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CLAUDIA REGINA BARBOSA
PERFIL DE MICRONUTRIENTES EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA ACOMPANHADOS NO HC DA UNICAMP
CAMPINAS
Unicamp
2012
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas
CLAUDIA REGINA BARBOSA
PERFIL DE MICRONUTRIENTES EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA ACOMPANHADOS NO HC
DA UNICAMP
ORIENTAÇÃO: PROF.DR.ANTONIO FERNANDO RIBEIRO
Tese de Doutorado apresentada à Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para obtenção do título de Doutor
em Saúde da Criança e do Adolescente, área de concentração em Saúde da Criança e do Adolescente.
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO ALUNO CLAUDIA REGINA BARBOSA E ORIENTADA PELO PROF.DR.ANTONIO FERNANDO RIBEIRO _______________________ Assinatura do Orientador
CAMPINAS 2012
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Dedicatória
A Deus, fonte segura de
Paz, Alegria e Força durante o meu
caminhar....
Ao João Carlos
meu filho, por todo
Amor, paciência e carinho
Aos meus pais, Luis e Vera,
Que sempre foram o meu apoio e a
minha segurança
Minha irmã Rossana sempre
Ao meu lado.
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AGRADECIMENTOS
• Ao meu orientador, Prof. Dr. Antonio Fernando Ribeiro, docente do
Departamento de Pediatria da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp,
um exemplo de sabedoria, seriedade científica e trabalho, pela orientação,
paciência e por acreditar em meu trabalho e minha motivação para concluir
esta tese.
• A Prof(a).Dr(a). Helena Teixeira Godoy, docente do Departamento de
Ciências de Alimentos da Faculdade de Engenharia de Alimentos da
UNICAMP, por ceder as instalações de seu laboratório para o
desenvolvimento deste trabalho e principalmente pelo exemplo de
seriedade científica e amizade.
• Ao Dr. Francisco O.F. dos Reis Filho, médico anestesista e coordenador do
Hospital Dia de Indaiatuba, e toda a equipe do centro cirúrgico, por me
receber carinhosamente, para a realização da coleta sérica do meu grupo
controle de crianças saudáveis.
• A Jaqueline Bezerra Shimizu Mores, técnica do laboratório de
gastropediatria, pela amizade que contribuiu imensamente, me estimulando
e dando forças para concluir este trabalho.
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• A Hilda Honorio, bióloga, do Departamento de Patologia Clínica, setor
bioquímica, do Hospital da Clínicas da UNICAMP, que realizou as análises
dos oligoelementos.
• Ao meu primo Guilhermo Mariano Barrera, por me ajudar na tradução dos
meus artigos para o idioma inglês.
• A Márcia Regina Goulart, secretaria da enfermaria de pediatria da FCM da
UNICAMP, por sempre me ouvir e me apoiar.
• Aos colegas de pós-graduação, Júlio, Fernando, Daniela, Taís, Kátia
Alberto, pela constante ajuda nos momentos difíceis e pelo
companheirismo.
• Ao grupo da Fibrose Cística, em especial, Dr. Gabriel Hessel, Dr. José
Dirceu Ribeiro, Dr. Negrão, que sempre com muito entusiasmo e paciência,
esclareciam minhas dúvidas.
• A equipe de enfermagem do ambulatório de Fibrose Cística, pela dedicação
do funcionamento do ambulatório.
• À Célia e voluntárias da Fibrocis e do ambulatório, que lutam para melhorar
a qualidade de vida e dignidade de todos os pacientes, sempre dispostos
ao incentivo às pesquisas fornecendo-nos informações importantes.
• Aos estatísticos Helymar da Costa Machado e Andrea Ferreira Semolini,
pelo auxílio na análise estatística dos dados e pelo profissionalismo.
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• A Capes, pelo apoio financeiro.
• Por ultimo e como homenagem, gostaria de agradecer aos pacientes e seus
pais, pela colaboração neste estudo e pela coragem e alegria em enfrentar
a vida, servindo-me de exemplo em como colocar os diversos aspectos da
vida em uma perspectiva correta.
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SUMÁRIO
Pág. RESUMO ----------------------------------------------------------------------------------- xvii
ABSTRACT-------------------------------------------------------------------------------- xviii
1-INTRODUÇÃO ------------------------------------------------------------------------- 1
1.1-DEFINIÇÃO -------------------------------------------------------------------------- 1
1.2 EPIDEMIOLOGIA ------------------------------------------------------------------- 1
1.3 HISTÓRICO ------------------------------------------------------------------------- 2
1.4 FISIOPATOGÊNIA DA FIBROSE CÍSTICA -------------------------------- 3
1.5 FUNÇÃO DA CFTR---------------------------------------------------------------- 4
1.6 CLASSIFICAÇÃO DAS MUTAÇÕES DA CFTR---------------------------- 4
1.7 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ----------------------------------------------- 11
1.8 TRATAMENTO --------------------------------------------------------------- 12
1.8.1 ANTIBIÓTICOTERAPIA ------------------------------------------------------ 13
1.9 FISIOTERAPIA RESPIRATÓRIA--------------------------------------------- 16
1.10 OXIGENIOTERAPIA ----------------------------------------------------- 16
1.11TERAPIA GÊNICA ------------------------------------------ 17
1.12 TRANSPLANTE PULMONAR ------------------------------------------------------ 17
1.13 NUTRIÇÃO NA FC --------------------------------------------------------- 18
1.13.1 VITAMINAS E OLIGOELEMENTOS ----------------------------------------- 21
1.13.1.1 VITAMINA A ----------------------------------------------- 21
1.13.1.2 VITAMINA D---------------------------------------------------------------------- 22
1.13.1.3 VITAMINA E ---------------------------------------------------------------- 22
1.13.1.4 VITAMINA K ------------------------------------------------------------- 23
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1.13.1.5 CÁLCIO ------------------------------------------------------------------------------ 24
1.13.1.6 FERRO ---------------------------------------------------------------------------- 24
1.13.1.7 ZINCO --------------------------------------------------------------------------- 24
1.13.1.8 COBRE ------------------------------------------------------------------------- 25
1.13.1.9 MAGNÉSIO -------------------------------------------------------------------- 25
2 OBJETIVOS -------------------------------------------------------------------------- 26
2.1 OBJETIVO GERAL ----------------------------------------------------------------- 26
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ----------------------------------------------------- 26
3 CASUÍSTICAS E MÉTODOS ------------------------------------------------------ 26
3.1 SUJEITOS ----------------------------------------------------------------------------- 27
3.2 MÉTODOS ----------------------------------------------------------------------------- 27
3.2.1 ESTADO NUTRICIONAL -------------------------------------------------------- 27
3.2.1.1 MEDIDA DE PESO ------------------------------------------------------------- 27
3.2.1.2.MEDIDA DE ESTATURA------------------------------------------------------- 27
3.2.1.3 INQUÉRITO ALIMENTAR ----------------------------------------------------- 28
3.2.2 ESCORE CLÍNICO DE SCHWACHMAN (ES)------------------------------ 28
3.2.3 Coleta de sangue e Avaliações Bioquímicas---------------------------- 29
3.2.4 Análise Estatística ---------------------------------------------------------------- 32
4. Resultados -------------------------------------------------------------------------------- 33
4.1 Análises séricas das vitaminas lipossolúveis ----------------------------- 37
�4.2 Análises séricas dos oligolementos ------------------------------------------- 42
5. Discussão ---------------------------------------------------------------------------------- 46
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6. Conclusão --------------------------------------------------------------------------------- 52
7. Referências Bibliográficas ----------------------------------------------------------- 53
Artigo 1 Níveis Séricos de Vitaminas Lipossolúveis em Crianças Adolescentes com Fibrose Cística ---------------------------------------- 62
Artigo 2 Níveis Séricos de Oligoelementos em Crianças e Adolescentes com Fibrose Cística ----------------------------------------------------------------------------- 78
ANEXO 1 FICHA DE COLETA DE DADOS ---------------------------------------- 93
ANEXO 2 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ------ 95
ANEXO 3 BULA DO ADEKS------------------------------------------------------------ 98
ANEXO 4 ESCORE DE SCHWACHMAN ------------------------------------------- 100
APÊNDICE
PROJETO N:671/2005 ------------------------------------------------------ 101
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Lista de Abreviaturas
CFTR Proteína/Gene Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator
Ca Cálcio
Cl Cloro
Cu Cobre
DH Doença Hepática
DM Diabetes Mellitus
DP Doença Pulmonar
DNA Ácido desoxirribonucléico
DRIs Dietary Reference Intakes
FC Fibrose Cística
Fe Ferro
HC Hospital das Clínicas
HPLC High-Performance Liquid Chromatography
IP Insuficiência Pâncreática
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Mg Magnésio
Na Sódio
PaO2 Pressão de Oxigênio Alveolar
Zn Zinco
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Lista de Tabelas
Pag.
Tabela 1 Distribuição dos pacientes e controles estudados de acordo com a faixa etária e
gênero--------------------------------------------------------------------------------------- 33
Tabela 2 Adequação da ingestão alimentar de vitaminas e minerais, segundo DRI de
2002, das pessoas com fibrose cística atendidas no ambulatório de Fibrose Cística da
UNICAMP������������������������������������������������������������������������������������������������36
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Tabela 3 Distribuição percentual estimada de calorias por macronutrientes e adequação de energia ingerida pelos pacientes ------------------------------------------- 37
Tabela 4 Distribuição� da população estudada quanto às vitaminas séricas (%) de
Pacientes e Controles ---------------------------------------------------------------------------- 40
Tabela 5 Distribuição das cinco mutações analisadas nos pacientes no estudo-- 41
Tabela 6 Distribuição de pacientes de acordo com o ES (Escore de Schwachman) e
doenças relacionadas �����������������������������������������������������������������������������42
Tabela 7 Distribuição da população estudada quanto aos oligoelementos séricos (%)
de Pacientes e Controles������������������������������������������������������������������46
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Lista de Figuras
Pág.
Figura 1 Representação esquemática das seis classes de mutações conhecidas como causadoras da FC, mostrando sua conseqüência para a formação da proteína(http://www.genet.sickkids.on.ca/)----------------------------------------------------- 5
Figura 1a Distribuição do estado nutricional das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP ------------------------------------------------------- 34
Figura 1b Distribuição do peso (Z) e estatura para idade segundo a gravidade do estado nutricional de 86 pacientes,( legenda de acordo com a OMS 2009)------------ 35
Figura 2 Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e controles 38-40
Figura 3 Distribuição dos níveis séricos dos Oligoelementos dos pacientes e controles----------------------------------------------------------------------------------------------- 43-45
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RESUMO
A Fibrose Cística (FC) é a doença de maior prevalência dentre as doenças
hereditárias incidentes nos indivíduos caucasóides. A doença é progressiva e
apresenta como manifestação clínica à obstrução respiratória crônica, infertilidade
masculina e deficiência de ganho de peso pelo dano ao pâncreas exócrino. A
maioria dos pacientes tem níveis elevados de eletrólitos no suor. O objetivo do
presente trabalho consistiu na importância do diagnóstico precoce das
repercussões nutricionais sobre a evolução e prognóstico da doença, pois avaliou
o perfil nutricional dos micronutrientes (vitaminas lipossolúveis e oligoelementos)
em pacientes com Fibrose Cística atendidos no ambulatório de Fibrose Cística do
Hospital das Clínicas da UNICAMP. Foram estudados 86 pacientes, além de 34
voluntários saudáveis para o grupo controle. Amostras de sangue foram coletadas
para quantificação dos parâmetros bioquímicos séricos, por métodos enzimáticos
colorimétricos. As vitaminas lipossolúveis foram determinadas após seu
isolamento por cromatografia líquida rápida de proteínas (High Protein Liquid
Chromatograpy-HPLC).Observamos que para a análise dos níveis séricos das
vitaminas lipossolúveis e dos oligoelementos na população estudada mostrou
valores adequados, exceto para a vitamina A e E, mesmo com uma dieta
insuficiente para elementos.
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ABSTRACT
The Cystic Fibrosis (FC) is the illness of bigger prevalence amongst the incident
hereditary illnesses in the caucasian subjects. The illness is gradual and presents
as clinical manifestation to the chronic respiratory blockage, masculine infertility
and deficiency of profit of weight for the damage to the exocrine pancreas. The
majority of the patients has high electrolyte levels in the sweat The present work
consisted of the importance of the precocious diagnosis of the nutrition
repercussions on the evolution and prognostic of the illness, therefore it evaluated
the nutritional profile of the micronutrients (fat-soluble vitamins and oligoelements)
in patients with Cystic Fibrosis taken care of in the clinic of Cystic Fibrosis of the
Hospital of the Clinics of the UNICAMP. We studied 86 patients and 34 healthy
volunteers in the control group. Blood samples were collected for measurement of
serum biochemical parameters for enzymatic colorimetric methods. Soluble
vitamins were determined after their isolation by fast protein liquid chromatography
(High Protein Liquid Chromatograpy-HPLC).We observe that for the analysis of the
serum levels of fat-soluble vitamins and the oligoelements in the studied population
it showed adjusted values, except for the vitamin A and the E, exactly with a
insufficient diet for elements.
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1. Introdução
1.1 Definição
A fibrose cística (FC) ou mucoviscidose é uma doença autossômica recessiva,
crônica, com manifestações sistêmicas, comprometendo os sistemas respiratório,
digestivo e reprodutor. (RIBEIRO JD et al., 2002).
1.2 Epidemiologia
Acomete aproximadamente 60000 indivíduos na Europa, Estados Unidos e Canadá e
estima-se que a incidência varie de um em cada 2000 a 5000 nascidos vivos (GIBSON et
al., 2003). É relativamente rara em populações negras, a prevalência entre os afro-
americanos é de 1/17000 (JORDE et al., 2000), enquanto que entre negros africanos é
encontrada uma incidência de um em cada 12000 nascidos vivos (FEUILLET-FIEUX et
al., 2004), porém esse dado pode estar sendo subestimado, pois algumas das
manifestações clínicas da doença, são comuns àquelas de outras causas como, por
exemplo, o quadro de desnutrição. No entanto, em populações asiáticas, a doença é
praticamente desconhecida, afetando apenas 1/90000.
No Brasil, a região sul assemelha-se à população caucasiano centro-européia. Em
outras regiões, a incidência diminui para 1/10000 nascidos vivos (REIS & DAMACENO,
1998; RASKIN et al., 1993; J.D. et al., 2002).
A expectativa de vida para pacientes com FC tem aumentado desde a sua
descrição. Muitos avanços em cuidados médicos, incluindo monitoramento mais próximo,
e intervenção precoce para má nutrição e infecção respiratória. O “screening” neonatal
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(SN) propicia o monitoramento e tratamento mais precoce, possibilitando aumento da
sobrevida do paciente (WAGGNER et al., 2003).
Segundo (ÁLVAREZ et al. 2004) em um dos estudos realizados no HC/UNICAMP,
observou-se que a idade de início de sintomas variou desde o nascimento até 20 anos de
idade. A mediana de diagnóstico nos países desenvolvidos é confirmado antes de 2 anos
de idade, e no Brasil a partir dos 3 anos (RIBEIRO et al.,2002).
Neste contexto, apesar da FC apresentar uma morbimortalidade muito elevada, o
prognóstico tem melhorado, chegando os índices de 75% de sobrevida até o final da
adolescência e de 50% até a terceira década de vida. Estudos anteriores demonstravam
que apenas 10% dos pacientes ultrapassavam 30 anos de idade no Brasil (BRASIL,
2003).
1.3 Histórico
No Folclore Escandinavo, entre os séculos XVI e XVII, as crianças que
tinham morte prematura e apresentavam “beijo salgado” ao serem lambidas, eram
denominadas pelos curandeiros crianças encantadas ou enfeitiçadas, mas foi
somente em 1905, que LANDSTEINER, realizou uma descrição
anatomopatológica de recém-nascidos falecidos no quinto dia de vida por íleo
meconial, provavelmente esta foi a primeira descrição anatomopatológica da FC.
Em 1936, FANCONI um pediatra suíço, descreveu o caso de uma criança com
síndrome celíaca com alterações pancreáticas e que apresentava sintomas
pulmonares e intestinais, cuja necropsia revelou bronquectasias e fibrose cística
do pâncreas.
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ANDERSEN, em 1938 ressaltou o caráter familiar e a patogenia da afecção,
formulou hipótese da etiologia da doença e propôs uma padronização de seu
tratamento. Esta publicação é considerada um marco no estudo da FC.
SHWACHMAN & KULCZYCKI, em 1958, elaboraram um escore para avaliação da
gravidade da doença o qual é utilizado até hoje.
Finalmente em 1985, o gene da FC foi localizado, no braço longo do
cromossomo 7 (TSUI, BUCHWALD, BARKER; KNOWLTON, COHEN-
HAGUENAUER, NGUYEN; WHITE, WOODWARD, LEPPERT; WAINWRIGHT,
SCRAMBLER, SCHIMIDTKE; SCAMBLER, WAINWRIGHT, FARALL). NO ano de
1989, foram publicados 3 artigos na revista “Science” por cientistas de Toronto e
Michigan, descrevendo o isolamento, a sequencia e mutação mais comum no
lócus FC (KEREN et al., RIORDAN et al., ROMMENS et al).
1.4 Fisiopatogenia da Fibrose Cística
O gene da FC está localizado no braço longo do cromossomo 7q31, com
cerca de 250 Kb de DNA genômico. O DNA codifica um RNAm, que é transcrito
em uma proteína de 1480 aminoácidos denominada CFTR (Regular
Transmembrane Condutance Cystic Fibrosis). A CFTR é constituída por dois
grupos simétricos de proteínas separadas por uma região citoplasmática central
denominadas reguladora ou R. Entre essas duas regiões hidrofóbicas
transmenbrânicas, forma-se um poro condutor de cloro e mutações nessa região
que podem alterar a seletividade do íon (REIS & DAMACENO, 1993; KOCH &
HφIBY, 1993).
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Normalmente, a CFTR é expressa na superfície das células epiteliais das
vias aéreas, pâncreas, glândulas salivares e sudoríparas, intestino e aparelho
reprodutor. A ausência de atividade do canal de cloro (CFTR) na superfície
epitelial é uma característica patognomônica da FC (ITO, 2003).
1.5 Função da CFTR
Em condições normais, existe um fluxo contínuo de sódio do líquido de
superfície das vias aéreas em direção ao meio intracelular e posteriormente, para
o espaço intersticial. Simultaneamente à entrada de sódio, ocorre o influxo d cloro
e potássio do interstício para o meio intracelular, pela ação da ATPase. O acúmulo
de cloro no ambiente intracelular provoca um gradiente eletroquímico,
proporcionando a saída do íon, através dos canais de cloro, para o líquido de
superfície das vias aéreas. O fluxo da água transepitelial acompanha o balanço do
transporte dos íons (KOCH & HφIBY, 1993; ROZOV, 1999).
Na FC, o funcionamento inadequado da CFTR provoca um acúmulo do íon
cloro dentro da célula, aumentando a eletronegatividade intracelular e causando
aumento do fluxo de sódio, através dos canais de sódio para fora da célula, com o
objetivo de preservar o equilíbrio eletroquímico interno (REIS & DAMACENO,
1988; KOCH & HφIBY, 1993; ROZOV, 1999).
1.6 Classificação das mutações da CFTR
In vitro, a CFTR após ser transcrita no RNA mensageiro (RNAm) da célula
epitelial, segue para o complexo de Golgi onde sofre a glicolisação e o
envelopamento. Após sofrer este processo de maturação, a CFTR é enviada para
a membrana celular onde irá atuar como um canal regulador de cloro. As diversas
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mutações no gene CFTR, atualmente cerca de 1700 descritas no Cystic Fibrosis
Mutation Database (http://www.genet.sickkids.on.ca/), têm efeitos sobre a síntese
da proteína, sendo estas classificadas em seis grupos:
As mutações de classe I e classe II caracterizam-se pela inexistência de moléculas de
CFTR, enquanto nas restantes está presente a atividade residual da molécula.
Classe I: (alteração da biossíntese) Existe uma ausência total da CFTR, devido
a uma terminação precoce do RNA (inclui muitos alelos nulos e os fenótipos mais
graves, por exemplo, G542X).
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Classe II: (alteração na maturação) A CFTR é sintetizada, mas não sofre o processo de
maturação e migração adequada até a membrana, ocorrendo degradação prematura. A
mutação �F508 é a mais relevante, ocorre no primeiro domínio que liga ATP (NBF1) e é
resultante de uma deleção de três pares de bases que causa a perda de um resíduo de
fenilalanina na posição 508 da proteína. Provavelmente uma proteína parcialmente
glicosilada é produzida, mas é reconhecida como anormal por um mecanismo de controle
celular e é consequentemente degradada.
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Classe III: (alteração na regulação) a proteína não responde a estimulação pelo
cAMP, com diminuição da ligação do ATP à CFTR e hidrólise. A consequência é a
alteração da regulação do canal iônico e diminuição de sua atividade, como é o
caso da mutação G551D.
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Classe IV: (alteração da condutância) identificam-se moléculas de CFTR na
superfície celular, mas o fluxo dos eletrólitos através dos canais iônicos é menor
(incluem numerosos alelos brandos, por exemplo, R117H).
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Classe V: existe uma menor síntese de CFTR, mas a sua função é normal.
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Mutações que afetam a estabilidade da proteína é uma classe adicional (Classe
VI) proposta por HAARDT et al. (1999). Esta nova classe inclui proteínas que
perdem resíduos da região C terminal ou que são resultantes de deleções de
grandes resíduos de aminoácidos que às vezes não são essenciais, mas que
levam a redução drástica da estabilidade da proteína e potencialmente levam a
fenótipos severos (exemplo, Q1412X) (ROWNTREE et HARRIS, 2003).
Classe VI: produção de CFTR normal, mas com remoção rápida da superfície
celular. Molécula com menor estabilidade, como é também o caso da mutação
Q1418X que leva a remoção de 50 resíduos de aminoácidos no C terminal.
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1.7 Manifestações Clinicas
Na forma clássica a doença FC apresenta como manifestações mais importantes:
• Doença pulmonar progressiva obstrutiva supurativa crônica;
• Insuficiência pancreática exócrina com má digestão e má absorção,
conseqüentemente desnutrição secundária;
• Níveis anormais (elevados) de eletrólitos no suor;
• Infertilidade masculina causada pela estenose ou ausência dos canais deferentes,
levando a azoospermia obstrutiva.
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1.8 Tratamento
O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível e deve ser
individualizado, levando-se em conta os órgãos acometidos e a gravidade de cada caso.
Considerando o acometimento respiratório é importante o diagnóstico precoce das
inflamações e infecções pulmonares, com utilização de medicamentos antibióticos e
antiinflamatórios.Também é importante a fluidificação e remoção das secreções
brônquicas que podem ser realizadas com o uso de medicações fluidificantes mucolíticas
e terapêutica fisioterápica.
A insuficiência pancreática exócrina exige um tratamento com reposição das
enzimas pancreáticas (Terapia de Reposição Enzimática) diariamente antes de cada
refeição, na dose de 1000 a 1500 unid/lipase/kg/refeição para correção da má digestão.
Portanto, os principais objetivos do tratamento da FC são:
• A educação continuada do paciente e dos familiares em relação à doença;
• A profilaxia das infecções com um programa de vacinação completa;
• A detecção precoce e o controle da infecção pulmonar;
• A fisioterapia respiratória e melhora da obstrução brônquica;
• A correção da insuficiência pancreática através da administração de enzimas;
• O apoio nutricional, com orientações em relação à dieta e suplementação de vitaminas;
• O monitoramento da progressão da doença;
• O monitoramento de complicações;
• O aconselhamento genético familiar;
• O apoio psicológico para o paciente e seus familiares;
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• O acesso irrestrito às medicações;
• Manter os pacientes e familiares informados sobre os avanços nos
conhecimentos da FC (preservando uma atitude otimista em relação à
doença).
1.8.1 Antibioticoterapia
Os antibióticos são substancias químicas produzidas por microrganismos
ou de forma sintética com capacidade de inibir ou matar microrganismos. (ROSSI
e ANDREAZZI, 2005).
O tratamento com antibióticos é, provavelmente, o fator mais importante
responsável pela melhora dos pacientes com FC, tanto em termos de sobrevida
como em qualidade de vida. Os antibióticos são muito efetivos na redução da
infecção das vias aéreas, preservando a saúde pulmonar (ORENSTEIN, 1996).
Segundo DÖRING (2000) a antibioticoterapia pode ser realizada através de:
antibioticoterapia de demanda (quando o uso de antibióticos ocorre somente
quando houver sinais de exacerbações agudas da doença pulmonar); como
antibioticoterapia profilática (uso de antibióticos antes que P. aeruginosa seja
detectada); para prevenir colonização e infecção; como antibioticoterapia de
manutenção e; quando há uso de antibióticos por tempo prolongado (contínua ou
intermitentemente).
Os antimicrobianos são agrupados em classes, de acordo com sua
estrutura química e mecanismo de ação. A estrutura molecular define os
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mecanismos de ação. Dois grandes grupos podem ser divididos em beta-
bactâmicos e não-beta-lactâmicos (ROSSI e ANDREAZZI, 2005).
Para o estudo epidemiológico da FC, o consenso Europeu preconiza a maioria dos
pacientes com FC sucumbem às infecções crônicas respiratórias, de patógenos
oportunistas como a Pseudomonas aeruginosa. Portanto o fator determinante para
a escolha do antibiótico, a dosagem e a duração do tratamento, e o estudo de
novos antimicrobianos, devem seguir o contexto da infecção pulmonar pela P.
aeruginosa, pelo fato da importância clínica e epidemiologia nessa patologia
(DÖRING et al., 2000).
Um importante grupo de antimicrobianos que agem interferindo na síntese
da parede celular é o grupo dos �-lactâmicos, que constituem uma família de
substâncias caracterizadas pela presença de um grupamento químico
heterocíclico azetidiona denominado anel �-lactâmico. Este grupamento é o
responsável pela atividade antimicrobiana deste grupo de antibióticos e seu
rompimento em qualquer ponto resulta na perda completa da ação antibiótica da
droga (LIVERMORE, 1995).
Ao grupo dos �-lactâmicos pertencem duas das mais importantes classes
de antibióticos: as penicilinas (que podem ser naturais ou sintéticas) e as
cefalosporinas. O desenvolvimento da química e da farmacologia permitiu a
descoberta de novos �-lactâmicos que vêm sendo descritos, entre os quais se
destacam as Cefamicinas e Carbapenêmicos (HANCOCK, 1998).
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Segundo (LIVERMORE,1995), até a década de 1960, dentre os
antimicrobianos existentes, a P. aeruginosa só se mostrava sensível à ação das
polimixinas, sendo reconhecida por sua resistência natural às diferentes classes
de antimicrobianos disponíveis. Posteriormente, com a descoberta de novas
substâncias antimicrobianas, verificou-se a sensibilidade desta bactéria a alguns
Aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina e metilmicina), as
carboxipenicilinas e ureidopenicilinas, a algumas cefalosporinas de terceira
geração, sobretudo a ceftazidima, as cefalosporinas de quarta geração, aos
Carbapenêmicos, ao aztreonam e as Fluoroquinolonas, especialmente a
ciprofloxacina.
No entanto, a facilidade deste microrganismo em adquirir resistência, por
fenômeno de mutação, conjugação, transposição e indução, tornou a ação dos
antimicrobianos obsoleta, como no caso da carbenicilina, ou imprevisível, como no
caso da ceftazidima ou da gentamicina.
A existência de genes de resistência intrínseca habitualmente confere
pequena permeabilidade da parede celular à penetração das drogas
antimicrobianas. Somadas a isso a aquisição de novos genes de resistência, p.
ex., determina a produção de �-lactamases inativadoras de antibióticos �-
lactâmicos através da hidrólise do anel heterocíclico; determina também a
produção de enzimas inativadoras de Aminoglicosídeos e a produção de um
mecanismo de efluxo que retira as drogas do meio intracelular como ocorre com
as quinolonas (HANCOCK, 1998).
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A emergência de resistência aos agentes antimicrobianos, detectada logo
após a introdução de cada um deles, esta relacionada à pressão seletiva exercida
pelo uso intenso indiscriminado desses medicamentos e a fatores relacionados às
bactérias (FRIEDRICH et al., 1999).
1.9 Fisioterapia respiratória
Devem ser utilizadas técnicas convencionais e modernas. Desta forma,
dependendo de cada paciente e de seu estado atual, bem como da presença ou não de
exacerbações, poderão ser utilizadas técnicas de drenagens posturais, manobras para
tosse assistida, percussões, compressões e vibração mecânica. Nos pacientes mais
velhos, deve ser estimulada a técnica de autopercussão, tosse espontânea, uso de
Flutter, técnicas de expiração forçada e de ciclo ativo da respiração, correção de postura
e treinamento da musculatura inspiratória. Dentre essas novas terapias destaca-se o
Flutter, que em alguns estudos apresentou melhores resultados quando comparado à
fisioterapia convencional (DAVIS, DRUMM, KONSTAN, 1996; GORDON et al., 1999).
1.10 Oxigenioterapia A oxigenioterapia deve ser indicada nos quadros de reagudizações sempre que
necessário, tendo-se o cuidado de não induzir retenção de CO2 por hipoventilação, o que
pode ocorrer nesses pacientes. A utilização de oxigênio também deve ser indicada para
uso domiciliar naqueles pacientes que apresentarem hipoxemia crônica, sempre nas
menores concentrações possíveis. Segundo a CYSTIC FIBROSIS FOUNDATION (2007),
deve ser indicada oxigenioterapia domiciliar para pacientes com uma das seguintes
condições:
• Durante o dia: PaO2 � 55 mmHg ou PaO2 � 59 mmHg se acompanhado de edema
ou hematócrito � 55% ou onda p – Pulmonale no eletrocardiograma.
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• Durante a noite: saturação transcutânea da hemoglobina pelo oxigênio � 90% por
mais que 10% do tempo.
• Durante atividade física: saturação transcutânea da hemoglobina pelo oxigênio �
90%.
A utilização de oxigênio para estes pacientes com hipoxemia crônica apresenta
grandes vantagens, pois diminui a resistência vascular pulmonar, retardando o
aparecimento de cor pulmonale, reverte a policitemia e aumenta a tolerância ao
exercício, aumentando então a sobrevida e a qualidade de vida (CYSTIC FIBROSIS
FOUNDATION, 2007).
1.11 Terapia Gênica A FC é uma das doenças com maiores possibilidades de serem tratadas com
sucesso através da terapia gênica, pois seu defeito está localizado em um gen. Além
disso, sabe-se que apenas 10% dos níveis normais de CFTR são suficientes para
prevenir a doença pulmonar.
Atualmente estão em estudos vetores virais e não virais (KUHN et al., 1995;
DAVIS et al., 1996), mas como relatado por ALTON & KITSON (2000) os resultados até
agora não tem sido animadores.
1.12 Transplante Pulmonar
Os pacientes FC com doença pulmonar têm como última opção terapêutica a
realização de transplante pulmonar. Em alguns grandes centros verificou-se uma taxa de
sobrevida de 85% no primeiro ano e 67% no segundo ano após realização de transplante
pulmonar duplo. Nos primeiros 6 meses as principais causas de óbito são infecções e
rejeição aguda, numa fase mais tardia a principal complicação é o desenvolvimento de
bronquiolite obliterante. (MALLORY, 1996). AURORA et al., (2000) referem que em uma
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população de 181 pacientes que tiveram indicação de transplante pulmonar, a sobrevida
mediana sem transplante após esta indicação foi de 1,9 anos, denotando a gravidade
destes casos.
1. 13 Nutrição na FC
A adequada nutrição na infância, isoladamente, é o fator determinante mais
importante do estado pulmonar dos adultos com FC (DODGE et al., 2006). A manutenção
de um bom estado nutricional, com ganho ponderal adequado para a faixa etária e sexo,
tem relação direta com a função pulmonar, reduzindo a morbidade e melhorando o
prognóstico da criança com fibrose cística (PETERSON ML et al., 2003). A idade do
diagnóstico também interfere no estado nutricional das crianças com FC. Lactentes
diagnosticados pela triagem neonatal, quando adequadamente tratados, apresentam um
melhor estado nutricional aos 10 anos, do que aqueles diagnosticados por causa da
sintomatologia clínica (FARREL et al., 2001). O agravo nutricional da FC tem origem
multifatorial. A má absorção dos nutrientes está relacionada à insuficiência pancreática
que atingem aproximadamente 85% dos pacientes, comprometimento hepato-biliar, além
do sobrecrescimento bacteriano. As infecções recorrentes e o processo inflamatório
crônico podem contribuir para um maior gasto energético e menor ingestão alimentar.
Enfermidades associadas, como refluxo gastro-esofágico, síndrome do intestino curto,
diabetes relacionada à FC, também contribuem para a baixa ingestão alimentar, má
absorção e alteração do metabolismo energético.
A deficiência de enzimas pancreáticas leva a alterações na digestão e absorção de
nutrientes e conseqüentemente, baixo ganho de peso e esteatorréia. Nos pacientes com
FC outros fatores também podem contribuir para piorar a absorção de gorduras, como por
exemplo, a diminuição na secreção ácida de bicarbonato pelo pâncreas. Sem o
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bicarbonato o ácido gástrico passa para o duodeno e não é neutralizado. Em pH ácido a
lípase tem sua atividade diminuída e os sais biliares perdem o seu poder de atuar na
digestão das gorduras. A espessura da superfície absortiva encontra-se aumentada pelo
excesso de muco intestinal, contribuindo para aumentar a esteatorréia.
A alteração na absorção de proteínas ainda não está totalmente compreendida.
Contribuem para o aumento da perda fecal a deficiência de enzimas pancreáticas, o
trânsito colônico aumentado e o uso de antibióticos (DURIE, PR; PENCHARZ, PB, 1992;
FORSTNER, GG; DURIE, PR, 1996).
Fatores nutricionais podem estar relacionados à deficiência de antioxidantes. Além
da má absorção de nutrientes, a dieta prescrita para o paciente com FC, hipercalórica e
com alto teor de gordura, pode estar relacionada à menor ingestão de outros alimentos,
como frutas e verduras, que apresentam vários nutrientes com função antioxidante
(WOOD et al., 2001).
A ingestão calórica pode estar prejudicada em algumas situações especiais como
na esofagite secundária ao refluxo gastroesofágico, infecções pulmonares agudas e
crônicas e síndrome de obstrução intestinal distal.
A diminuição do apetite e perda de peso podem ser os primeiros sinais de uma
infecção pulmonar aguda. A alcalose e o distúrbio eletrolítico também podem contribuir
para o aparecimento de anorexia, vômitos e baixo ganho ponderal (DURIE, PR;
PENCHARZ, PB, 1992; FORSTNER, GG; DURIE, PR,1996; DORKIN, HL, 1994).
Colaboram para aumentar o gasto energético a dispnéia, o esforço respiratório e tosse
devido a progressão da patologia, o uso prolongado de broncodilatadores e a febre
secundária a infecções pulmonares.
Devido ao déficit energético que ocorre nestes pacientes, normalmente
recomenda-se um consumo de 120 a 150% da energia estabelecida para indivíduos
saudáveis da mesma idade (segundo as DRIs – Recommended Dietary Allowances /
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DRIs, 2005). Também se indica um maior consumo de lipídeos (35 a 40% das calorias
totais), e proteínas (15%) que a recomendação para a população da mesma idade e sexo
(BOROWITZ D et al., 2002).
Alguns pacientes com FC mantém crescimento adequado com leite materno desde
que recebam a enzima pancreática antes das mamadas. Neste caso deve se dar atenção
especial a complicações como hipoproteinemia, hiponatremia e alcalose. O sódio pode
ser oferecido na forma de cloreto de sódio via oral (MACDONALD, A; 1996).
Calorias extras e proteínas são facilmente adicionadas aos alimentos tradicionais
sem aumentar o volume. A suplementação oral pode ser feita com dietas enterais
poliméricas sem lactose, módulos de proteínas e módulo de lipídios na forma de
triacilglicerol de cadeia média (TCM). Os módulos são encontrados na forma de pó e
líquido respectivamente, para serem adicionados a dieta (MACDONALD, A, 1996;
WILSON, DC, PENCHARZ PB, 1998; KUSSKE, AM, KATONA, DR, REBER, HA, 1997).
A suplementação de vitaminas e minerais faz parte da terapia nutricional. As
vitaminas hidrossolúveis são bem absorvidas na fibrose cística, já as vitaminas
lipossolúveis (A, D, E, K) são pouco absorvidas devido à má absorção das gorduras.
Deve-se tomar um cuidado especial com a vitamina K principalmente nos casos de
sangramento, doença hepática, ou uso crônico de antibióticos. A administração da
vitamina B12 é necessária nos pacientes com ressecção do íleo (DAVID C.WILSON,
PAUL B. PENCHARZ, 1998). Também podem ocorrer alterações nos níveis de ferro,
zinco, selênio, cálcio, magnésio, manganês e cobre (SINAASPPEL et al., 2002).
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1.13.1 Vitaminas e Oligoelementos
1.13.1.1 Vitamina A
É importante para a visão, integridade e proliferação da célula epitelial, e
imunidade. A sua deficiência causa cegueira noturna e pode progredir para severa
xeroftalmia e anormalidades na epitelização da mucosa brônquica (BOROWITZ et al.,
2002). Baixos níveis estão associados com a menor função pulmonar e alteração na
estatura (GREER RM et al., 2004).
Um estudo sugere que a deficiência desta vitamina é comum nos pacientes com
FC (HOMNICK DN et al., 1993). Durante a fase de infecção, a vitamina A plasmática está
reduzida, sendo assim além da má absorção, conta-se ainda com o estresse inflamatório
das exarcebações pulmonares (DUGGAN C et al., 1996). Baixos níveis da proteína
ligadora de retinol (PLR), a proteína que transporta a vitamina A do fígado para os
tecidos, são observados na FC, podendo ser a causa de sua deficiência. Além disso,
como o zinco é requerido para a liberação da vitamina A e PLR dos estoques hepáticos,
seu status deve ser também monitorado, sendo possivelmente necessária a
suplementação deste mineral. Desse modo, na ausência de um indicador confiável do
status da vitamina A, os resultados de seus níveis plasmáticos devem ser interpretados
com cautela. Como a sua absorção e metabolismo diferem entre os indivíduos, a sua
concentração sérica deve ser avaliada ao menos uma vez ao ano de 3 a 6 meses após
alteração na prescrição da dose (SINAASAPPEL et al., 2002).
A sua ingestão deve ser o suficiente para atingir as concentrações séricas normais
sem causar efeitos colaterais, podendo ser alcançado com doses diárias entre 4000 e
10000 UI de preparação lipossolúvel (SINAASAPPEL et al., 2002).
Consideração especial deve ser dada durante a gravidez na FC, pois tem sido associado
à incidência de defeitos congênitos em crianças cujas mães ingeriram doses elevadas de
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vitamina A (>10000 UI/dia). No início da gravidez o seu nível plasmático deve ser
monitorado. Se estiver alto, a dose deve ser reduzida, e se baixo ou normal, a
suplementação não deve ultrapassar 10000 UI (SINAASAPPEL et al., 2002).
1.13.1.2 Vitamina D
A deficiência de vitamina D na FC é rara. No entanto, a deficiência subclínica pode
contribuir para a doença óssea, a qual é relativamente comum. Os baixos níveis podem
ser derivados à inadequação dietética, má absorção de gordura e vitamina D, baixos
níveis de proteínas ligadoras de vitamina D e exposição solar inadequada (WOLF S et al.,
2006).
Crianças maiores e adultos residentes em altas latitudes estão mais susceptíveis
aos níveis inadequados de 25-hidroxi-vitamina D (25-OHD), por causa da limitada
exposição ao sol (BOROWITZ D et al., 2002). Em consequência disso, alguns estudos
tem relatado a necessidade da suplementação ser de acordo com a variaçào sazonal,
variando de 400 a 2000 UI/dia (WOLFE SP et al., 2001).
Evidências recentes sugerem que os níveis séricos deveriam ser mantidos nos
níveis máximos da normalidade para manutenção da saúde óssea. No caso de doença
hepatobiliar severa, a 25-hidroxilação está impedida, então a 25-OHD é recomendada
(SINAASAPPEL et al., 2002).
A vitamina D é usualmente oferecida em combinação com a vitamina A; no
entanto, um aumento da dose da vitamina A pode levar a ingestões potencialmente
tóxicas, e a preparação isolada de vitamina D pode ser necessária (WOLF S et al., 2006).
1.13.1.3 Vitamina E
O estado de deficiência leva à anemia hemolítica, degeneração neuromuscular,
assim como déficit cognitivo e alteração na retina (BOROWITZ et al., 2002). A vitamina E
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(alfa-tocoferol) é um importante antioxidante, protegendo as membranas celulares do
dano oxidativo através da redução do efeito dos radicais livres produzidos pela infecção
crônica (BROWN RK et al., 1996). O aumento da susceptibilidade da peroxidação lipídica
tem sido mostrado em pacientes com baixos níveis de vitamina E (SWANN IL et al.,
1998).Cinco a dez por cento dos pacientes com FC tem níveis séricos baixos de vitamina
E, apesar da suplementação (WINKLHOFER-ROOB BM, 1996).
A suplementação está recomendada na dose de 400 UI/d (=400 mg de acetato
todo-rac-a tocoferol = 450 mg de acetato dl a tocoferol ou 268 mg RRR – alfa-tocoferol), e
efeitos colaterais só ocorrem quando doses excessivamente altas são oferecidas.
Recomenda-se para melhor interpretação de seus níveis no plasma a relação alfa
tocoferol/lipídios ou colesterol total como um índice do status da vitamina E,
principalmente se seus níveis�estiverem baixos, porque os níveis de vitamina E aumentam
com os lipídios (SINAASAPPEL et al., 2002).
1.13.1.4 Vitamina K
A má absorção, deficiência de sais biliares, doenças hepáticas e antibioticoterapia
comumente contribuem para a deficiência de vitamina K na FC. A vitamina K age como
cofator na carboxilação, e está envolvida não só no processo de coagulação, mas
também na formação da osteocalcina, a qual está envolvida no metabolismo ósseo. A
deficiência subclínica pode ter um papel na osteopenia e osteoporose em pacientes com
FC (UK CYSTIC FIBROSIS TRUST NUTRITION WORKING GROUP, 2002).
Nos pacientes com deficiência e/ou suspeita devem ser oferecidos 10 mg/dia,
porém a dose correta para normalizar os níveis de PIVKA-II (proteína que é induzida pela
ausência da vitamina K) ainda não está estabelecida (SINAASAPPEL et al., 2002). Em
um estudo crossover, randomizado (com 2 períodos de 4 semanas de cada tratamento),
houve melhora significativa nos níveis de vitamina K com a suplementação de 5 mg
semanalmente, porém os níveis normais de PIVKA-II não foram atingidos por todos os
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pacientes adultos com FC, sugerindo que esta suplementação pode ser insuficiente para
alguns pacientes (BEKER LT et al., 1997). Além disso, como o tempo de turnover
metabólico desta vitamina é aproximadamente 24 horas, uma dose diária pode ser melhor
que semanal. A administração parenteral dever ser reservada para correção de
deficiências sintomáticas agudas, na doença hepatobiliar ou má absorção severas
(SINAASAPPEL et al., 2002).
1.13.1.5 Cálcio
O cálcio é importante para mineralização óssea, contração muscular e transmissão
de sinais no sistema nervoso. A má absorção e deficiência de vitamina D são as principais
causas da baixa absorção de cálcio (SALAMONI F, et al., 1996). O aumento da
prevalência de�osteopenia, osteoporose e um aumento do risco de fratura em crianças e
adultos com FC levaram à revisão da recomendação diária de cálcio (BOROWITZ D et al.,
2002), onde crianças necessitam de 400 a 800 mg e adolescentes de 800 a 1200 mg
diariamente (SINAASAPPEL et al., 2002).
1.13.1.6 Ferro
A deficiência de ferro é freqüente na FC e pode ser causada por vários fatores:
ingestão alimentar inadequada, má absorção, infecção crônica e perda sanguínea. As
crianças necessitam de 5 a 10 mg diariamente (SINAASAPPEL et al., 2002).
As enzimas pancreáticas podem diminuir a absorção de ferro, por isso o horário da
suplementação não deve ser próximo da reposição enzimática (ZEMPSKY WT et al.,
1989).
Os receptores de transferrina sérica são os mais sensíveis indicadores da
deficiência de ferro, porque eles não são afetados pela inflamação.
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1.13.1.7 Zinco
O zinco tem importante participação em várias enzimas. A sua deficiência está
caracterizada por retardo no crescimento, acrodermatite e distúrbio na função imune.
Crianças necessitam de 5 a 10 mg/dia e adultos acima de 15 mg. Recentemente mostrou-
se, através de isótopos estáveis, um aumento das perdas fecais e um decréscimo na
absorção de zinco em crianças e lactentes com FC (KREBS NF et al., 2000).
A deficiência de zinco é difícil de ser caracterizada, uma vez que pode estar
presente mesmo quando o nível de zinco plasmático esteja normal. Suplementação
empírica por um período de 6 meses pode ser considerada para pacientes de FC que
apresentam retardo no crescimento ou baixa estatura (BOROWITZ D et al., 2002).
A deficiência de zinco afeta o status da vitamina A, sendo assim a suplementação
de zinco também está indicada em pacientes com FC com níveis inadequados desta
vitamina ou� aqueles que apresentam cegueira noturna que não respondem com a
reposição da vitamina A (BOROWITZ D et al., 2002).
1.13.1.8 Cobre
O cobre ajuda o ferro a exercer a sua função de criar hemoglobina no sangue e é
essencial para um crescimento reprodução saudáveis. O cobre constitui ainda um
elemento chave na produção de colágeno, que afeta a pele e todo o tecido conjuntivo,
como tendões, ligamentos, bem como revestimento protetor dos nervos.
O cobre é igualmente importante na cicatrização de feridas. Um consumo
adequado de cobre é importante para a mulher grávida e para o desenvolvimento fetal.
Não está estabelecida uma dose para o cobre, mas recomendações futuras
deverão rondar os 1000 microgramas/dia.
1.13.1.9 Magnésio
O magnésio é um mineral que atua como coenzima em mais de 300 reações
bioquímicas, inclusive nas funções nervosa e muscular, na regulação da temperatura
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corporal, no metabolismo energético, na síntese de DNA e de RNA e na formação de
ossos (BENDICH A, 2000).
A deficiência manifesta-se clinicamente por formigamento, tremor, espasmo
muscular, mudanças de personalidade, hipocalemia associado a hipocalcemia, anorexia,
náusea e vômitos (COZZOLINO SMF, 2005).
2 .Objetivos
2.1 Objetivo Geral
• Avaliar o perfil nutricional dos micronutrientes (vitaminas A, D, E, K e Ferro, Zinco,
Cobre, Cálcio e Magnésio) em pacientes com fibrose cística atendidos no
ambulatório de Fibrose Cística do Hospital das Clínicas da UNICAMP.
2.2 Objetivos específicos
• Comparar os níveis dos micronutrientes (vitaminas lipossolúveis e oligoelementos)
entre os pacientes e um grupo controle
• Avaliar a variação do perfil nutricional dos pacientes FC com diferentes Escore
Schwachman
• Avaliar a variação do perfil nutricional para os diferentes genótipos
• Avaliar a variação do perfil nutricional dos pacientes com doenças relacionadas
3. Casuística e Métodos
A pesquisa foi realizada junto ao Ambulatório de Fibrose Cística (FC) do Hospital
das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), tendo como população
alvo indivíduos portadores de FC, foi um estudo transversal.
Como critério de inclusão foram selecionados aqueles indivíduos com diagnóstico de FC
com pelo menos dois testes do suor, com valores de cloro iguais ou superiores a 60
mEq/L, e/ou a identificação de 2 mutações no estudo genético.
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Como critério de exclusão não foram selecionados aqueles indivíduos que não
quiseram participar desta pesquisa, prematuros e outras doenças.
3.1 Sujeitos Foram estudados 86 indivíduos dos 130 com FC acompanhados no ambulatório
de Fibrose Cística do Hospital das Clínicas da UNICAMP, que preencheram os critérios
de inclusão, além de 34 voluntários saudáveis para o grupo controle. Este grupo foi
formado por crianças e adolescentes submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos,
atendidos no Hospital Dia de Indaiatuba-SP.
3.2 Métodos Nos pacientes que assinaram o termo de compromisso esclarecido, foi aplicado
um questionário (anexo 1) no qual constou a sua identificação (idade, sexo), data do
diagnóstico, dados do diagnóstico (Sódio, Cloro e genética), insuficiência pancreática,
outras manifestações (Diabetes Mellitus, Doenças hepáticas, outras), medicação em uso,
Escore de gravidade (Schwachman), estado nutricional (Pesox Altura x Idade, Score Z) e
inquérito alimentar (Dia Alimentar).
3.2.1 Estado Nutricional
3.2.1.1Medida de peso
O peso foi obtido utilizando-se uma balança eletrônica de até 150 Kg; da marca
Filizola e apresentando a leitura da escala em Kg e g. A medida obedeceu às técnicas
descritas por Lohman e cols. 1989, e a leitura foram tomadas como base os 100g mais
próximos ao valor obtido.
3.2.1.2 Medida de estatura
Para medir a estatura, foi utilizado um antropômetro vertical fixo de madeira com
230 cm de comprimento; com a leitura da escala em milímetros e centímetros. A medida
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obedeceu às técnicas descritas por Lohman e cols. 1989, e a leitura foi dada tendo como
base o 0,1cm mais próximo do valor obtido.
O estado nutricional foi avaliado pelas médias finais das medidas de peso/idade,
altura/idade e Índice de Massa Corpórea (Peso [Kg]/ altura [m ²]) dos pacientes que
tinham pelo menos um registro das medidas durante o estudo. As medidas
antropométricas foram avaliadas de acordo com as curvas para escore Z fornecidas pelo
NCHS (2006).
Não foi possível incluir na avaliação nutricional o peso (escore Z) de pacientes
acima de 20 anos, e pelo IMC (escore Z), pacientes menores de 2 anos de idade, por falta
de curva de referência.
A classificação do estado nutricional segundo o peso pelo escore Z (OMS, 2009):
1. Normal: ZP � 0 dp
2.Desnutrição leve: 0 > ZP � -2 dp
3. Desnutrição moderada: -2 < ZP � -3
4. Desnutrição grave: ZP < -3
3.2.1.3 Inquérito alimentar
O inquérito dietético foi determinado por meio da aplicação do dia alimentar
habitual realizado, utilizando o método de entrevista, com a mãe ou responsável pelo
paciente. Para os cálculos da ingestão de energia e do percentual de macronutrientes, e
micronutrienetes as informações do registro alimentar foram analisadas no programa
computacional AVANUTRI versão 3.0.
3.2.2 Escore Clínico de Schwachman (ES)
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O ES foi utilizado para avaliar a gravidade do quadro clínico dos pacientes com
FC. Foram incluídos os critérios: atividade física, estado nutricional, exame físico e quadro
radiológico (SCHWACHMAN & KULCZYCKI, 1958). Este escore foi graduado de 0 a 100,
conforme a gravidade (excelente: 100-86; bom: 85-71; médio: 70-56; moderado: 55-41;
grave: < 40). Cada item da pontuação tem, no máximo, 25 pontos, e, no mínimo, cinco
pontos. Quanto maior o escore, menor a gravidade clínica. Neste estudo, a classificação
do ES foi modificado, pois analisamos 54 dos 86 pacientes devido a inexistência de
exames radiológicos. Os escores excelente e bom foram considerados escore leve, o
escore médio passou a ser considerado moderado e os escores moderado e grave foram
definidos como grave.
3.2.3 Coleta de sangue e Avaliações Bioquímicas
Foi realizada uma coleta de sangue venoso para dosagem séricas das vitaminas
lipossolúveis (A, D, E, K) e dos oligoelementos (Cálcio, Ferro, Zinco, Cobre e Magnésio).
A dosagem das vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), foi conforme o método
descrito por LAI-HAO WANG, SHIN-HUNG HUANG, 2002. Foram coletados (5 mL) de
sangue venoso dos voluntários e colocados em tubos contendo (5 mL) de etanol e
centrifugados a 2000g por 30 minutos. O soro (2 mL) foi transferido para outro tubo e
adicionados (3 mL) de hexano e (1 mL) de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com
uma mistura de água com metanol (9 mL) e feita a agitação em vórtex por mais 1 minuto.
A extração era realizada em sistema ultra-som por 5 minutos. Logo as amostras foram
centrifugadas a 2000 rpm por 10 minutos e o sobrenadante (6 mL) foi evaporado até a
secura, sob fluxo de N2 comum. A redissolução em 100 µL de metanol, foi transferido para
o tubo de injeção do aparelho de cromatografia (High Protein Liquid Chromatograpy-
HPLC). As soluções padrões de estoque foram preparadas por uma quantidade
apropriada de vitamina em metanol. Uma série de soluções padrões foram preparadas
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por uma diluição de soluções estoques com metanol para 10mL em frascos graduados
âmbar.
O comprimento da coluna da fase reversa da cromatografia líquida foi de 25 cm
por 46 mm de diâmetro e o tamanho das partículas foi de 5 µm em coluna C18. A fase
móvel isocrática usada foi: 99:1 MeOH:H2O até 27 minutos com fluxo de 0,800 mL/minuto.
Para determinar a vitamina A foi usado o comprimento de onda 325nm, para a
vitamina D 265 nm, vitamina K 250 nm e o comprimento de onda da vitamina E foi 290
nm. Essas dosagens foram realizadas juntamente ao Laboratório de Análises de
Alimentos da Faculdade de Engenharia de Alimentos da UNICAMP. Os valores de
referências para cada uma das vitaminas analisadas foram: Vitamina A= ( 15 – 60 µg/dL ),
Vitamina D= ( 10 – 65 ng/mL ), Vitamina E= ( crianças=0,3 – 0,9 mg/dL;
adolescentes=0,6 – 1 mg/dL ) e Vitamina K = ( 0,13-1,19 ng/mL ), segundo Tietz Clinical
Guide to Laboratory Tests, Fourth Edition.
Quanto às concentrações dos oligoelementos, foram necessários mais (5mL) de
sangue venoso, conforme o método descrito por CAMPOS GONGORA, E et al, 2000;
LÓPEZ GARCIA, I et al, 2002.
Foi utilizado o método de espectroscopia por absorção atômica para o Cobre (Cu)
e Zinco (Zn) ( modelo SpectrAA-250 plus) . Esta técnica permite quantificar elementos
metálicos em fase aquosa em baixas concentrações. É baseada na absorção específica
que cada átomo metálico apresenta em suas transições do estado fundamental a estados
superiores de energia.
Na emissão atômica, excita-se o átomo metálico com determinada quantidade de
energia, ao retornar ao estado fundamental o átomo libera a energia absorvida em um
comprimento de onda especifico, que é proporcional a concentração do elemento metálico
na solução.
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As fontes de radiação utilizadas são lâmpadas de cátodo oco dos materiais: zinco,
cálcio, magnésio, ferro e cobre que emitem na faixa de comprimentos de onda absorvida
por cada elemento, permitindo assim a quantificação de cada um deles.
Parte importante na Absorção Atômica está nas técnicas de abertura de amostra,
processo através do qual a amostra coletada do paciente é tornada apta para ser
introduzida no espectrofotômetro.
Em dependência do elemento a ser quantificado foi obtida uma curva de
calibração usando compostos próprios a concentrações conhecidas. Depois, a amostra
preparada em solução aquosa foi injetada ou pulverizada na chama do espectrofotômetro.
O espectro de absorção da amostra é comparado com a curva de calibração o qual
permite obter a porcentagem do elemento que esta sendo analisado. Já o Cálcio (Ca),
Ferro (Fe) e o Magnésio (Mg), foram dosados por métodos enzimáticos colorimétricos
modular (Roche) em sistema automatizado (Roche Diagnostic Systems Inc., USA). As
análises dos oligoelementos foram realizadas no Departamento de Patologia Clínica,
setor Bioquímica do Hospital das clínicas da UNICAMP. Os Valores de referências para
cada oligoelemento foi:
Ca ( 11 dias a 2 anos= 9 – 11mg/dL ), Fe ( homen= 45 – 160 µg/dL, mulher= 30 – 160
µg/dL ), Zn ( 70 – 150 µg/dL ) Mg ( 5 meses a 6 anos= 1,42 – 1,88 mEq/L, 6 anos a 12
anos= 1,39 – 1,74 mEq/L, 12 anos a 20 anos= 1,35 – 1,77 mEq/L, adulto= 1,30 – 2,10
mEq/L ) Cu (90 – 190 µg/dL ), conforme Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests, Fourth
Edition.
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3.2.4 Análise Estatística
O tratamento estatístico de todos os resultados foi efetuado por meio do
Programa SPSS (Statistical Package for Social Science) versão 16.0. Utilizou-
se a estatística descritiva (média, mediana, desvio padrão, mínimo e máximo)
para as variáveis contínuas. Para comparar as variáveis contínuas em relação
ao grupo controle, utilizou-se o teste não paramétrico de Mann-Whitney
(SIEGEL, 1975). O nível de significância adotado foi de 5%, ou seja, p-valor�
0,05.
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4. Resultados
Foram coletados dados referentes a 86 pessoas com fibrose cística, englobando
pacientes de 1 ano a 22 anos. O grupo foi constituído de 46 pessoas (53,48%) do
sexo masculino e 40 pessoas (46,5%) do sexo feminino. A mediana da idade dos
pacientes foi de 10 anos (dp=6,018) e do grupo controle foi de 5 anos (dp=4,28).
(Tabela 1).
Tabela 1: Distribuição dos pacientes e controles estudados de acordo com a faixa etária e gênero
n = número absoluto
Pacientes com Fibrose Cística Pacientes controles
Idade anos
n %
Distribuição de sexo
n %
Distribuição de sexo
Masculino Feminino Masculino Feminino
n % n % n % n %
< 02anos
1,00 1,16 1,00 2,17 0,00 0,00 2,00 5,88 2,00 8,69 0,00 0,00
2-6 anos
20,00 23,26 14,00 30,44 6,00 15,00 17,00 50,00 11,00 47,83 6,00 54,55
6-11 anos
28,00 32,56 12,00 26,09 16,00 40,00 10,00 29,41 9,00 39,13 1,00 9,09
11-16 anos
19,00 22,09 10,00 21,74 9,00 22,50 4,00 11,77 1,00 4,35 3,00 27,27
16-20 anos
15,00 17,44 8,00 17,39 7,00 17,50 1,00 2,94 0,00 0,00 1,00 9,09
>20 anos
3,00 3,49 1,00 2,17 2,00 5,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
total 86,00 100,00 46,00 100,00 40,00 100,00 34,00 100,00 23,00 100,00 11,00 100,00
� �
Em relação ao estado nutricional, o grupo era composto em sua maioria, por pacientes
eutróficos (Figura 1). Apenas 5,76% foram classificados com desnutrição moderada e
1,92% com desnutrição severa
Figura 1a: Distribuição do estado nutricional das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP
�
Eutrófico
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Figura 1b: Distribuição do peso e estatura para idade das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP
Distribuição do peso (Z) e estatura para idade segundo a gravidade do estado
nutricional de 86 pacientes ( legenda de acordo com a OMS 2009)
Quanto ao estado nutricional (figura 1a) para o peso/idade (ZP � 0 dp)foi
normal em 88,46%, sobrepeso em 1,92%( ZP>+3:;). A desnutrição foi moderada (-
2 dp < ZP � - 3 dp) em 5,76%. A prevalência de desnutrição grave (ZP < - 3 dp)
ocorreu em 1,92%. A altura estava normal em 91,46% (ZA � 0 dp) (figura 1b)dos
casos e o nanismo grave ( ZA < - 3 dp) estava presente em 8,53% dos pacientes
com FC. A média do peso pelo escore Z (ZP), durante o estudo, foi de -
1,01(dp=1,42) e mediana de -1,11, enquanto a média da altura pelo escore Z (ZA)
foi de – 0,52 (dp=1,47) e mediana de – 0,46. A média do IMC pelo escore Z
(ZIMC) foi de -0,94 (dp=1,38) e mediana de -0,78.
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A tabela 2 mostra a estimativa realizada pelo AVANUTRI quanto a ingestão
alimentar de minerais e vitaminas. Constatamos que a maioria dos pacientes não
recebem as necessidades recomendadas.
Tabela 2.�Adequação da ingestão alimentar de vitaminas e minerais, segundo DRI de 2002, dos pacientes atendidos no ambulatório de Fibrose Cística da UNICAMP��
n= número absoluto
Adequação <120% 120-150% Adequação >150%
Vitaminas e minerais n % n % n %
Vit. A 71 82,55 5 5,81 10 11,62
Vit. D 79 91,86 - - 7 8,13
Vit. E 53 61,62 9 10,46 24 27,90
Cálcio 84 97,67 1 1,16 1 1,16
Magnésio 80 93,02 1 1,16 5 5,81
Ferro 42 48,83 5 5,81 39 45,34
Zinco 29 33,72 7 8,13 49 56,97
Cobre 86 100 - - - -
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A tabela 3 mostra a porcentagem do aporte calórico pelos macronutrientes
dietéticos
Tabela 3: Distribuição percentual estimada de calorias por macronutrientes e adequação de energia ingerida pelos pacientes
A mediana das calorias por proteínas foi de 20,47% (dp=6,35), valor
mínimo: 8,95% e máximo: 37,80%; para o carboidrato a mediana das calorias foi
45,07% (dp=9,44), valor mínimo: 25,49% e máximo: 69,87%; e para os lipídeos a
mediana foi 35,16% (dp=8,27), valor mínimo: 16,95% e máximo: 52,93%. A
mediana da ingestão calórica foi de 123Cal% em relação às necessidades diárias
recomendadas.
4.1 Análises séricas das vitaminas lipossolúveis
Dentre as vitaminas, as que apresentaram diferenças significativas, foram:
vitamina K3 (p=0,006), com mediana de 1,89 ng/mL e valor mínimo: 0,50 ng/mL e
máximo: 9,65 ng/mL; K1 (p=0,011), com mediana de 2,40 ng/mL, valor mínimo:
1,78 ng/mL e máximo: 10,40 ng/mL; Vitamina D2 (p=0,002), com mediana de
Distribuição dos macronutrientes Mediana (Mínimo e Maximo)
Proteína (%) 20,47 (8,95 e 37,80)
Carboidratos (%) 45,07 (25,49 e 69,87)
Lipídios (%) 35,16 (16,95 e 52,93)
Adequação de energia (%) 123 (53 e 306)
� �
2,57ng/mL e valor mínimo: 2,57 ng/mL e máximo: 78,50 ng/mL; vitamina D3
(p=0,000), com mediana de 21,80 ng/mL e valor mínimo: 2,6 ng/mL e máximo: 110
ng/mL; vitamina trans retinol (p=0,000), com mediana de 38,60 µg/dL e valor
mínimo: 1µg/dL e máximo: 204 µ/dL; e a alfa tocoferol (p=0,046) com uma
mediana de 0,0385 mg/dL e valor mínimo: 0,002 mg/dL e máximo: 0,398 mg/dL
(figuras 2 ).
Figuras 2a: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e
controles
Distribuição dos níveis séricos de vitamina K3 em ng/mL Distribuição dos níveis séricos de vitamina K1 em ng/mL
dos pacientes e controles (p�0,05) dos pacientes e controles (p�0,05) (VR=0,13-1,19ng/mL) (VR=0,13-1,19ng/mL)
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Figuras 2b: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e
controles
Distribuição dos níveis séricos de vitamina A em µg/dL Distribuição dos níveis séricos de vitamina E em mg/dL
dos pacientes e controles (p�0,05) dos pacientes e controles (p�0,05)
(VR=15-60µg/dL) (VR=crianças=0,3-0,9 mg/dL;adolescentes=0,6-1mg/dL)
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Figuras 2c: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e
controles
Distribuição dos níveis séricos de vitamina D2 em ng/mL Distribuição dos níveis séricos de vitamina D3 em ng/mL
dos pacientes e controles (p�0,05) dos pacientes e controles (p�0,05)
(VR=10-65 ng/mL) (VR=10-65ng/mL)
Tabela 4: Distribuição da população estudada quanto às vitaminas séricas (%) de
pacientes e controles
Pacientes Controles
N(%) A�(%) A�(%) N(%) A�(%) A�(%)
Vitamina A 39,53 26,74 33,73 8,83 - 91,17
Vitamina D 74,4 3,49 22,09 61,74 - 41,18
Vitamina E 6,98 - 93,2 11,76 - 88,23
Vitamina K 36,04 63,96 - 67,64 32,36 -
N= Valores dentro da faixa de normalidade, A�= Valores acima da faixa de normalidade, A�=Valores abaixo da faixa de normalidade
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Tabela 5: Distribuição das cinco mutações analisadas nos pacientes no estudo
n= número absoluto
Quando analisamos as mutações genéticas em nosso grupo (tabela 5), observamos que
19 (22%) dos pacientes eram homozigotos para a mutação F508; 45 (52,3%) foram
heterozigotos para essa mesma mutação; 2 (2,3%) apresentavam a mutação R1162X +/-;
7 (8%) apresentavam a mutação G542X +/; 1 (1%) apresentou a mutação R553X +/- e 2
(2%) apresentaram a mutação N1303K.
Mutações Genéticas n %
Outras mutações 10 11,63
Delta F508+/- 45 52,32
Delta F508+/+ 19 22,1
R1162X 2 2,32
G542X 7 8,14
R553X 1 1,16
N1303K 2 2,33
Total 86 100
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Tabela 6: Distribuição de pacientes de acordo com o ES (Escore de Schwachman) e
doenças relacionadas
O ES foi realizado em 50 pacientes e evidenciou 73,82% com escore excelente ou
bom. Quanto as doenças relacionadas, dos 86 pacientes: 4,2% (4) apresentaram DM,
96,51% (83) desenvolveram DP, 35% (30) desenvolveram DH e 85% (73) desenvolveram
IP.
4.2 Análises séricas dos oligolementos
Dentre os oligoelementos, os que apresentaram diferenças significativas foram:
Ferro (p=0,000), com mediana de 53,50 µg/dL, valor mínimo: 12µg/dL e máximo: 134
µg/dL; Cobre (p=0,001), com mediana de 109 µg/dL e valor mínimo: 52 µg/dL e máximo:
212 µg/dL e Zinco (p=0,001), com mediana de 76 µg/dL, valor mínimo: 32 µg/dL e
máximo: 135 µg/dL. Não houve diferenças significativas para: Magnésio ( p=0,940) e
Cálcio (p=0,502). (figura 3)
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n=número absoluto; ES=Escore de Schwachman; DM=Diabetes Mellitus; DP=Doença Pulmonar; DH=Doença Hepática; IP=Insuficiência Pancreática
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Figura 3a: Distribuição dos níveis séricos dos Oligoelementos dos pacientes e controles
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Figura 3b: Distribuição dos níveis séricos dos Oligoelementos dos pacientes e controles
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Figura 3c: Distribuição dos níveis séricos dos Oligoelementos dos pacientes e controles
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Tabela 7: Distribuição da população estudada quanto aos oligoelementos séricos (%) de
pacientes e controles
N= Valores dentro da faixa de normalidade, A�= Valores acima da faixa de normalidade, A�=Valores abaixo da faixa de normalidade
5. Discussão
A importância do estado nutricional para a sobrevida e o bem estar dos
pacientes com fibrose cística esta bem documentada na literatura (MARTÍNEZ-
COSTA C, ESCRIBANO A, GÓMEZ FN, GARCIA-MASET L, LUJÁN J,
MARTINEZ-RODRIGUEZ L, 2005), no entanto a má nutrição continua sendo um
dos mais graves e difíceis desafios no tratamento destes pacientes (ZEMEL BS,
KAWCHAK DA, CNAAN A, ZHAU H, SCANLIN TF,STALLINGS VA,1996). Os
problemas nutricionais são multifatoriais e relacionados com a progressão da
doença. Fatores como deterioração da função pulmonar, anorexia, vômitos,
insuficiência pancreática, complicações biliares e intestinais são responsáveis pelo
aumento das necessidades energéticas, que, associadas à ingestão alimentar
Pacientes Controles
N(%) A�(%) A�(%) N(%) A�(%) A�(%)
Ferro 70,93 - 29,06 88,23 - 11,77
Cobre 74,41 3,49 22,09 94,11 - 5,89
Zinco 68,60 - 31,04 91,17 - 8,83
Magnésio 82,55 17,45 - 82,35 17,65 -
Cálcio 77,90 1,17 20,93 85,29 - 14,71
� �
reduzida com consequente perda de massa magra e depressão da função
imunológica (CREVELING S, LIGHT M, GARDNER P, GREENE L, 1997), podem
levar a um balanço energético negativo e desencadear a desnutrição (MARTÍNEZ-
COSTA C, ESCRIBANO A, GÓMEZ FN, GARCIA-MASET L, LUJÁN J,
MARTINEZ-RODRIGUEZ L, 2005). O consumo alimentar diário adequado é um
componente essencial para o tratamento nutricional de pacientes com FC,
especialmente quando apresenta insuficiência pancreática.
Devido ao déficit energético que ocorre nestes pacientes, normalmente
recomenda-se um consumo de 120-150% da energia estabelecida para indivíduos
saudáveis da mesma idade e sexo (SINAASPPEL, M.; STERN, M.;
LITTLEWOOD, J.; WOHE, S.;STEMKAMP, J.; HEIJEIMAN, H. G. M.;
ROBBERECHT, E.; DORING, G 2002, UK CYSTIC FIBROSIS TRUST
NUTRITION WORKING GROUP 2002 WOOTON AS, MURPHY JL, BOND SA, et
al,1991)(segundo as DRIs – Recommended Dietary Allowances/DRIs, 2005) IOM
(Institute of Medicine) 2005 , embora algumas crianças possam crescer
normalmente com o consumo de 100% de suas necessidades energéticas(GAVIN
J, 2005). Também se indica um maior consumo de lipídios (35 a 40% das calorias
totais), e proteínas (15%) que a recomendação para a população de mesma idade
e sexo (BOROWITZ D, BAKER RD, STALLINGS V, 2002). A má absorção de
vitaminas lipossolúveis está provavelmente presente na maioria dos pacientes
com FC, particularmente naqueles com insuficiência pancreática. (UK CYSTIC
FIBROSIS TRUST NUTRITION WORKING GROUP, 2002). As evidências atuais
sugerem que apenas a suplementação de vitaminas A,D e E são necessárias em
�
pacientes não complicados. Aqueles com controle inadequado da absorção,
doença hepática, diagnóstico tardio, ressecção intestinal e aqueles que
apresentam pobre aderência ao tratamento permanecerão com o risco de
desenvolver deficiências clínicas ou subclínicas de vitaminas lipossolúveis (UK
CYSTIC FIBROSIS TRUST NUTRITION WORKING GROUP, 2002). Diante da
importância da nutrição e a descrição desses indivíduos quando analisamos a
distribuição da faixa etária e gênero da nossa casuística, observamos que a maior
parte dos pacientes (26%) masculino e (40%) feminino, constituiu-se de crianças
menores de 11 anos. Devido à manifestação precoce da doença e das
complicações pulmonares, cardíacas e gastrintestinais, que elevam a morbidade,
a mortalidade é grande antes que os pacientes atinjam a idade adulta (FARIAS L,
ROSÁRIO FILHO N A, KOVALHUK L, MIASOK N, CHAVES SM, RECCO A S,
PADILHA T M,1997).
Quanto ao estado nutricional, o grupo era composto em sua maioria, por
pacientes eutróficos. Nenhum paciente na faixa etária de 2 a 11 anos apresentou
estado nutricional comprometido, de acordo com os critérios da Organização
Mundial da Saúde de 2006. Nesta faixa etária as complicações pulmonares
(pneumonia) e gastrintestinais (diarréias) são menos freqüentes, porque o
diagnóstico já está concretizado e os pacientes já estão fazendo uso de enzimas e
outras terapêuticas que auxiliam na melhora do estado nutricional (CÉLIA REGINA
M. M. CHAVES, ANA LUCIA P. CUNHA, 2012).
Verificou-se que a mediana da ingestão calórica de 120-150% das
recomendações da DRI de 2002 atingiu valores próximos do recomendado
� �
(123%). Em relação à ingestão alimentar de vitaminas (A, D, E) e minerais (Ca,
Fe, Zn, Cu, Mg) a maioria dos pacientes não atingiu as necessidades nutricionais
com o acréscimo de 50%. (NATIONAL RESEARCH COUNCIL-USA,1989).
Setenta e um pacientes (82,55%) apresentaram ingestão insuficiente para a
vitamina A (< 120% DRI), assim como setenta e nove (91,86%) para a vitamina D
e cinqüenta e três (61,62%) para a vitamina E. Isto é um resultado negativo, visto
que cada uma destas vitaminas exerce funções específicas no organismo. Oitenta
e quatro pacientes (97,67%) apresentaram ingestão insuficiente de cálcio (< 120%
DRI). Este mineral está diretamente relacionado com a formação dos ossos e
dentes, além de participar no crescimento e co-fator/regulador em várias reações
bioquímicas. A deficiência deste mineral, por períodos prolongados pode levar a
um retardo no crescimento, palpitações cardíacas, hipertensão, raquitismo e
fraqueza muscular. Oitenta pacientes (93,02%) apresentaram ingestão insuficiente
de magnésio (< 120% DRI). Ele auxilia no metabolismo da glicose, na síntese de
proteínas, na produção de energia para as células e na transmissão de impulsos
elétricos. Além de ser essencial para a fixação do cálcio nos ossos, prevenindo
problemas como a osteoporose. A deficiência provoca quadros de ansiedade,
irritabilidade, depressão, perda de apetite, fraqueza muscular, cãibras e até
alterações no sistema nervoso central. Quarenta e dois pacientes (48,83%)
apresentaram ingestão insuficiente para o ferro (< 120% DRI). Este mineral
participa da formação de células sanguíneas e sua falta provoca: anemia,
cansaço, desânimo, queda acentuada de unhas e cabelos. 100% dos pacientes
apresentaram ingestão insuficiente de cobre (< 120% DRI), sua função é ajudar na
utilização do ferro na formação da hemoglobina, além de ser necessário para a
� �
formação do tecido conectivo e para o metabolismo dos ácidos graxos, Sua
deficiência pode causar anemia e edema.
Quando analisamos os níveis séricos das vitaminas lipossolúveis,
observamos que para a vitamina K, (31) 36,04% dos pacientes estavam dentro do
intervalo de normalidade e (55) 63,96% estavam com valores acima do esperado.
O que poderia ser explicado por uma produção normal de Vit K por bactérias
colônicas acrescida da Suplementação diária. Para vitamina D (64) 74,4% dos
pacientes apresentou valores dentro do intervalo de normalidade provavelmente
em razão de suplementação adequada e exposição solar de um país tropical. Para
a vitamina A, 34 pacientes ou 39,53% apresentaram valores dentro do intervalo de
normalidade e (29) 33,73% com índices abaixo da normalidade, mostrando uma
suplementação ainda ineficaz. Porém, quando analisamos a vitamina E
verificamos dosagens abaixo do intervalo de normalidade. Apenas 6 pacientes
(6,97%) estavam com valores normais, contra 80 ou (93,02%) abaixo do
esperado. e esta deficiência juntamente com a vitamina A pode estar relacionada
com o desenvolvimento da doença pulmonar ou inflamação durante a evolução da
doença [12]. Observamos também que a nossa amostra para o grupo controle,
apesar de pequena, apresentou deficiência de vitaminas A e E, porém esses
resultados também foram encontrados numa pesquisa realizada pelo IBGE em
parceria com o Ministério da Saúde com base em uma amostra de 24,2% dos
domicílios avaliados pela Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF), realizada
entre maio de 2008 e maio de 2009. A pesquisa mostra que há baixo consumo de
legumes, frutas e verduras, mostrou carência para Cálcio e Vitamina A.
� �
Em relação às mutações genéticas, observou que a maioria dos pacientes
52%, são heterozigotos para delta F508.
Quanto à incidência de doenças relacionadas a FC, isto é, DM (Diabetes
Mellitus), DH (Doença Hepática), DP (Doença Pulmonar) e IP (Insuficiência
Pulmonar) a população estudada foi semelhante ao descrito na literatura
internacional.
As concentrações séricas dos oligoelementos avaliados (Ca, Fe, Zn, Cu,
Mg) estavam dentro do limite de normalidade para suas referencias e em relação
ao grupo controle, sugerindo uma suplementação adequada e talvez uma menor
interferência da doença nas concentrações séricas destes elementos.
Existem evidências atuais de que a maior sobrevida ocorre em pacientes
tratados em Centros de referências onde há atuação de uma equipe
multidisciplinar, que inclua profissionais da nutrição. No Hospital das Clínicas da
UNICAMP, a equipe multidisciplinar promove o atendimento periódico a crianças e
adolescentes com FC. E os pacientes recebem suplementação de Vitaminas,
oligoelementos e fórmulas dietéticas, fornecidas pelo Estado desde o ano de 2002
e prescritas de acordo com o diagnóstico nutricional dos pacientes.
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6. Conclusão
Com este trabalho, nós concluímos que:
• Não houve uma relação entre os níveis séricos das vitaminas e dos
oligoelementos estudados, com os valores observados nos inquéritos alimentares;
• Apesar dos pacientes apresentarem em sua grande maioria, quanto ao estado
nutricional eutróficos, observamos uma deficiência
• nos níveis séricos para a vitamina A e E e um aumento na dosagem da vitamina K;
• Observamos que para a dosagem sérica da vitamina D, a maioria dos pacientes
apresentou valores dentro da faixa de normalidade, assim como todos os
oligoelementos estudados apresentaram valores dentro do intervalo de
normalidade para sua referência;
• A incidência de doenças relacionadas à FC mostrou resultados semelhantes
descritos na literatura internacional;
� �
7. Referências Bibliográficas
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Níveis Séricos de Vitaminas Lipossolúveis em Crianças e Adolescentes com Fibrose Cística
Cláudia R. Barbosa 1, Gislaine Ghiselli 2, Helena T. Godoy 2, Francisco O. F. dos Reis Filho 3, Antonio F. Ribeiro 1
1 Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade de Campinas
(UNICAMP), P.O. Box 61111 , 13083-970, Campinas, SP, Brasil
2 Departamento de Ciências de Alimento, Faculdade de Engenharia de Alimentos,
Universidade de Campinas (UNICAMP), P.O. Box 6121, 13083-862, Campinas, SP, Brasil
3 Médico Anestesista e Coordenador do Hospital, Hospital Dia, 13338-010, Indaiatuba,
SP, Brasil
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* Autor correspondente: Tel.: + 55 19 35217861; fax: + 55 19 35217233.
E-mail address: [email protected]
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1.Introdução
A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética autossômica recessiva.� A
expressão clínica da doença é muito variada. Em geral, apresenta-se como insuficiência
multissistêmica, caracterizada por uma perda progressiva da função pulmonar,
insuficiência pancreática exócrina, doença hepática, perturbações da motilidade intestinal,
infertilidade masculina (azoospermia obstrutiva) e concentrações elevadas de eletrólitos
no suor [1]. O estado nutricional desempenha um importante papel no curso clínico da FC.
O seu comprometimento leva a alterações na função pulmonar e interfere na sobrevida do
paciente. A intervenção nutricional precoce evita a deterioração da função pulmonar,
tendo assim um efeito positivo na sobrevivência [2].
As vitaminas são compostos orgânicos, presentes nos alimentos, essenciais para
o funcionamento normal do metabolismo, na sua maioria possuem em sua estrutura
compostos nitrogenados (AMINAS), que o organismo não é capaz de sintetizar e que, se
faltarem, provocarão manifestações de carência [3]>
A má absorção de vitaminas lipossolúveis esta provavelmente presente na maioria
dos pacientes com FC, particularmente naqueles com insuficiência pancreática[4].
O objetivo do nosso estudo foi avaliar os níveis séricos das vitaminas lipossolúveis
em pacientes com Fibrose Cística atendidos no ambulatório de Fibrose Cística do
Hospital das Clínicas da UNICAMP.
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2. Casuística
2.1. Pacientes com Fibrose Cística e Grupo Controle
Foram avaliados oitenta e seis pacientes com diagnóstico de FC (quarenta do
gênero feminino, quarenta e seis do gênero masculino, com idades entre 1-35 anos
acompanhados no ambulatório de Fibrose Cística do Hospital de Clínicas da Universidade
Estadual de Campinas (UNICAMP) no período entre março de 2007 a março de 2009. O
grupo controle foi constituído por trinta e quatro voluntários saudáveis (onze do gênero
feminino, vinte e três do gênero masculino, com idades entre 1-19 anos). Este grupo foi
formado por crianças e adolescentes submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos,
atendidos no Hospital Dia de Indaiatuba-SP (Publico e Municipal).
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica, e os pais ou responsáveis assinaram
o termo de consentimento.
3.Metodologia
O diagnóstico da FC foi confirmado por pelo menos dois testes de suor alterados e/ou
estudo genético.
Foi elaborada uma planilha para cada paciente com as seguintes informações:
peso, idade, gênero, IMC, recordatorio alimentar, o valor estimado de macro e
micronutrientes ingeridos diariamente (vitamina A, D, E). Foi realizada a dosagem
sérica de: all-trans-retinol (vitamina A, 68-26-8); acetato de retinol (vitamina A
acetato, 127-47-9); ergocalciferol (vitamina D2, 50-14-6); colecalciferol (vitamina
D3, 67-97-0); α-tocoferol e δ-tocoferol (vitamina E isomeros, e 119-13-1,
respectivamente); filoquinona (vitamina K1) e menadiona (vitamina K3) Sigma (St.
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Louis, MO, USA). Hexano, acetate de etila e metanol (grau HPLC) foram
adquiridos da J.T. Baker (Phillipsburg, USA).
3.2. Análises das vitaminas lipossolúveis
As dosagens foram realizadas por High-Performance Liquid Chromatography
(HPLC) em um instrumento Agilent (Hewlett Packard, 1100 series), segundo o método
descrito por Wang e Huang [5]. Essas dosagens foram realizadas no Departamento de
Ciências de Alimentos da Faculdade de Engenharia de Alimentos da UNICAMP.
3.3. Analise Estatística:
O tratamento estatístico de todos os resultados foi efetuado por meio do Programa SPSS
(Statistical Package for Social Science) versão 16.0. Utilizou-se a estatística descritiva
(média, mediana, desvio padrão, mínimo e máximo) para as variáveis contínuas. Para
comparar as variáveis contínuas em relação ao grupo controle, utilizou-se o teste não
paramétrico de Mann-Whitney [6]. O nível de significância adotado foi de 5%, ou seja, p-
valor� 0,05. Para os cálculos da ingestão de energia e do percentual de macronutrientes,
e micronutrienetes as informações do registro alimentar foram analisadas no programa
computacional AVANUTRI versão 3.0.
4. Resultados
Foram coletados dados referentes a 86 pessoas com fibrose cística, englobando
pacientes de 1 ano a 22 anos. O grupo foi constituído de 46 pessoas (53,48%) do
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sexo masculino e 40 pessoas (46,5%) do sexo feminino. A mediana da idade dos
pacientes foi de 10 anos (dp=6,018) e do grupo controle foi de 5 anos (dp=4,28).
(Tabela 1).
Tabela 2: Distribuição dos pacientes e controles estudados de acordo com a faixa etária e gênero
n=número absoluto
Pacientes com Fibrose Cística Pacientes controles
Idade anos
n %
Distribuição de sexo
n %
Distribuição de sexo
Masculino Feminino Masculino Feminino
n % n % n % n %
< 02 anos
1 1,16 1 2,17 0 0,00 2 5,88 2 8,69 0 0,00
2-6 anos
20 23,26 14 30,44 6 15,00 17 50,00 11 47,83 6 54,55
6-11 anos
28 32,56 12 26,09 16 40,00 10 29,41 9 39,13 1 9,09
11-16 anos
19 22,09 10 21,74 9 22,50 4 11,77 1 4,35 3 27,27
16-20 anos
15 17,44 8 17,39 7 17,50 1 2,94 0 0,00 1 9,09
>20 anos
3 3,49 1 2,17 2 5,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00
total 86 100,00 46 100,00 40 100,00 34 100,00 23 100,00 11 100,00
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Em relação ao estado nutricional, o grupo era composto em sua maioria, por pacientes
eutróficos (Figura 1a). Apenas 5,76% foram classificados com desnutrição moderada e
1,92% com desnutrição severa
Figura 1a: Distribuição do estado nutricional das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP
Eutrófico
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Figura 1b: Distribuição do peso e estatura para idade das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP
Distribuição do peso (Z) e estatura para idade segundo a gravidade do estado nutricional de 86 pacientes ( legenda de acordo com a OMS 2009)
Quanto ao estado nutricional (figura 1a) para o peso/idade (ZP � 0 dp)foi normal
em 88,46%, sobrepeso em 1,92%( ZP>+3:;). A desnutrição foi moderada (- 2 dp <
ZP � - 3 dp) em 5,76%. A prevalência de desnutrição grave (ZP < - 3 dp) ocorreu
em 1,92%. A altura estava normal em 91,46% (ZA � 0 dp) dos casos e o nanismo
grave ( ZA < - 3 dp) estava presente em 8,53% dos pacientes com FC. A média
do peso pelo escore Z (ZP), durante o estudo, foi de - 1,01(dp=1,42) e mediana de
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-1,11, enquanto a média da altura pelo escore Z (ZA) foi de – 0,52 (dp=1,47) e
mediana de – 0,46. A média do IMC pelo escore Z (ZIMC) foi de -0,94 (dp=1,38) e
mediana de -0,78.
A tabela 2 mostra a porcentagem do aporte calórico pelos macronutrientes
dietéticos
Tabela 2: Distribuição percentual estimada de calorias por macronutrientes e adequação de energia ingerida pelos pacientes
Kcal/d=quilocalorias/dia
A mediana de proteínas foi de 20,47 (dp=6,35), valor mínimo: 8,95 e máximo: 37,80; para
o carboidrato a mediana foi 45,07 (dp=9,44), valor mínimo: 25,49 e máximo: 69,87; e para
os lipídeos a mediana foi 35,16 (dp=8,27), valor mínimo: 16,95 e máximo: 52,93. A
mediana da ingestão calórica foi de 123.
macronutrientes Mediana(Kcal/d) (Mínimo e Maximo)(kcal/d)
Proteína 20,47(%) (8,95 e 37,80)
Carboidratos 45,07(%) (25,49 e 69,87)
Lipídios 35,16(%) (16,95 e 52,93)
Adequação de energia 123(%) (53 e 306)
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A tabela 3 mostra a estimativa realizada pelo AVANUTRI quanto a ingestão alimentar de
vitaminas. Constatamos que a maioria dos pacientes não recebem as necessidades
recomendadas.
Tabela 3.�Adequação da ingestão alimentar de vitaminas, segundo DRI de 2002, das pessoas com fibrose cística atendidas no ambulatório de Fibrose Cística da UNICAMP��
n= número absoluto; nd=necessidades diárias
4.1. Análises séricas das vitaminas lipossolúveis
Dentre as vitaminas, as que apresentaram diferenças significativas, foram:
vitamina K3 (p=0,006), com mediana de 1,89 e valor mínimo: 0,50 e máximo:
9,65; K1 (p=0,011), com mediana de 2,40, valor mínimo: 1,78 e máximo: 10,40;
Vitamina D2 (p=0,002), com mediana de 2,57 e valor mínimo: 2,57 e máximo:
78,50; vitamina D3 (p=0,000), com mediana de 21,80 e valor mínimo: 2,6 e
máximo: 110; vitamina trans retinol (p=0,000), com mediana de 38,60 e valor
mínimo: 1 e máximo: 204; e a alfa tocoferol (p=0,046) com uma mediana de
0,0385 e valor mínimo: 0,002 e máximo: 0,398 (figuras 2 ).
Adequação <120% 120-150% Adequação >150%
Vitaminas n % (nd) n %(nd) n %(nd)
Vit. A 71 82,55 5 5,81 10 11,62
Vit. D 79 91,86 - - 7 8,13
Vit. E 53 61,62 9 10,46 24 27,90
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Figuras 2a: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e
controles
Distribuição dos níveis séricos de vitamina K3 em ng/mL Distribuição dos níveis séricos de vitamina K1 em ng/mL
dos pacientes e controles (p�0,05) dos pacientes e controles (p�0,05) (VR=0,13-1,19ng/mL) (VR=0,13-1,19ng/mL)
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Figuras 2b: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e
controles
Distribuição dos níveis séricos de vitamina A em µg/dL Distribuição dos níveis séricos de vitamina E em mg/dL
dos pacientes e controles (p�0,05) dos pacientes e controles (p�0,05)
(VR=15-60µg/dL) (VR=crianças=0,3-0,9 mg/dL;adolescentes=0,6-1mg/dL)
Figuras 2c: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e
controles
Distribuição dos níveis séricos de vitamina D2 em ng/mL Distribuição dos níveis séricos de vitamina D3 em ng/mL
dos pacientes e controles (p�0,05) dos pacientes e controles (p�0,05)
(VR=10-65 ng/mL) (VR=10-65ng/mL)
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Tabela 4: Distribuição da população estudada quanto as vitaminas séricas (%) de
Pacientes e Controles
Pacientes Controles
N(%) A�(%) A�(%) N(%) A�(%) A�(%)
Vitamina A 39,53 26,74 33,73 8,83 - 91,17
Vitamina D 74,4 3,49 22,09 61,74 - 41,18
Vitamina E 6,98 - 93,2 11,76 - 88,23
Vitamina K 36,04 63,96 - 67,64 32,36 -
N= Valores dentro da faixa de normalidade, A�= Valores acima da faixa de normalidade, A�=Valores abaixo da faixa de normalidade
5 - Discussão:
Quanto à distribuição da faixa etária e gênero vimos que a maior parte dos
pacientes (26%) masculino e (40%) feminino, constituiu-se de crianças menores
de 10 anos. Devido à manifestação precoce da doença e das complicações
pulmonares, cardíacas e gastrintestinais que elevam a morbidade, a mortalidade é
grande antes que os pacientes atinjam a idade adulta [7]. Quanto ao estado
nutricional, o grupo foi composto em sua maioria, por pacientes eutróficos.
Nenhum paciente na faixa etária de 2 a 10 anos apresentou estado nutricional
comprometido, de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde de
2006. Nesta faixa etária as complicações pulmonares (pneumonia) e
gastrintestinais (diarréias) são menos freqüentes, porque o diagnóstico já está
concretizado e os pacientes já estão fazendo uso de enzimas e outras
� �
terapêuticas que auxiliam na melhora do estado nutricional [8]. Verificou-se que a
mediana da ingestão calórica de 120-150% das recomendações da DRI de 2002
atingiu valores próximos do recomendado (123%). Em relação à ingestão
alimentar de vitaminas (A, D, E) a maioria dos pacientes não atingiu as
necessidades nutricionais com o acréscimo de 50%. [9]. Setenta e um pacientes
(82,55%) apresentaram ingestão insuficiente para a vitamina A (< 120% DRI),
assim como setenta e nove (91,86%) para a vitamina D e cinqüenta e três
(61,62%) para a vitamina E. Isto é um resultado negativo, visto que cada uma
destas vitaminas exerce funções específicas no organismo. Quando analisamos
os níveis séricos das vitaminas lipossolúveis, observamos que para a vitamina K,
(31) 36,04% dos pacientes estavam dentro do intervalo de normalidade e (55)
63,96% estavam com valores acima do esperado; enquanto que a vitamina D (64)
74,4% dos pacientes apresentou valores dentro do intervalo de normalidade. Já
para a vitamina A, 34 pacientes ou 39,53% apresentaram valores dentro do
intervalo de normalidade e (29) 33,73% com índices abaixo da normalidade.
Sugerindo assim, que a suplementação é eficaz para a vitamina D e K. Porém,
quando analisamos a vitamina E, ocorreu o inverso, isto é, os pacientes
apresentaram dosagens abaixo do intervalo de normalidade. Observamos que
apenas 6 pacientes (6,97%) estavam com valores normais, contra 80 ou (93,02%)
abaixo do índice, e esta deficiência juntamente com a vitamina A pode estar
relacionada com o desenvolvimento da doença pulmonar ou inflamação durante a
infância [10].
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6. Conclusão
A análise dos níveis séricos das vitaminas lipossolúveis na população de
pacientes com fibrose cística estudada mostrou valores adequados, exceto para a
vitamina A e E, mesmo com uma dieta insuficiente para elementos.
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2. Casuística
2.1. Pacientes com Fibrose Cística e Grupo Controle
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Quando analisamos as mutações genéticas em nosso grupo (tabela 1), observamos que 19
(22%) dos pacientes eram homozigotos para a mutação �F508; 45 (52,3%) foram
heterozigotos para essa mesma mutação; 2 (2,3%) apresentavam a mutação R1162X +/-; 7
(8%) apresentavam a mutação G542X +/; 1 (1%) apresentou a mutação R553X +/- e 2 (2%)
apresentaram a mutação N1303K .
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Adequação <120% (nd) 120-150%(nd) Adequação >150%(nd)
Minerais n % n % n %
Cálcio 84 97,67 1 1,16 1 1,16
Magnésio 80 93,02 1 1,16 5 5,81
Ferro 42 48,83 5 5,81 39 45,34
Zinco 29 33,72 7 8,13 49 56,97
Cobre 86 100 - - - -
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Quanto à distribuição de pacientes de acordo com ES (Escore de Schwachman) e doenças
relacionadas observou-se que para o ES a pontuação foi de 73,82. Este escore foi graduado
de 0 a 100, conforme a gravidade (excelente: 100-86; bom: 85-71; médio: 70-56;
moderado: 55-41; grave: < 40). Quanto maior o escore, menor a gravidade clínica, portanto
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esse escore foi definido como leve. Já para as doenças relacionadas observou que 96,51%
dos pacientes apresentaram doença pulmonar e 85% insuficiência pancreática exatamente
como descrito na literatura. A incidência de DM foi semelhante a de outros trabalhos da
literatura[5,6,7]. Em relação à ingestão alimentar de minerais (Ca, Fe, Zn, Cu, Mg) a
maioria dos pacientes não atingiu as necessidades nutricionais com o acréscimo de 50% [8].
Oitenta e quatro pacientes (97,67%) apresentaram ingestão insuficiente de cálcio (< 120%
DRI). Este mineral está diretamente relacionado com a formação dos ossos e dentes, além
de participar no crescimento e co-fator/regulador em várias reações bioquímicas. A
deficiência deste mineral, por períodos prolongados pode levar a um retardo no
crescimento, palpitações cardíacas, hipertensão, raquitismo e fraqueza muscular. Oitenta
pacientes (93,02%) apresentaram ingestão insuficiente de magnésio (< 120% DRI). Ele
auxilia no metabolismo da glicose, na síntese de proteínas, na produção de energia para as
células e na transmissão de impulsos elétricos. Além de ser essencial para a fixação do
cálcio nos ossos, prevenindo problemas como a osteoporose. A deficiência provoca quadros
de ansiedade, irritabilidade, depressão, perda de apetite, fraqueza muscular, cãibras e até
alterações no sistema nervoso central. Quarenta e dois pacientes (48,83%) apresentaram
ingestão insuficiente para o ferro (< 120% DRI). Este mineral participa da formação de
células sanguíneas e sua falta provoca: anemia, cansaço, desânimo, queda acentuada de
unhas e cabelos. 100% dos pacientes apresentaram ingestão insuficiente de cobre (< 120%
DRI), sua função é ajudar na utilização do ferro na formação da hemoglobina, além de ser
necessário para a formação do tecido conectivo e para o metabolismo dos ácidos graxos,
Sua deficiência pode causar anemia e edema.
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Anexo 1
Ficha de Coleta de Dados
Data do preenchimento do protocolo:
Nome:
HC: Sexo: Raça:
Data de nascimento:
Peso: altura:
Data do diagnóstico:
Insuficiência Pancreática: ( ) Sim ( ) Não
Suficiência Pancreática: ( ) Sim ( ) Não
Outros Manifestações:
Diabetes Mellitus: ( ) Sim ( ) Não
Doença Hepática ( ) Sim ( ) Não
Outras:
Medicação em uso:
Dosagem de Sódio, Cloro e Genética:
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Data
Na
Cl
Genética
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Dia Alimentar
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Anexo 2
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido �
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2����+���^�4��>��+,�����'������+,������+���^��21Q���$���&4��>�+,������+���^���2'Q��$'$ �*�+��4�
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ESCORE DE SCHWACHMAN
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