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Partnersuche in der Hypertonie: wie kombiniere ich richtig?
Prof. Ralf Dechend,Helios Klinikum Berlin-Buch
Charité Campus Buch
Experimental and Clinical Research CenterBerlin-Buch
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Ezzati M, Riboli E. N Engl J Med. 2013;369:954-964
Hypertonie ist der wichtigste Risikofaktor weltweit
Hypertension – “the silent killer“ (New York times 2000)
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Direkt durch Hypertonie beeinflusst
10 most common cause of death in Germany 2015
Hypertonie verursacht kardiale und nicht kardiale Erkrankungen
Berichterstattung des Bundes
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Das Problem in der Hypertonietherapie
50% nicht auf Zielwert
Neuhauser HK et al., (2015) Journal of Human Hypertension 2015; 29(4):247-53
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Anzahl der benötigten Wirkstoffe
Mehrere Wirkstoffe zu kombinieren ist eher die Regel, als die Ausnahme
Durchschnittlich benötigt ein Patient 2-3 Wirkstoffe um den Zielwert zu erreichen
Anzahl der eingesetzten Medikamente in internationalen Hypertonie-Studie:
1. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension. The cycle repeats. Drugs 2002;62:44362. 2. Bakris GL, et al. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116(5A):30S–8S. 3. Dahlöf B, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as requiredversus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlledtrial. Lancet 2005;366:895906. 4. Jamerson K, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:241728.
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Strategiefrage:Dosisverdopplung oder Zugabe eines 2. Wirkstoffs
Kombinieren ist wirksamer als Dosiserhöhung
Incr
emen
tal S
BP re
duct
ion
(ratio
of
obse
rved
-to-e
xpec
ted
addi
tive
effe
cts)
Thiazide Beta-blocker ACE inhibitor Calcium channelblocker
All classes
1.16(0.93–1.39)
Adding a drug from another class(on average standard doses)
Doubling dose of same drug(from standard dose to twice standard)
Wald et al. Am J Med 2009;122:290–300
11,000 patients in 42 hypertension trials1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
1.04(0.88–1.20)
0.19(0.08–0.30)
1.00(0.76–1.24)
0.23(0.12–0.34) 0.2
(0.14–0.26)
0.89(0.69–1.09)
0.37(0.29–0.45)
1.01(0.90–1.12)
0.22(0.19–0.25)
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Schneller im Zielbereich durch Kombinationstherapie:besserer kardiovaskulärer Schutz
Signifikant niedrigeres Risiko für CV Ereignisse oder Gesamtmortalität durch schnelleres Erreichen des Zielbereiches
Gradman AH et al. Hypertension. 2013;61:309-318.
Initial Kombinationstherapie vs. initial Monotherapie (spätere Kombination)n = 3.524
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Die empfohlenen Substanzklassen:Effektivste antihypertensive Substanzen: RAS-Blocker + Calciumkanalblocker +Diuretikum
Therapieempfehlungen der Deutschen Hochdruckliga 2015
Aber welche?
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ACE Hemmer den AT1-Blocker überlegen?
Van Vark et al. European Heart Journal 2012
• Meta-Analyse von 158.988 Patienten• Studien für beide Gruppen aus 2000 - 2010• Hypertonie (>70% der Patienten) und Hochrisikopatienten
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Gleiches Ergebnis in einer 2. Metaanalyse
AT1-Blocker haben nie gezeigt, dass sie überlegen sind(wenn dann eher unterlegen)
Savarese G et al, JACC 2012
Myocardial infarction
%
0,7
0,5
0,9*
New heart failure onset
%
0,11
0,7
0,5
0,9
All-cause death
%
0,11
0,7
0,5
0,9
OR
** %
0,11
0,7
0,5
0,9
New diabetes onset
ACEI’s ARB’s
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Calziumkanalblocker:ebenfalls beeindruckende Datenlage
Mukete B et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2015;15:243-257
Verhinderung von Schlaganfällen
Problem: Ödeme
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Ödeme sind geringer in Kombination mit RAS-Blocker
Makani H. et al., Am J Med. 2011; 124(2):128-135
Ca-Antagonist + ACE-I54% weniger Ödeme
Ca-Antagonist + ARB:21% weniger Ödeme
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RAS-Blocker + Diuretikum als bevorzugte Kombination bis 2008 unantastbar
Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28
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Möglicher Therapie Algorhythmus
RAS-Blocker
Herzinsuffizienz Ödeme
Diabetes Adipositas
1. Stufe
2. Stufe
...aber welchen RAS-Blocker?
...aber welches Diuretikum?
RAS-Blocker +Diuretikum
RAS-Blocker +CCB
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Entscheidungskriterien
• Blutdrucksenkung ist entscheidend• Blutdruckunabhängige Effekte geringer als gedacht• Wahl der Medikamente abhängig von Komorbiditäten
und Nebenwirkungen• Verträglichkeit und lange Halbwertszeit sind entscheidend• Vorliegen als Fixkombination ist ein Vorteil
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Welchen ACE Hemmer ?Lange Halbwertszeit entscheidend
Flack JM et al. . Vasc Health Risk Manag. 2011;7:777-787
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...in der Verbindung mit Amlodipin sind langwirksame RAS-Blocker von Vorteil
Verbleibende Blutdrucksenkung nach 24 Stunden (Trough to Peak Ratio)
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Möglicher Therapie Algorhythmus
RAS-Blocker + CCB + Diuretikum3. Stufe
Empfohlen von allen Leitlinien
Ca. 85% der Patienten mit Grad II Hypertonie sind mit Fixkombination
aus RAS-Blocker + CCB + Diuretikum auf Zielwert
Oparil S et al., Clinc The 2010; 32(7): 1252-69
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Ergänzende Wirkmechanismen
Adapted from Sever P S et al. European Heart Journal 2011
RAS-Blocker
RASRAS
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Diuretika
• HCT ist das meist verschriebene Thiazitdiuretikum in Deutschland.• HCT 25 mg oder 12,5 mg oder 6,25 mg sind eher niedrige
Dosierungen aber erst ab 50 mg bzw. 100 mg hat HCT prognostische Daten.• Die positiven Daten der Diuretika kommen aber häufig durch
Chlorthalidon (ALLHAT Studie) und Indapamid. Study Agent End point(s) Key findingsHYVET Indapamide
±Perindoprilvs. Placebo
Primary:Fatal or non fatal stroke
Secondary:death from any cause
death from CV causes,
30% reduction in fatal or nonfatal Stroke64% reduction in heart failure21% reduction in death from any cause23% reduction in death from CV disease
ADVANCE Indapamide+ Perindoprilvs. Placebo
Composite of macrovascular (CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke) and microvascular (nephropaty or
retinopathy) events
9% reduction in primary end point18% reduction in CV death14% reduction in all cause mortality
PROGRESS Indapamide+ Perindoprilvs. Placebo
Fatal or non fatal stroke 43% reduction in stroke40% reduction in major CV events
PATS Indapamidevs. Placebo
Fatal or non fatal stroke 29% reduction in stroke
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Gibt es ein überlegenes Diuretikum?
Roush G. et al. Hypertension. 2015, Kaplan NM Hypertension 2015
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Vorteile von Indapamid
Metabolisch neutral Geringeres Risiko für Hypokaliämie
Ambrosioni E et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684
Wirkdauer über 24 Stunden
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...auch die Guidelines machen sich Gedanken
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Möglicher Therapie Algorhythmus
Aldosteronblocker?4. Stufe
...das könnte Thema einer weiterenOnline Fortbildung sein?
Beta Blocker?5. Stufe
α-Blocker?, zentral-wirksam, Vasodilatator?, Renininhibitor?6. Stufe
?
...bitte geben Sie feedback unter:[email protected]
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• Die Kombination von mehreren Wirkstoffen ist eher die Regel alsdie Ausnahme in der Hypertonietherapie.
• RAS-Blocker, Diuretikum und Calziumkanalblocker sind Mittel der ersten Wahl.
• Die Kombination von diesen Substanzen wird von den Leitlinienempfohlen.
• AT1-Rezeptorblocker haben niemals zeigen können, dass sie gegenüber ACE Hemmern überlegen sind (im Gegenteil).
• Obwohl HCT das meist verschriebene Thiaziddiuretikum ist, stellen Indapamid und Chlorthalidon Alternativen dar, die Vorteile haben (längere Halbwertszeit, metabolisch neutral, stärkere Blutdruck-senkung).
• Kombination mit Wirkstoffen mit langer Halbwertszeit sind von besonderem Vorteil.
Zusammenfassung
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