ;• Pas de chimiorésistance démontrée.
CNRpaluCNRpalu
![Page 56: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/56.jpg)
Méta analyse du rôle de 3J d’artésunate : parasitémie J28
56Lancet, 2004
![Page 57: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/57.jpg)
Artésunate IV vs. Quinine IV
Artesunate IV (IM) : 2,4 mg/kg H0, H12, H24Dondorp, Lancet 2010
![Page 58: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/58.jpg)
luméfantrine• Benflumétol (1993). Pas absorbée chez le sujet à jeun
(t1/2 72-120h). La débutyl-luméfantrine, 5 à 8 fois plus active que la molécule parente, est produite par la CYP3A4 des microsomes hépatiques. La cinétique du métabolite n’est pas connue ;métabolite n’est pas connue ;
• action similaire à la méfloquine et l’halofantrine (TDP 54h) ;
• allongement de l’espace QTc, non dose dépendant ;• association artémether-luméfantrine en traitement
80mg+480mg x2/j x 3 (Riamet®, Coartem®, 2000).
CNRpaluCNRpalu
![Page 59: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/59.jpg)
Artéméther-Luméfantrine(A-L)Riamet® ou Coartem® : cp à A=20mg + L=120mg
• Artéméther: dérivé liposoluble de l’artémisinine, bonne biodisponibilité, t½ = 2h
Toxicité neurologique chez l’animal en IM, rien per os; rien cliniquement chez l’homme.Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP≈30h, et Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP≈30h, et bloque la formation des gamétocytes.
• Luméfantrine: Amino alcool apparenté à l’halofantrine; biodisponibilité variable, t½ = 72-120h. Toxicité cardiaque ? Non. Activité schizonticide lente, TDP ≈ 54h
• Posologie adulte: 4 cp X 2/jour X 3 jours (6 prises en 3j)
CNRpaluCNRpalu
![Page 60: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/60.jpg)
Les alternatives à la chloroquine, amodiaquine et sulfadoxine-pyriméthamine sont 10 fois plus chères
Compexité croissante des traitements
Prix
d’u
n tr
aite
men
t (€
)
Les prix diminueront si la demande augmente
Prix
d’u
n tr
aite
men
t (
CNRpaluCNRpalu
![Page 61: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/61.jpg)
• 1- Mort rapide des parasites intraérythrocytaires.
• 2- Sécurité et absence de toxicité (bon index thérapeutique).
• 3- Facilité d’administration (idéalement une forme orale
Critères pour le choix d ’un antimalarique (dans l’ordre de priorité)
• 3- Facilité d’administration (idéalement une forme orale efficace en dose unique).
• 4- Faible coût.
• 5- Réfractaire au développement de résistance.
CNRpaluCNRpalu
![Page 62: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/62.jpg)
Propriétés des molécules (1)− Plus la demi-vie d’une
molécule est longue− Plus un parasite à une
probabilité d’être exposé à des doses infra
A: artemisine Q: quinineP: pyrimethamine C: chloroquineM: mefloquine
probabilité d’être exposé à des doses infra thérapeutiques
• ↗ probabilité d’émergence de résistance
White NJ. (2004) JCI:113,8
![Page 63: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/63.jpg)
Propriétés des molécules (2)• Justification du choix des ACTs
– Dérivés de l’artémisinine (½ vie courte, ↘ rapide de la charge parasitaire, peu d’effets indésirables)
– Molécules partenaires (partner drug)• Mefloquine, amodiaquine, lumefantrine, piperaquine…• Mefloquine, amodiaquine, lumefantrine, piperaquine…
– Principe des combinaisons (VIH, TB, cancers): mutuelle protection contre les résistances
• Monothérapies– Facilite l’émergence de résistance– Molécule de ½ vie longue
CNRpaluCNRpalu
![Page 64: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/64.jpg)
CT à base d’artémisinineCT à base d’artémisinine
• Associations libres :- artésunate + méfloquine (Mepha, Artequin®)- artésunate + amodiaquine (Sanofi, Arsucam®)- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi, Arsudar®)- artésunate + sulfamethoxypyrazine-pyriméthamine (Dafra,
64
- artésunate + sulfamethoxypyrazine-pyriméthamine (Dafra, Coarinate®)- artésunate + pyronaridine (MMV, Pyramax®)- artésunate + atovaquone-proguanil
• Associations fixes :- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)- artésunate + amodiaquine (Coarsucam®, ASAQ®)- dihydroartémisinine-pipéraquine (Duo-cotecxin®, Artekin®, Eurartesim®)
CNRpaluCNRpalu
![Page 65: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/65.jpg)
Antipaludiques développés à ce jour
Cl-proguanil-Atovaquone-HalofantrineArtemisininSulfad-Pyri-ProguanilMepacrinePamaquine
Artemether lumefantrin
PyronaridinePrimaquineAmodiaquineChloroquineQuinine
Artesunate-amodiaquine
Mefloquine
Artemether
Artesunate
Dh-artemisininepiperaquine
• Recours excessif aux médicaments des classes quinoline & antifolate : résistance (croisée)• Médicaments mis sur le marché de façon séquencielle et sur-exploités
Non adoptés par les programmes de lutte antipaludique
Abandonnés à cause de la résistance
OMS, 2005
2000s1990s1980s1970s1960s1950s1940s1930s<1930
Cl-proguanil-dapsone
Atovaquone-proguanil
HalofantrineArtemisininSulfad-Pyrimet
Pyri-methamine
ProguanilMepacrinePamaquine
![Page 66: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/66.jpg)
Stratégies de limitation de l’extension des chimiorésistances:
• Diminuer la sélection des mutants résistants• Comment ?
�Limiter la pression médicamenteuse: en zone de �Limiter la pression médicamenteuse: en zone de transmission intense ne traiter que les paludismes maladies
�Éviter les monothérapies�Empêcher les traitements à dose insuffisante ou
incomplets�Éviter la persistance de concentration sanguine sub-
inhibitrice
CNRpaluCNRpalu
![Page 67: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/67.jpg)
Nécessité de la surveillance de la résistance
• Surveiller quoi ? (résistances cliniques, de souche, génétiques)
• Surveiller où ? (Pays, région, ville, quartier)• Surveiller où ? (Pays, région, ville, quartier)
•Surveiller qui ? (malades ou porteurs, résidents ou voyageurs)
•Surveiller quand ? (périodicité)CNRpaluCNRpalu
![Page 68: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/68.jpg)
Méthodes d’étude de la chimiorésistance
Tests in vivo
Dosages
Tests de culture in vitroTests de culture in vitro
Tests moléculaires (PCR)
CNRpaluCNRpalu
![Page 69: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/69.jpg)
Tests in vivo OMS 01 : interprétation
Echec thérapeutique précoce (ETP) : apparition d'un paludisme grave à J1, 2 ou 3 + parasitémie ; fièvre à J2 avec une parasitémie > à J0 ; fièvre à J3 + parasitémie ; parasitémie J3 = ou > 25% de J0.
Echec parasitologique tardif (EPT) : parasites sans fièvre entre J4 et 28 sans ETP ni ECTRéponse clinique et parasitologique adéquate (RCPA).
Echec thérapeutique tardif (ETT) : paludisme grave + parasitémie entre J4 et 28, sans ETP ; fièvre + parasitémie entre J4 et 28 sans ETP.
CNRpaluCNRpalu
![Page 70: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/70.jpg)
70
globalatlas.who.int
![Page 71: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/71.jpg)
marqueurs génétiques opérationnels de la résistance de P. falciparum
� pyriméthamine ou cycloguanil : S → N au niveau codon 108 + C → R au codon 59 + N → I au codon 51) de la dhfr (S108N + C59R + N51I) ;
� pyriméthamine-sulfadoxine : � pyriméthamine-sulfadoxine : 5 mutations présentes dans 70% des échecs cliniques à SP (dhfr : S108N + C59R + N51I et dhps A437G + K540E) ;
� chloroquine : K → T au codon 76 de crt (nécessaire mais pas suffisant) ;
� atovaquone : Y → S, N, C au codon 268 du cytb.
CNRpaluCNRpalu
![Page 72: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/72.jpg)
Pharmacocinétique dans l ’évaluation de la résistance
• Est-ce que l’échec est dû à une concentration inadéquate du médicament?
• Population à risque d’échec:– Enfants de moins de 5 ans– Enfants de moins de 5 ans– Enfants malnutris– Femmes enceintes– Patients co-infectés par d’autres pathogènes
• Patients VIH+
![Page 73: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/73.jpg)
Adoption et mise en place des ACT
Bosman & Mendis 2008
![Page 74: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/74.jpg)
![Page 75: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/75.jpg)
Que se passe t-il au Cambodge?
Site d’étude
![Page 76: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/76.jpg)
, 7 days
, 7 days
, 3 days
, 3 days
Artemisinin-Resistant Plasmodium falciparum Malaria
MAS3 (4 mg artesunate/kg)
1000
10000
DH
A c
once
ntra
tion
(ng/
mL)
, 3 days
®
0.1
1
10
100
0 2 4 6 8 10 12
Time (hrs)
DH
A c
once
ntra
tion
(ng/
mL)
AS7 (2 mg artesunate/kg)
0.1
1
10
100
1000
10000
0 2 4 6 8 10 12
Time (hrs)
DH
A c
once
ntra
tion
(ng/
mL)
, 7 days
PK levels
®
Dondorp, N Engl J Med 2009
![Page 77: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/77.jpg)
Qualité des médicaments
• Médicaments contrefaits– Investigation Asie du Sud Est
2007:• 195 produits contrefaits sur 391
échantillons (Laos, Thaïlande, Myanmar, Vietnam, Cambodge)Vietnam, Cambodge)
• Peu ou pas d’artesunate– Beaucoup d’autres produits
potentiellement dangereux (produits proscrits [metamizole, safrole, ecstasy])
– Concentration de médicaments sous optimale
Newton PlosMed 2008;5(2):e32
![Page 78: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/78.jpg)
Médicaments en Afrique (1)• Déréglementation économique en Afrique francophone
(crise, dévaluation du CFA), violations des réglementations pharmaceutiques, prolifération de la vente illicite des médicaments.
• 1) conséquences sur la qualité pharmaceutique des produits:
- médicaments provenant de tous les continents dans le - médicaments provenant de tous les continents dans le secteur informel;
- la plupart sont de contrefaçon sans principe actif ou en quantité insuffisante;
- la contrefaçon concerne surtout ceux à haute valeur ajoutée (anti-retroviraux);
- le marché illicite des médicaments sert de support au trafic des stupéfiants.
![Page 79: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/79.jpg)
Médicaments en Afrique (2)• 2) conséquences affectant la santé des consommateurs:
- cas d’intoxications mortelles consécutives à la prise de ces médicaments.
• 3) conséquences sur la mise en œuvre de la politique sanitaire nationale:sanitaire nationale:
- Si la qualité, l’efficacité et la sécurité ne sont pas garanties, la confiance des malades est entamée;
- la facilité d’acquisition laisse croire que la fréquentation des centres de santé n’est pas nécessaire.
Dr E M Samba, Directeur régional de l’OMS pour l’Afrique
![Page 80: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/80.jpg)
Bilan de la surveillance des résistances du palu importé en France 2010
• Peu d’échecs prophylactiques vrais• La chimioprophylaxie, même inadéquate, limiterait le
risque de paludisme grave
• La résistance à la chloroquine commence à régresser en Afrique de l’Ouest, ce qui expliquerait une baisse de sensibilité à la méfloquine
• Pas de diminution d’efficacité des traitements :– peu de résistance in vitro à la quinine ou à l’atovaquone
![Page 81: Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone … · → soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport ... demi-vie 8-24 h ; Cl N N N CH 3 CH 3 H H H NH NH PROGUANIL](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021902/5b9bf09609d3f2cb3b8c0b6c/html5/thumbnails/81.jpg)
Antipaludiques en développement• Tafénoquine (amino-8-quinoléine)
WRAIR, USA → GSK• Ferroquine (chloroquine+ferrocène)
J. Brocard, Lille → SANOFI• Trioxaquine (trioxane+chloroquine) • Trioxaquine (trioxane+chloroquine)
B. Meunier, Toulouse → SANOFI• G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine)
H. Vial, Montpellier → SANOFI• Fosmidomycine (inhibiteur de l’isoprénoïde)
H. Jomaa, Giessen, D → SANOFICNRpaluCNRpalu