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GAETANO LANZETTA
UNITA’ FUNZIONALEDI ONCOLOGIA
INI- GROTTAFERRATA – ( RM )
Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono problematiche di
distribuzione, interazione ed efficacia nell’epoca delle terapie target?
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• NEUTROPENIA• G-CSF • G-CSF-R• JAK-STAT• G-CSF/G-CSFR - JAK/STAT AND TARGET
THERAPY
Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono problematiche di distribuzione, interazione ed
efficacia nell’epoca delle terapie target?
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• NEUTROPENIA• G-CSF • G-CSFR• JAK-STAT• G-CSF/G-CSFR - JAK/STAT AND TARGET THERAPY
Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono problematiche di distribuzione, interazione ed
efficacia nell’epoca delle terapie target?
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5
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6SVILUPPO STORICO DELLA CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA (I)
1945
1950
1955
1960
1965
1970
Mecloretamina
Metotrexato6-MercaptopurinaBusulfan
ClorambucilCiclofosfamide
Vinblastina, vincristinaFluorouracile, actinomicina DMelfalan
Procarbazina, 6-tioguaninaCitosina arabinosideAdriamicina
Prima chemioterapia adiuvante con actinomicina D nel tumore di Wilms
da G. Bonadonna, 1999 (modificata)
Bleomicina, dacarbazina
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7SVILUPPO STORICO DELLA CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA (II)
1975
1980
1985
1990
1995
CCNU, BCNU, cisplatino
Etoposide, mitoxantrone
CarboplatinoIfofosfamide + MESNA
Paclitaxel, docetaxelTopotecan, irinotecanGemcitabinaOxaliplatino
Trapianto autologo con GM-CSFEspansione chemioterapia primaria
da G. Bonadonna, 1999 (modificata)
CMF adiuvante nel ca. mammarioTerapia adiuvante nell’osteosarcomaTrapianto di midollo osseoPVB nei tumori del testicolo
Inizio chemioterapia primaria invari tumori solidi resecabili
2000
Terapia antiemetica
TrastuzumabCetuximabRituximabImatinib mesilatoGefitinib
Chemioterapia mirata molecolare (GIST)
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Neutropenia indotta da chemioterapia
La chemioterapia sopprime il sistema ematopoietico alterando i meccanismi di difesa dell’ospite:
• Evento comune nei pz trattati con chemioterapia
‐ 20‐40% dei pz con neoplasie solide
‐ 50‐70% dei pz con neoplasie ematologiche
• La DURATA ed il GRADO della neutropenia:
condizionano il rischio infettivo nei confronti di batteri e miceti
possono ritardare o richiedere la riduzione dei chemioterapici
e quindi influenzare la prognosi
• E’ la più importante tossicità dose-limitante
Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009
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Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di chemioterapia
Anemia Neutropenia Trombocitopenia
FEC 100 1% 25% n.d.
TAC 4% 66% 2%
PEB n.d. 59% (G4) 14%
CMF classico n.d. 78% 4%
Gemox (pancreas) 6% 20% 14%
FOLFOX-4 (adiuvante) 1% 41% 2%
FOLFOXIRI 3% 50% 2%
EOX 9% 28% 5%
DCF 18% 82% 8%
M-VAC 18% 82% 21%
Carboplatino e paclitaxel 6% 37% 13%
Cisplatino e vinorelbina(adj.)
14% 85% 3%
Topotecan 42% 89% 58%
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Risk factors for chemotherapy-induced neutropenia and its complications identified from published clinical prediction models.
Lyman G H et al. The Oncologist 2005;10:427-437
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>85% DOSE
<85% DOSE
CONTROL
>85% DOSE
<85% DOSE
CONTROL
Bonadonna et al., N England J Med 332:901-906, 1995
Relapse-Free Survival Overall Survival
REDUCED DOSE INTENSITY
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![Page 13: Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono ...documenti.fullday.com/public/Biologia/Presentazioni/8_9-1500... · Citochine: - Possono avere una funzione di stimolazione e di](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020104/5c69eac609d3f20c178bd664/html5/thumbnails/13.jpg)
Valutazione del rischio in base al regime chemioterapico
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G-CSF può essere utilizzato
PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia
PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia
TERAPIA della Neutropenia
Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente cheha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico
Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia
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• NEUTROPENIA• G-CSF • G-CSFR• JAK-STAT• G-CSF/G-CSFR - JAK/STAT AND TARGET THERAPY
Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono problematiche di distribuzione, interazione ed
efficacia nell’epoca delle terapie target?
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Citochine:
- Possono avere una funzione di stimolazione e di inibizione dell’emopoiesi
- Sono classificate a seconda del livello differenziativo e del potenziale proliferativo delle loro cellule bersaglio in:
• fattori specifici per una linea maturativa stimolano cellule già commissionate
• fattori linea- non specifici agiscono su progenitori emopoietici
• fattori che inducono in ciclo cellulare progenitori più primitivi
- Le diverse fasi dell’emopoiesi sono indotte dalla contemporanea presenza di diverse citochine
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Microambiente midollare• Non ha funzione soltanto di supporto permissivo, ma anche di
regolazione.
• Interazione tra le cellule emopoietiche, tra cellule emopoietiche e matrice midollare, tra cellule emopoietiche e citochine che permette un corretto svolgimento dell’emopoiesi
• C’è una distribuzione spaziale non‐random delle cellule staminali e della loro progenie nei rapporti con la struttura vascolare
• “Nicchie emopoietiche”: due entità anatomo‐funzionali responsabili del mantenimento e proliferazione delle cellule staminali emopoietiche :
1. Nicchia endosteale ( osteoblasti, osteoclasti e cellule mesenchimali) ed è localizzata a livello dell’ endosteo: assicura la quiescenza cinetica e l’ auto mantenimento delle cellule staminali
2. la “nicchia vascolare”, ( cellule sinusoidali endoteliali e periciti): regola i meccanismi di maturazione e mobilizzazione in circolo delle cellule staminali emopoietiche
LE CELLULE STAMINALI HANNO LA CAPACITÀ DI MIGRARE DA UNA NICCHIA A L’ ALTRA
Molecole di regolazione delle due nicchie
Moore KA Science, 2006
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Ruolo citochine nella differenziazione
G-CSF è la sola citochina che controlla l’ultimo
step di maturazione dei neutrofili
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![Page 21: Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono ...documenti.fullday.com/public/Biologia/Presentazioni/8_9-1500... · Citochine: - Possono avere una funzione di stimolazione e di](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020104/5c69eac609d3f20c178bd664/html5/thumbnails/21.jpg)
I FATTORI DI CRESCITA
SONO TUTTI UGUALI …..…?
FILGRASTIM PEGILATOLENOGRASTIM
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FATTORI DI CRESCITA MIELOIDI
GM-CSF (granulocyte-macrophage colony- stimulating factor)
G-CSF (granulocyte colony- stimulating factor):- 3 forme:
•Filgrastim (non glicosilato): Granulokine, Neupogen
•Lenograstim (glicosilato): Granocyte, Myelostim, Refludan
•Pegfilgrastim (filgrastim pegilato):
Neulasta, Neupopeg
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FILGRASTIM
• Proteina NON glicosilata di 18,8 kDa ottenuta per espressione eterologa in cellule di E.Coli trasformate con un plasmide contenente il gene umano G-CSF
• Si lega ad uno specifico recettore (G-CSFR) presente sulle cellule emopoietiche
• Stimola:– Proliferazione– Differenziazione– Chemiotassi– Fagocitosi– Citotossicita’
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FILGRASTIM: ASSORBIMENTO
Una singola dose sottocutanea di 0,5 MU/kg (5 µg/kg) ha indotto concentrazionimassime nel siero dopo un tmax di 4,5 ± 0,9 ore (media ± DS).
FILGRASTIM: DISTRIBUZIONE
Il volume di distribuzione nel sangue è approssimativamente di 150 ml/kg.Dopo somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazionisieriche si sono mantenute a valori superiori a 10 ng/ml per 8 - 16 ore. Esisteuna correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione siericadifilgrastim, sia dopo somministrazione endovenosa, sia dopo somministrazionesottocutanea.
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FILGRASTIM: ELIMINAZIONE• L’eliminazione del filgrastim è non lineare rispetto alla dose, la
clearance nel siero diminuisce con l’aumento della dose.
• Il filgrastim viene eliminato principalmente tramite unmeccanismo di clearance mediata dai neutrofili, che si satura adalte dosi. Tuttavia, la clearance nel siero aumenta con lesomministrazioni ripetute, mentre aumenta la conta dei neutrofili.
• L’emivita di eliminazione sierica mediana (t1/2) del filgrastim dopodosi sottocutanee singole è stata compresa tra 2,7 ore (1,0MU/kg,10 µg/kg) e 5,7 ore (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) ed èaumentata, dopo 7 giorni di somministrazione, fino a 8,5 - 14 ore,rispettivamente.
![Page 26: Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono ...documenti.fullday.com/public/Biologia/Presentazioni/8_9-1500... · Citochine: - Possono avere una funzione di stimolazione e di](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020104/5c69eac609d3f20c178bd664/html5/thumbnails/26.jpg)
DIFFERENZE CLINICHE
FILGRASTIM versus LENOGRASTIM
DIFFERENZE PRECLINICHE
DIFFERENZE CHIMICHE
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DIVERSI G-CSF POSSONO AVERE EFFETTI DIVERSI?
FILGRASTIM & biosimilari:Not glycosilatedProduced by Esch. Coli
LENOGRASTIM:GlycosilatedProduced by CHO*cells
• origine• Sequenza aa• glicosilazione
*Chinese Hamster ovary
Myelostim Filgrastim
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EFFETTO CHIMICO della GLICOSILAZIONE
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PEGFILGRASTIM
• Filgrastim come molecola “centrale”
• PEG lineare di 20K
• Peso molecolare di 40K
• Legame a livello N-terminale mediante legame covalente
• Le dosi sono riferite alla sola componente proteica
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PROPRIETÀ DEL PEG IMPORTANTI AI FINI DELLE APPLICAZIONI FARMACEUTICHE
CH3O
HnO
OO
OO
OO
O( )Solubile in acqua
Occupa in ambiente acquoso un volume abbastanza grande (10 volte il volume di una proteina di simile peso molecolare)
Relativamente inerte dal punto di vista fisiologico e con un profilo tossicologico favorevole
Non immunogenico
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LA PEGHILAZIONE DI FILGRASTIM RENDE POSSIBILE UNA SOLA SOMMINISTRAZIONE PER CICLO DI
CHEMIOTERAPIA
Somministrazione giornaliera
Una dose per ciclo di chemioterapia
Filgrastim
Pegfilgrastim
Struttura molecolare
Polietilenglicole(PEG)
Struttura molecolare
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• NEUTROPENIA• G-CSF • G-CSFR• JAK-STAT• G-CSF/G-CSFR - JAK/STAT AND TARGET THERAPY
Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono problematiche di distribuzione, interazione ed
efficacia nell’epoca delle terapie target?
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FUNZIONE G-CSF
Indurrela differenziazione
delle staminali (HSC)
Espansione del pool mitotico
Mobilizzazionedel pool post
mitotico
Attivazionedei neutrofili
periferici
Supporta la neutropoiesi con 4 diversi meccanismi
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• NEUTROPENIA• G-CSF • G-CSFR• JAK-STAT• G-CSF/G-CSFR - JAK/STAT AND TARGET THERAPY
Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono problematiche di distribuzione, interazione ed
efficacia nell’epoca delle terapie target?
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The majority of cytokine receptors use three JAK combinations
Peter J.Murray The Journal of Immunology . Brief reviews
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Roles of Cytokine Receptors, JAKs-STATs and SOCS
1.CYTOKINE and CYTOKINE RECEPTORS
plays a key role in blood and immune cells.– Hematopoietin Receptors : the largest cytokine receptor family
2.JAKs
– JAK : Tyrosine Kinase (Cytoplasmic Protein)– 4 JAKs have been identified in mammals : JAK1, JAK2, JAK3, TYK2– Activation by Cytokine Receptor
3.STATs
– STAT : Transcriptional Factor– 7 STAT family members have been identified in mammals: STAT1, STAT2, STAT3,
STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6– regulate gene expression
4.SOCS genes (The suppressor of cytokine signaling)
– SOCS :encoded Protein – 8 mammalian SOCs have been identified : SOCs1~7,Cis (cytokine-inducible SH2
protein)– generally act in a negative feedback loop to suppress further signaling
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• EMOPOIESI • CITOKINE• G-CSFR• NEUTROPENIA• JAK-STAT• G-CSF• G-CSF- G-CSFR -JAK/STAT AND TARGET THERAPY
Pegfilgrastim, filgrastim,lenograstin: esistono problematiche di distribuzione, interazione ed efficacia nell’epoca delle terapie target?
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L’uso del G-CSFpuò e come
influenzare l’efficacia delle moderne
targeted therapies ?
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AL MIO SEGNALE “RECETTORIALE”
SCATENATE L’INFERNO
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EFFECTS OF BLOCKADE OF EGFR -SIGNALING
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Anti-VEGF antibody Avastin prevents the interaction of VEGF with its receptors
Shrinkingtumour
Regressing vasculature
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ALK Pathway
1. Inamura K et al. J Thorac Oncol 2008;3:13–17 2. Soda M et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:19893–19897Figure based on: Chiarle R et al. Nat Rev Cancer 2008;8(1):11–23; Mossé YP et al. Clin Cancer Res 2009;15(18):5609–5614; and Data on file. Pfizer Inc.
*Subcellular localization of the ALK fusion gene, while likely to occur inthe cytoplasm, is not confirmed.1,2
TranslocationOr
ALK ALK fusion protein*
Tumor cellproliferation
Inversion
Cell survival
PI3K
BAD
AKT
STAT3/5
mTOR
S6K
RAS
MEK
ErK
PLC‐Y
PIP2
IP3
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Elevati livelli di G‐CSF sono stati riportati in molti tumori solidi a sono stati associati a
severa leucocitosi e severa prognosi
Granger JM, Kontoyiannis DP (2009). Cancer 115 (17): 3919‐3923.
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G‐CSF è il più importante mediatore dell’espansione e della mobilizzazionedelle cellule CD11b+Gr1+ e induce la produzione di fattori che influenzanola crescita del tumore primitivo e delle metastasi.
cellule CD11b+Gr1+: popolazione di cellule mieloidi, identificatenel topo, che sarebbero implicate nell’angiogenesi del tumoreprimitivo e delle metastasi.Tali cellule sembrano promuovere la crescita tumorale anchetramite un meccanismo di escape dal sistema immunitario.
Yang L et al. (2004) Cancer Cell 6(4): 409-421Shojaei F et al. (2007) Nat. Biottechnol 25 (8):911-920Shojaei F et al. (2009) Proc Natl Acad Sci USA 106 (16): 6742-6747
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Renaud Grepin and Gilles Pages. J. Oncol. 2010,2010; 835680
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L’esatta cascata di trasduzione del segnale che regola il G‐CSF nelle cellule tumorali non è conosciuto.
In questo studio è stata identificata l’attivazione di RAS/MEK/ERK come principale meccanismo d’azione che regola l’espressione del
G‐CSF nel tumore attraverso fattori di trascriscrione Ets.
Granger JM, Kontoyiannis DP (2009). Cancer 115 (17): 3919‐3923.
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In questo studio è stato dimostrato che l’attività anti‐VEGF di ridurre la massa tumorale è direttamente correlata alla riduzione della mobilizzazione neutrofila
CD11b+Ly6G .
Anticorpi anti G‐CSF riducono i livelli di G‐CSF e di CD11gLy6G
L’uso contemporaneo di anti VEGF + anti G‐CSF + inibitori MEK riducono drasticamente
l’angiogenesi tumorale in vitro
Granger JM, Kontoyiannis DP (2009). Cancer 115 (17): 3919‐3923.
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A phase III randomized, doubleblind,placebo-controlled study of
pegfilgrastim in first-linecolorectal cancer patients
receiving bevacizumab and eitherFOLFOX or FOLFIRI
PAVES: Pegfilgrastim Anti-VEGF Evaluation Study
Sponsor Amgen
T. Pinter. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr TPS326)
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Obiettivo primario
Valutare l’efficacia del Pegfilgrastim vs PBO nel ridurre l’incidenza di neutropenia in pz affetti da neoplasia
del colon localmente avanzato o metastatico trattati con bevacizumab + folfiri o folfox
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Obiettivo secondario
Valutare gli effetti del pegfilgrastim sull’efficacia del bevacizumab + CT
vsplacebo + bevacizumab + CT
OS, PFS
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Study Status: This study is ongoing, but not recruiting participants.
Estimated Study Completion Date: February 2015
Primary Completion Date: September 2012 (Final data collection date for primary outcome measure)
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L’emopoiesi: è un complicato sistema dove interagiscono
- Cellule emopoietiche
- Microambiente midollarefibrobasti, macrofagi, cellule endoteliali, cellule avventiziali, fibre nervose, cellule mesenchimalimatrice extracellulare, collagene, glicoproteine di adesione, proteoglicani
- Citochinefattori di crescita, interleuchine
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G-CSF DIVERSI STIMOLANO NEUTROFILI
FUNZIONALMENTE DIVERSI?
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FUNZIONE G-CSF
Indurrela differenziazione
delle staminali (HSC)
Espansione del pool mitotico
Mobilizzazionedel pool post
mitotico
Attivazionedei neutrofili
periferici
Supporta la neutropoiesi con 4 diversi meccanismi
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Ruolo citochine nella differenziazione
G-CSF è la sola citochina che controlla l’ultimo
step di maturazione dei neutrofili
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Renaud Grepin and Gilles Pages. J. Oncol. 2010,2010; 835680
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EFFICACIA TOSSICITA’
FARMACODINAMICA
FARMACOCINETICA
SOMMINISTRAZIONEIV , OS ecc.
Concentrazione ematica
distribuzion
e
BIOTRASFORMAZIONE
Tessuti di distribuzione
Circolazione generale
Tessuto bersaglio
ELIMIN
AZIO
NE
Effetto farmacologicoEffetto clinico
FARMACOCINETICA - FARMACODINAMICA
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
ELIMINAZIONE
METABOLISMO