Patogênese da doença de Parkinson
Mohammed Ali Michael J Fox
O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos
O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra
Pars compacta
Pars reticulata
Mesencéfalo: corte coronal
O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra dopamina no corpo estriado
(núcleo caudato e putamen)
Locais de Neurodegeneração
e vias neuroquímicas envolvi-
das na doença de Parkinson
Vias Dopaminérgicas
a) Via nigro-estriatal
b) Via mesolímbica
c) Via mesocortical
d) Via tuberoinfundibular
O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra dopamina no corpo estriado Etiologia pouco conhecida
Corpos deLewy contendo-sinucleina
Doença de Parkinson: diagnóstico História, assimetria, característica do
tremor, resposta a levodopa
Diferenciar de outras causas de parkinsonismo: prognóstico, tratamento
Exclusão de outras desordens neurológicas
... Neuropatologia (autópsia)
Perda de 50-60% de neurônios
na substância negra e 80% de
dopamina no corpo estriado
Fatores envolvidos:
Envelhecimento, ambiente externo, corpos de Lewy, disfunção
mitocondrial, estresse oxidativo, trauma, excitotoxicidade, fatores tróficos, fatores imunes, mutações, ...
Patogênese da doença de Parkinson
Perda de neurônios na doença de Parkinson
Idade (anos)
Per
da d
e N
eurô
nios
Dop
amin
érgi
cos
(% d
o co
ntro
le)
20 807060504030
20
60
40
100
80
Limite p/ sintomasdoença deParkinson
Normal
Toxinas/Ambiente Externo:
Pesticidas e Herbicidas
Toxinas exógenas e Químicos industriais (p.ex.: cianeto, CO, disulfito de carbono, alguns metais,
solventes orgânicos, thinner)
MPTP (análogo sintético de heroína)
Patogênese da doença de Parkinson
Porém nenhuma toxina foi identificada em
cérebro de pacientes com doença de Parkinson !
Estresse Oxidativo seletivo na substância negra de pacientes com doença de Parkinson:
Acúmulo de ferro na substância negra
Aumento de atividade de superóxido dismutase
Oxidação de DNA, proteínas e lipídios
Neurônios dopaminérgicos ...
Patogênese da doença de Parkinson
Estresse Oxidativo: Dopamina
Patogênese da doença de Parkinson
Neuro-degeneração
Aumento dos níveis citosólicos de dopamina
Estresse Oxidativo
Toxinas
Patogênese da doença de Parkinson
Corpos de Lewy:
Descrito por Lewy em 1912 Inclusão hialina no citoplasma de neurônios
(2 - 25 m)
Presença da proteína -sinucleina
Causa ou consequência ?
Somente alteração morfológica ?
Neuro-degeneração
Aumento dos níveis citosólicos de dopamina
Estresse Oxidativo
Toxinas
-sinucleinadisfuncional ou
"misfolded"
Corpos de Lewy
Disfunção Mitocondrial:
Inibição parcial (~ 30 %) do complexo I da
cadeia respiratória na substância negra
Consequências da disfunção mitocondrial:
ATP
Espécies Reativas de Oxigênio
Patogênese da doença de Parkinson
Disfunção Mitocondrial
Neuro-degeneração
Aumento dos níveis citosólicos de dopamina
Estresse Oxidativo
-sinucleinadisfuncional ou
"misfolded"
Corpos de Lewy
Toxinas
Mutações (forma familiar da doença):
-Sinucleina (gene PARK1)
Parkin (gene PARK2)
... outras
Patogênese da doença de Parkinson
Mutações em -sinucleina (PARK1):
Forma autossômica dominante
Doença precoce
Presença de Corpos de Lewy
Função da -sinucleina: estoque intracelular de dopamina, associada com membrana sináptica
Patogênese da doença de Parkinson
Estresse Oxidativo: -sinucleina dopamina
Patogênese da doença de Parkinson
Rompimento funcionalde vesículas sinapticas
Mutação: -sinucleina
Neuro-degeneração
Aumento dos níveis citosólicos de dopamina
Estresse Oxidativo
Corpos de Lewy
Disfunção Mitocondrial
Toxinas -sinucleinadisfuncional ou
"misfolded"
Patogênese da doença de Parkinson
Mutações em Parkin (PARK2):
Forma autossômica recessiva
Doença precoce
Ausência de Corpúsculo de Lewy
Função de parkin: processamento fisiológico intracelular de proteínas defeituosas ( ativ. de proteassoma)
Mutação: Parkin
Rompimento funcionalde vesículas sinapticas
Neuro-degeneração
Aumento dos níveis citosólicos de dopamina
Estresse Oxidativo
-sinucleinadisfuncional ou
"misfolded"
Processamento defeituoso de proteínas "misfolded"
Corpos de Lewy
Mutação: -Sinucleina
Disfunção Mitocondrial
Toxinas
Envelhecimento Celular
Outros: Deficiência de fatores neurotróficos
Patogênese da doença de Parkinson
Tipo de Morte Celular: Morfologia celular: Apoptose > Necrose
Neurotransmissão na doença de Parkinson
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