Parametry reologiczne hydrożelia dostępność farmaceutyczna
substancji leczniczych na przykładzie modelowej postaci leku o działaniu
przeciwzapalnym
Justyna KołodziejskaZakład Technologii Postaci Leku Katedra Farmacji StosowanejUniwersytet Medyczny w Łodzi
OPTYMALNY EFEKT KLINICZNY
WYSOKA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA (UWALNIANIE)SUBSTANCJI LECZNICZEJ
ODPOWIEDNIO DOBRANE WŁAŚCIWOŚCI FIZYKOCHEMICZNE ŻELUWYNIKAJĄCE ZE SKŁADU
WYSOKA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA(UWALNIANIE)SUBSTANCJI LECZNICZEJ
Dostępność farmaceutyczna to ilość substancji leczniczej, która ulega dyfuzji z postaci leku do otoczenia zewnętrznego czyli do miejsca aplikacji
Właściwości fizykochemiczne żelu a efekt kliniczny
Ibuprofen sodowy (INa)……………………2,0 Glikolowy ekstrakt z tymianku………….10,0
Ksylitol……………………………………………5,0Carbopol ………………………………….……..2,0Trietanoloamina……………………………….3,0Hydroksybenzoesan metylu……………….0,1Hydroksybenzoesan propylu………………0,1Woda destylowana……………………do 100,0
RECEPTURA HYDROŻELI
Przygotowano trzy hydrożele różniące się rodzajem zastosowanego Carbopolu:
974P NF, 971P NF lub AA1.
Cel pracy
Ocena dostępności farmaceutycznej substancji leczniczych z wytworzonych form hydrożeli w warunkach in vitro.
.
Zbadanie podstawowych parametrów lepkościowych modelowych form hydrożeli w zależności od rodzaju zastosowanego Carbopolu
Ustalenie zależności między lepkością hydrożeli a dostępnością farmaceutyczną substancji leczniczych
Aparatura do pomiarów lepkości
reometr termostat
Najważniejszym parametrem fizykochemicznym uwzględnianym w badaniach żeli jest
lepkość.
Badania żeli przeprowadza się w temperaturze ciała ludzkiego 37°C
PRAWO LEPKOŚCI NEWTONA:
σ = µ · γµ -lepkość
Wszystkie płyny, dla których krzywa płynięcia w danej temperaturze i pod danym ciśnieniem jest linią prostą to
PŁYNY NEWTONOWSKIE.
Isaac Newton1642-1727
Płyn Newtronowski
0
5
10
15
20
25
0 5 10 15
szybkość ścinania (1/s)
napr
ężen
ie s
tycz
ne
(N/m
2 )
krzywapłynięcia
Płyn rozrzedzany ścinaniem (pseudoplastyczny)
0
5
10
15
20
25
0 5 10 15
szybkość ścinania (1/s)
napr
ężen
ie
styc
zne
(N/m
2 )
krzywapłynięcia
Płyn zagęszczany ścinaniem (dilatantny)
0
5
10
15
20
25
0 5 10 15
szybkość ścinania (1/s)
nap
ręże
nie
sty
czn
e
(N/m
2 )
krzywapłynięcia
PODZIAŁ REOLOGICZNY PREPARATÓW FARMACEUTYCZNYCH
PREPARATY BEZ GRANICY PŁYNIĘCIA
Płyn Binghama
05
1015202530
0 5 10 15
szybkość ścinania (1/s)
napr
ężen
ie st
yczn
e (N/
m2 )
krzywa płynięcia
Płyn rozrzedzany ścinaniem
0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 15
szybkość ścinania (1/s)
napr
ężen
ie
styc
zne
(N/m
2 )
krzywapłynięcia
Płyn zagęszczany ścinaniem
0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 15szybkość ścinania (1/s)
na
prę
żen
ie
sty
czn
e (
N/m2 )
krzywapłynięcia
PODZIAŁ REOLOGICZNY PREPARATÓW FARMACEUTYCZNYCH
PREPARATY Z GRANICĄ PŁYNIĘCIA
0
50
100
150
200
250
0 1 2 3 4
szybkość ścinania (1/s)
napr
ężen
ie s
tycz
ne (N
/m2 )
974P NF971P NFAA1
Krzywe płynięcia hydrożeli z różnymi Carbopolami
PARAMETRY LEPKOŚCIOWE HYDROŻELI-WYNIKI BADANIA LEPKOŚCI
STRUKTURALNEJ
Nazwa parametru Nazwa hydrożelu971P NF 974P NF AA1
Lepkość strukturalna przy szybkości ścinania 0,8 1/s
21868mPa·s
163762mPa·s
121268mPa·s
Lepkość strukturalna przy szybkości ścinania 2,4 1/s
11762mPa·s
80514mPa·s
55333mPa·s
Z równania Einsteina-Smoluchowskiego przedstawionego w postaci:
ηπrkTD6
=
D –współczynnik dyfuzji,k –stała Boltzmana,T –temperatura w stopniach Kelwina,r –promień cząsteczki substancji leczniczej,η – lepkość,Albert Einstein
1879-1955
wynika, że im niższa lepkość żelu, tym wyższa dostępność farmaceutyczna (uwalnianie)
substancji leczniczej
Pętla histerezy – ważny parametr lepkościowy
0
20
40
60
80
100
120
140
0 0,5 1 1,5 2 2,5szybkość ścinania (1/s)
napr
ężen
ie s
tycz
ne (N
/m2 )
pętla w stępująca
pętla zstępująca
Warunkiem wysokiej dostępności farmaceutycznej substancji leczniczej jest nie tylko niska lepkość żelu, ale także niewielkie pole powierzchni pętli histerezy.
0
20
40
60
80
100
120
140
0 0,5 1 1,5 2 2,5
szybkość ścinania (1/s)
napr
ężen
ie s
tycz
ne (N
/m2 )
k rzyw a w stępująca
krzyw a zstępująca
Pętla histerezy hydrożelu z Carbomerem AA1
PARAMETRY LEPKOŚCIOWE HYDROŻELI-WIELKOŚĆ POLA PĘTLI HISTEREZY
Nazwa parametruNazwa hydrożelu
971P NF 974P NF AA1
Pole pętli histerezy 0,51j.u
20,25j.u.
6,49j.u.
Wartość granicy płynięcia hydrożeli
Granica płynięcia to wartość siły, jaką należy zadziałać na żel, aby uległ upłynnieniu.
Żel z niską granicą płynięcia łatwo rozsmarować na chorej tkance.
Granica płynięcia
-wartość naprężenia stycznego, przy którym preparat zaczyna płynąć.
Preparaty z granicą płynięcia wykazują tendencję do płynięcia po przekroczeniu pewnego granicznego naprężenia ścinającego, a przy naprężeniach niższych zachowują się jak sprężyste ciała stałe.
0
50
100
150
200
250
0 1 2 3 4
szybkość ścinania (1/s)
napr
ężen
ie s
tycz
ne (N
/m2 )
974P NF971P NFAA1
Krzywe płynięcia hydrożeli z różnymi Carbopolami
PARAMETRY LEPKOŚCIOWE HYDROŻELI-WYNIKI BADANIA GRANICY PŁYNIĘCIA
Nazwa parametru Nazwa hydrożelu
971P NF 974P NF AA1
Granica płynięcia 6,51N/m2
38,7N/m2
39,0N/m2
Aparatura do badania dostępności farmaceutycznej
BADANIE DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ SUBSTANCJI LECZNICZYCH
Aparatura do badania dostępności farmaceutycznej (szczegóły)
Aparat wg Mutimer i wsp.
BADANIE DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ ŚRODKÓW LECZNICZYCH
0
0,4
0,8
1,2
1,6
2
0 50 100 150 200 250 300 350
czas (m in.)
ilość
uw
olni
oneg
o IN
a (m
g/cm
2 )
974P NF 971P NF AA1
Kinetyka uwalniania ibuprofenu sodowego z hydrożeli z różnymi Carbopolami
Nazwa hydrożelu
Typ równania regresji
Współczynniki równania regresji
Współczynnik korelacji
r
Pole powierzchni
(j.u)a b
971P NF y=ax+blg(y)=a lg(x)+b
6,2965·10-3
0,85420,2409-1,7754
0,99020,9999
626,06
974P NF y=ax+blg(y)=a lg(x)+b
3,5362·10-3
0,90990,1023-2,1729
0,98860,9935
342,70
AA1 y=ax+blg(y)=a lg(x)+b
5,5507·10-3
0,92400,1023-2,0349
0,99360,9972
522,19
Równania regresji opisujące szybkość uwalniania ibuprofenu sodowego
z hydrożeli do płynu biorczego
2,86783,7829 3,4976
4,27215,2729
4,6043
0123456
974P NF 971P NF AA1
nazw a Carbopolu
ilość
sub
stan
cji a
ktyw
nych
(m
g/cm
2 )
po 3 godzinachpo 6 godzinach
Ilość składników aktywnych ekstraktu z tymianku uwolnionych z hydrożeli z różnymi
Carbopolami
Zastosowanie Carbopolu 971P w recepturze wytworzonego hydrożelu warunkuje najkorzystniejsze aplikacyjnie parametry reologiczne, takie jak: niska wartość lepkości strukturalnej, pola pętli histerezy oraz granicy płynięcia.
Substancje lecznicze (ibuprofen sodowy oraz składowe ekstraktu glikolowego z tymianku) najefektywniej dyfundują z hydrożelu, którego podłoże opracowano na bazie Carbopolu 971P NF charakteryzującego się najkorzystniejszymi parametrami reologicznymi.
WNIOSKI