Download - PENGANTAR FARMAKOKINETIK
FARMAKOKINETIK
PROGRAM STUDI FARMASIFAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS DARUSSALAM GONTOR – INDONESIA
Surya Amal
Presented for Department of Pharmacy
University of Darussalam Gontor - Indonesia
© 2016, Pharmacy Department, University of Darussalam Gontor – Indonesia
Introduction to pharmacokinetics
Farmakokinetik
Ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi
dan eliminasi (yakni, ekskresi dan metabolisme)
obat (Shargel & Yu, 1988 ; Ganiswara, et al, 1995 ; Bauer, 2001) pada manusia
atau hewan dan menggunakan informasi ini untuk
meramalkan efek perubahan-perubahan dalam
takaran, rejimen takaran, rute pemberian, dan
keadaan fisiologis pada penimbunan dan disposisi
obat (Lachman, et al, 1989).
Farmakokinetik dalamPETA KONSEP FARMAKOLOGI
Kadar
Obat
KOP
•Absorpsi
•Distribusi
•Metabolisme
•Ekskresi
Sasaran
Mek. Kerja
-reseptor
-enzim
-ion chann.
-cytotoxic
•Bioavailabilitas
•Jendela Terapi
•T ½ (waktu paro)
•Kadar tunak
•Kadar puncak
•Vol.distribusi
•FOT/FOB
Kepekaan
Homeostatik
E.Terapi ESOED/TO
Farmakokinetik
Farmakodinamik
DarahOrgan
Jaringan
R/
Obat
EFEKFarmakologi
Karakteristik
Dosis & Frekwensi
Lama paparan
KOJ
Absorpsi
merupakan proses penyerapan
senyawa bioaktif dari tempat
pemberiannya, masuk ke sirkulasi
sistemik. Faktor yang berpengaruh
terhadap kemampuan absorpsi adalah
bentuk sediaan, formulasi, ukuran
partikel, bentuk partikel dan keadaan
fisiologik tubuh hewan/manusia.
Distribusi
adalah proses penyebaran senyawa bioaktif ke seluruhtubuh. Luasnya penyebaran tergantung pada sifatfisikokimia, misalnya kelarutan dalam lipid dan ikatandengan protein plasma/jaringan. Seperti diketahui, membran-membran sel adalah senyawa lipid, sehinggamakin tinggi kelarutan senyawa bioaktif dalam lipid akansemakin mudah menembus membran sel.
Dalam proses ini dipelajari pula seberapa jauh penetrasisenyawa bioaktif ke cairan tubuh lain, misalnya cairancerebrospinal, air susu dsb., termasuk seberapa jauhsenyawa bioaktif dapat masuk ke susunan saraf pusat, mata, hepar, ginjal, kulit lapisan lemak dan sebagainya, atau bahkan apakah senyawa bioaktif dapat menembusbarier darah plasenta.
Eliminasi
adalah upaya membersihkan tubuh dari
senyawa bioaktif. Dapat berlangsung melalui
dua cara, yakni metabolisme dan atau ekskresi
dalam bentuk tetap. Metabolisme adalah
perubahan molekul obat sehingga menjadi
senyawa yang mudah dikeluarkan dari tubuh
karena kelarutannya dalam lipid menjadi
berkurang sekali. Umumnya efek farmakologik
senyawa bioaktif hilang dengan adanya
metabolisme ini.
BIOAVAILABILITAS = KETERSEDIAAN HAYATI
Faktor yg menentukan : Absorpsi & metabol.lintas 1
Obat
50
Metabolisme Obat dalam
Sirkulasi sistemik
= 400
Hepar
Empedu a.hepatika
Lintas 2 (sistemik)
Lintas 1(presistemik)
Faktor yg berpengaruh : isi perut, obat dan penyakit
500
400/500=80%
Proporsi ketersediaan obat aktif dalam sirkulasi sitemik
Bioavailabilitas
Usus
450
Absorp
Bioavailabilitas
Kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai
sirkulasi sistemik.
Oleh karena itu bioavailabilitas suatu obat
memengaruhi daya terapeutik, aktivitas klinik, dan
aktivitas toksik obat. (Shargel & Yu, 1988 ).
Faktor-faktor yang memengaruhi bioavailabilitas obat :
1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan denganabsorpsi obat
pH medium
Adanya pori-pori
Banyaknya vili dan mikrovili yang ada di daerah duodenum dan usus halus
Sifat kapiler membran sel.
Jumlah pembawa
Waktu transit obat dalam saluran cerna
Gerakan peristaltik dari duodenum
Aliran (perfusi) darah dari saluran cerna
Adanya makanan dan obat lain di dalam saluran cerna
Adanya penyakit
2. Faktor-faktor farmasetik yang memengaruhibioavailabilitas obat
1) Sifat fisikokimia obatUkuran partikel
Luas permukaan efektif obat
Bentuk geometrik
Kelarutan obat
Bentuk kimia obat, yaitu garam, asam atau
basa serta bentuk anhidrous atau hidrous
Polimorf obat
Konstanta disosiasi
Lipofilisitas
Stabilitas obat
2) Faktor formulasi yang memengaruhi bioavailabilitas
obat.
GAMBARAN FARMAKOKINETIK
FOBAbsorpsi
Distribusi
K
l
i
r
e
n
FOT
Waktu paro (t1/2)
Sasaran
di
SELURUH
TUBUH
Volume
Distribusi
Metabolisme
Ekskresi
Bio
avila
bilita
s
HEPAR
Obat
EMH
-inducer
-inhibitor
Metab.Lt.1
KOPORGAN
Organ Kinetik :
1. Hepar
2. Ginjal
3. Jantung
Kadar tunak
© 2016, Pharmacy Department, University of Darussalam Gontor – Indonesia
Surya Amal
Oleh karena model farmakokinetika
didasarkan pada suatu hipotesis dan
penyederhanaan anggapan, maka
dalam praktek, model harus diuji
secara percobaan dengan berbagai
kondisi penelitian.
efek obat Kuantitatif
data kinetika obat
hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuhdengan intensitas efek yang ditimbulkannya.
daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan.
Bentuk yang paling sederhana dapat diperoleh
pada pemberian senyawa bioaktif dengan dosis
tunggal (satu kali pemberian).
Setelah senyawa bioaktif diberikan dengan
dosis tertentu kemudian dilakukan pengambilan
sampel biologis seperti susu, saliva, plasma,
dan urin untuk diukur kadar senyawa
bioaktifnya pada waktu-waktu tertentu. Secara
umum serum atau plasma sering digunakan
untuk mengukur obat.
Kadar senyawa bioaktif dan waktu, kemudian
diplot dalam kurva semilogaritmik sehingga
didapatkan profil farmakokinetik.
Perhitungan dilakukan terhadap
parameter-parameter farmakokinetik
meliputi tetapan kecepatan absorpsi
(ka), kadar puncak senyawa bioaktif
dalam darah/ serum/ plasma (Cmax),
tetapan kecepatan eliminasi (ke),
waktu paro eliminasi (T ½) dan luas
daerah di bawah kurva kadar senyawa
bioaktif vs. waktu (AUC).
Tetapan laju absorpsi (Ka)
Yakni masuknya senyawa bioaktif ke dalam
sirkulasi sistemik dari tempat absorpsinya
(saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot
pada pemberian intramuskuler dan sebagainya).
Nilai-nilai ini merupakan resultante dari
kecepatan disolusi senyawa bioaktif dari bentuk
sediaannya dan pelarutannya dalam lingkungan
tempat absorpsi, proses absorpsi itu sendiri dan
proses lebih jauh yang mungkin telah
berlangsung, yakni distribusi dan eliminasi.
Bila terjadi hambatan dalam proses absorpsi,
akan didapatkan nilai Ka yang lebih kecil. Satuan
dari parameter ini adalah fraksi per satuan waktu
(jam -1 atau menit -1). Selain Ka, gambaran
kecepatan disolusi juga bisa diperoleh dari nilai T
lag (lag-time), yakni tenggang waktu antara saat
pemberian dengan munculnya kadar senyawa
bioaktif di sirkulasi sistemik (darah/serum/
plasma).
Tetapan laju absorpsi …….. (Lanjutan)
Waktu mencapai kadar puncak (Tmax)
Nilai ini menunjukkan kapan kadar senyawa
bioaktif dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak. Hambatan pada proses absorpsi
senyawa bioaktif dapat dengan mudah dilihat
dari mundurnya/ memanjangnya Tmax
Kadar puncak (Cmax) Adalah kadar senyawa bioaktif tertinggi yang
terukur dalam darah/serum/plasma. Nilai inimerupakan resultante proses absorpsi, distribusidan eliminasi dengan pengertian bahwa padasaat kadar mencapai puncak, proses-prosesabsorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalamkeadaan seimbang. Selain menggambarkanderajad absorpsi, nilai Cmax ini umumnya jugadigunakan sebagai tolok ukur apakah dosis yang diberikan cenderung memberikan efek toksikatau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadarpuncak senyawa bioaktif tidak melebihi kadartoksik minimal (KTM).
Tetapan laju eliminasi (K)
Laju eliminasi untuk sebagian besarsenyawa bioaktif merupakan proses order kesatu. Tetapan laju eliminasi total inidipengaruhi oleh proses metabolisme(biotransformasi) dan eksresi urine, yang dinyatakan dengan :
K= Km + Ke
Km = tetapan laju metabolisme order kesatu
Ke = tetapan laju ekskresi order kesatu
Klirens (Cl)
Klirens merupakan suatu ukuran
eliminasi senyawa bioaktif dari tubuh,
yaitu volume cairan yang dibersihkan
dari senyawa bioaktif per satuan
waktu. Parameter ini sangat berguna
untuk mengevaluasi mekanisme
eliminasi dan sangat potensial dalam
aplikasi klinik.
Misalnya klirens penicillin 15 ml/mnt
pada hewan uji dengan volume
distribusi 12 liter, berarti 15 ml dari
12 liter yang dibersihkan dari
senyawa bioaktif per menit. Atau
klirens dapat juga diperoleh dari laju
ekskresi senyawa bioaktif dibagi
konsentrasi senyawa bioaktif dalam
plasma pada waktu tersebut.
Klirens senyawa bioaktif melalui
ginjal dari segi fisiologik dapat
dianggap sebagai rasio dari
jumlah filtrasi glomerulus dan laju
ekskresi aktif dikurangi laju
absorpsi dibagi konsentrasi
senyawa bioaktif dalam plasma
Volume distribusi (Vd)
Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan laju eliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di dalam tubuh.
Do x F x Ka
Vd =
Cpo (Ka – Ke)
Waktu paro eliminasi (t ½), adalah
waktu yang diperlukan agar jumlah
senyawa bioaktif dalam tubuh
menjadi separuh setelah terjadi
eliminasi. t ½ = 0.693 / K untuk reaksi
order kesatu.
Waktu paro eliminasi (t ½),
Luas daerah di bawah kurva (AUC)
Integral terbatas dari suatu fungsi matematikmerupakan jumlah masing-masing area dibawah grafik dari fungsi tersebut. Kiniperhitungan yang cepat metode ini dapatdilakukan dengan program komputer. Dalamfarmakokinetika sering pula digunakan rumustrapesium sebagai suatu metode numerikuntuk menghitung area di bawah kurva kadarsenyawa bioaktif dalam plasma-waktu.
CALCULATION OF AUC BY TRAPEZOIDAL RULE*
From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics. p 470.
Faktor-faktor yang memengaruhi Profil Farmakokinetik
Faktor-faktor genetik dan lingkungan termasuk
diet dan penggunaan senyawa bioaktif-senyawa
bioaktif secara bersamaan, variabel fisiologis
seperti umur, jenis kelamin, dan kehamilan dapat
memengaruhi disposisi senyawa bioaktif,
sehingga merubah hubungan antara dosis dan
konsentrasi senyawa bioaktif vs waktu dalam
plasma dan jaringan.
Hubungan dosis konsentrasi juga
dipengaruhi oleh ketidaksempurnaan
adsorbsi senyawa bioaktif karena
bioavailabilitas yang rendah,
biotransformasi presistemik beberapa
senyawa bioaktif dengan rute selain i.v. dan
mungkin adanya malabsorpsi karena
keadaan patologis yang memengaruhi
saluran cerna.
Cont. ….
Faktor-faktor yang memengaruhi Profil Farmakokinetik
Kegunaan Model Farmakokinetika
1. Memprakirakan kadar senyawa bioaktif dalam plasma,
jaringan dan urine pada berbagai pengaturan dosis.
2. Memprakirakan kemungkinan akumulasi senyawa bioaktif
atau metabolitnya
3. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk setiap individu
4. Menghubungkan antara konsentrasi dan aktivitas
farmakologik atau toksisitas.
5. Menilai perbedaan laju atau tingkat availabilitas antar
formulasi (bioekivalensi)
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang
memengaruhi absorpsi, distribusi atau eliminasi.
7. Menjelaskan interaksi senyawa bioaktif.
a) Untuk memilih route pemberian obat yang paling tepat.
b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapatdihitung aturan dosis yang tepat untuk setiapindividu (dosage regimen individualization).
c) Data farmakokinetika suatu obat diperlukandalam penyusunan aturan dosis yang rasional.
d) Dapat membantu menerangkan mekanismeinteraksi obat, baik antara obat dengan obatmaupun antara obat dengan makanan atauminuman.
Farmakokinetika Dalam Bidang Farmasi Klinik
Berguna :
PROFIL KINETIK SATU DOSIS
0 1 3 4 6 8 10
8
4
2
1
9
Waktu
Kadar
Kadar puncak 9 / 3 jam
AUC = daerah bawah kurva = bioavailabilitas
1. Cara memakai obat
2. Evaluasi kwalitas obat
T1/2 = 2 jam
8421 =
4-6, 6-8, 8-10
PROFIL KINETIK DOSIS BERULANG
0 1 2 3 4 5 6 Waktu
KOP
Kadar tunak 4 X T1/2
T1/2T1/2
Jendela
Terapi
KPKL
KTM (pagu)
KEM (ambang)
Daerah Toksik
Daerah Subterapeutik
JENDELA TERAPI : KEAMANAN DAN
EFEKTIFITAS
Jendela Terapi = koridor KOP antara kadar efektif
minimal dg kadar toksik minimal/efektif maksimal
Keamanan KOP > akurat dari keamanan IT (dosis)
0
Efek
Dosis
Jendela Terapi
Kurva berbagai dosis obat
Daerah toksik
Kadar efektif minimal
Kadar tokik minimal