Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques
Dr J P Bedos
Service de Réanimation
CH de Versailles
Pharmacocinétique
PosologiePosologie
Concentration sérique variantdans le temps
Concentration au site d’infection
Concentrationdans les autrestissus
Pharmacodynamie
PosologiePosologie
Concentration sérique variantdans le temps
Concentration au site d’infection
Effetsthérapeutiques
Concentrationdans les autrestissus
Effetstoxiques
Base de l’optimisation thérapeutique en antibiothérapie
Patient
Bactérie Antibiotique
Immunité
Résistance
Bactéricidie
Infection
PharmacocinétiqueToxicité
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB________________________________________
• Pharmacocinétique Ce que l’hôte fait avec le médicament….
• Absorption Cmax• Métabolisme ASCourbe• Élimination demi-vie
• Pharmacodynamie Ce que le médicament fait au micro-organisme….
• Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie• Effets post-exposition PAE…• Sélection / induction résistance
Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAntibiotiques concentration ou temps dépendants
• Concentration (16 à 50/100 x CMI)
• Temps-dépendance (5 x CMI) nature du couple AB-bactérie
niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de l’antibiotique
pic/CMI
AUC/CMI
T>CMI
Intérêt des associations d’ABiotiques C et T dépendant +++
Pharmacocinétique Pharmacodynamiecorrélations Pk Pd
0 4 8 12 16 20 24
5
10
Con
cent
rati
on
0
Heures
Pic
ValléeCMI
Aire sous courbe
Temps > CMI
Pic / CMI
Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques
Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones
• Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès
• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie
• Dosage de la concentration au PIC +++
•Rapide et intense•V augmente avec C•Prévention repousse•EPA variable A >>> FQ
Temps (h)
Cfu/ml
0 5
Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques
Vitesse de bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides
• Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique
• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie
• Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++
•Lente•Intensité liée au
•Temps de contact•Concentration seuil
•EPA faibleTemps (h)
Cfu/ml
0
Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent
Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999
1/4 CMI
16 CMI4 CMI
64 CMI2
3
4
5
6
7
8
9
Time (h)
Log
10 c
fu/m
L
1 CMI
Contrôle
0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6
Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin
8
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Effet post-antibiotique
• Maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors même que l’AB n’est plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C<CMI in vivo = intervalle entre les administrations
• Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la cible par l’AB touchée ou délai nécessaire à l’AB pour quitter sa cible (temps de dissociation)
betalactamines sur strepto/staphylo/pneumo aminosides, FQ, imipénème, céfepime sur BGN et Pyoflagyl
• Lien entre rapidité de la bactéricidie et l’EPA
• EPA 1 à 4h, x 2 à 10 in vivo ; bactéries plus sensibles à l’effet des polynucléaires
• EPA C et T dépendant = degré d’exposition à l’AB
• pH acide, inoculum lourd diminue l’EPA
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE
Résistance adaptative et aminoside (effet 1er dose)
•Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des bactéries survivantes
aprés la 1er dose d’aminoside
•Conséquence : CMI augmente
•Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de l’EPA
•Réversible après 24h
•Implique principalement Pyocyanique et E coli
• explique l'intérêt des doses fortes espacées = « once-day » pour
contrebalancer l'effet
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE
Effet inoculum
•Augmentation +++ des CMI avec l’inoculum
•Observé à des concentrations de 5x107 bactéries en phase
stationnaire
•Toutes les bêta-lactamines touchées sauf imipénème
•Justifie les 2 à 5 j d’AG(non sensible à l’effet inoculum) associé à
la bêta-lactamine dans les premiers jours de traitement
• Bactéricidie C dépendant
+ résistance adaptative
+ risque élevé de sélection de mutants résistants
Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI
• Seule la dose unique permet cet objectif
+ EPA ++++ sur Pyo
+ Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo :
78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine
pic 60 amikacine (valeur critique 8 mg/L)
Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine (valeur critique 4 mg/L)
• Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE
Administration « once-day » des AG lors des infections à Pyocyanique
Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l’antibiothérapie en réanimation
• Plus que le risque toxique
Efficacité optimale
Réduction du risque d’émergence de mutants résistants
• Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe d’antibiotiques :
– Cmax/CMI : pic
– AUC/CMI, T>CMI : résiduelle
• Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées
• Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation
variabilité Pk inter et intra-individuelle +++
• Intérêt économique et collectif
Pharmacodynamie de la vancomycine• Bactéricidie lente temps dépendante :
– Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j– Perfusion continue :pour atteindre concentrations de
• 25 à 35 mg/l (sérum) • 4 à 7 mg/l (LCR)
– Durée pour Css 3 à 5 j
Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h + association (Brinquin et col)
CMI
Les nouvelles quinolones1) Quinolones sans activité anti
pneumococcique
Ac nalidixique, pefloxacine, lomefloxacine, norfloxacine, enoxacine
2) Quinolones avec activité anti pneumococcique marginale
Ciprofloxacine, ofloxacine
3) Quinolones avec activité anti pneumococcique
CMI 50 CMI 90
Levofloxacine 1 2
Sparfloxacine 0,25 0,50
Grepafloxacine 0,25 0,50
Gatifloxacine 0,25 0,50
Moxifloxacine 0,125 0,25
Trovafloxacine 0,125 0,25
Clinafloxacine 0,06 0,125
SB 265-805 0,016 0,016
BMS 284756 0,12
CMI à comparer avec les données PK/PD
Efficacité si AUC 24h/CMI>25 à 100 Apelbaum 38th ICAAC 1998 S68
Place des nouvelles molécules
CMI 50/90 Dose mg Cmax mg/L Cmax/CMI AUC mg-h/L
AUC/CMI T 1/2
Ciprofloxacine 1/l 750 3 3 40 40 6
Lévofloxacine 1/l 500 5,2 5,2 48 48 7,4
Moxifloxacine 0,12/0,25 400 3,2 27/13 35 292/146 9,6
Gatifloxacine 0,25/0,5 400 4,2 17/8 34 136/68 8,4
Gemifloxacine 0,03/0,06 320 1,5 50/25 8,4 280/140 8
Activité pharmacodynamique des fluoroquinolones vis-à-vis de S. pneumoniae
S≤1 R>2 Pic/CMI ≥12 AUC/CMI>25-250R AUC/CMI > 100
Fluoroquinolones : ajuster la dose pour un CMI donnée…..
Dosage journalier ASC CMI pour
ASC24h/CMI=125
__________________________________________
400 17 0.125
800 34 0.25
1200 51 0.5
__________________________________________*sur base d’une demi-vie normale et d’un patient adulte de 60 kg
ASC24h/MIC = 125 ET Pic/CMI>10 comme paramètres fixant la limite de sensibilité aux FQ
Pt crit. PK/PD (mg/L) NCCLSFQ Dose ASC/CMI pic/MIC Bkpt
(mg/24h) (24h) (mg/L)_________________________________________________norfloxacine 800 0.1 0.2 4ciprofloxacine 500 0.1 0.2 1ofloxacine 400 0.2-0.4 0.3-0.4 2lévofloxacine 500 0.4 0.4-0.5 2gatifloxacine 400 0.3 0.4 2moxifloxacine 400 0.4 0.4 2* US prescrib. Inf. (adult of 60 kg) of NOROXIN® , CIPRO® , FLOXINO® , LEVAQUIN® , TEQUIN®
and AVELOX®
Fluoroquinolones en clinique
Démonstration
du rôle du rapport
ASC24h/CMI
Forrest et al., AAC, 1993
Ciprofloxacin in hospital-acquired pneumonia
% o
f pa
tien
t s w
ith
posi
tiv e
cul
ture
24h-AUC MIC
days105 150
0
20
40
60
80
100
<125
125-250
>250
La sensibilité des micro-organismes suit une fonction continue (potentiellement) complexe
0
50
100
150
200
250
300
Fre
quen
cy (
n)
MIC (µg/ml)
Staph aureus (458)
Oxa S Staph aureus (97)
Oxa R staph aureus (50)
16 1288 32 64 256
512
0,00
1
0,01
5
0,12 1 2 4
0,06
0,25 0,
5
0,03
0,00
2
0,00
4
0,00
8
Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458)
S I R
Et quelle dose Pour ceux ci ??
Même dose ??
Cmax/CMI : efficacité, prévention des résistances
Cmin : prévention accumulation, donc toxicité rénale
Cmax/CMI >10
AUIC>100
Optimisation du schéma posologique :
Dose unique journalière (efficacité ± accrue, toxicité réduite)
R. Garraffo Nov 1999
Règles d’optimisation des traitements par Aminoglycosides
Bactéricidie concentration dépendante :
exemple avec les aminoglycosides
1/4 x CMI
2
2 x CMI
4 x CMI
Netilmicine
8 x CMI
3
4
5
6
7
8
9
0 1 2 3 4 Heures
Log
10 u
nité
s fo
rman
t col
onie
s/m
L
1 x CMI
1/2 x CMI
Contrôle
PK/PD en action….._____________________________________
ß-lactames : que pouvez-vous réellement espérer (et faire) Je considère qu’un organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite
supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactame de façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g
Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames :8 µg/ml
Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ?
• Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie):
C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps
• Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk,
Immunodépression…):
C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps
• C résiduelle 4 à 8 X CMI 100% du temps (=50% interstitielle)
Comment obtenir cet objectif ?
• Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI
• Fractionnement important des doses =/6h
• Fractionnement moins important au prix d’une
augmentation posologique
• Antibiotique à demi-vie longue
INTERET DE LA DOSE DE CHARGE
• Atteindre plus rapidement le Css
• Réduire le délai pour C>CMI
• Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée
• Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire
mg/l
h
Perfusion 250 mg/h
Bolus 2 g
IV 2g + perfusion
Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime avec dosages ?
• Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique
• Bactéries de sensibilité réduite :P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,Enterobacter,M.morganii,
Providencia, Citrobacter).
• Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés
• Dans toute situation avec adaptation de la dose journalière : intérêt pharmaco-économique+++
CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE
Pour la plupart des patients• 2g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue
Css = 25 mg/L
Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère• 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue
Css = 40 mg/L
Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie
PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION
• SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, inducion enzymatique, fixation proteique, oedèmes,….
• VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++
• Vd augmenté (x2 à 4) = C max diminuée
• Demi-vie (x2 à 3) = C résiduelle augmentée
Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (5)
Cette demande est légitimée par les fortes variabilités de VD observées
VD des aminosides en réanimation chirurgicale
Volume de distribution (ml/kg)
150 200 250 300 350 400 450 500 550 6000
10
20
30
40
50
60
70
80
90
650
Nom
bre
de
dét
erm
inat
ion
s
Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kgn = 181 patients, 369 déterminations
• 66 genta.• 95 tobra.• 20 amika.
DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16: 327-330
Chez le sujet de réanimation, leVD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité
...
...
. ..
..
..
..
..
..
VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)
MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993
.
. ..
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0 4 8 12 16 20 24
Score APACHE II
Vd
(l/
kg)
[IGS2 vs ODIN]
Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (6) -
Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale
n = 11 patients, dont 6 polytraumatisésfonctions hépatique et rénale normalesPipéracilline (40-60 mg/kg - perf. 30 minutes) + AG
AG 3.2 à 12.6 mg/kg/j (suivi thérapeutique)
Corrélation • Clcr / Urée urinaire• Age• Albuminémie / Prot. totales• Bilirubine / ASAT
SHIKUMA, Crit. Care Med., 1990, 18: 37-41
Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (7) -
Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale
% de la variance % de la variance
• 35 % expliqué par albuminémie • 40 % expliqué par Clcréat
si < 35 g/l alors VD = 0.52 l/kg • 30 % expliqué par âge
si > 35 g/l alors VD = 0.21 l/kg • 16 % expliqué par VDCl rénale (40 %), non rénale (60 %) corrélées à bilirubine :
(= 1ers signes, de défaill. multi viscérale ?) SHIKUMA, Crit. care Med., 1990, 18: 37-41
0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 1.20 1.30
Nom
bre
de
pat
ien
ts
2
4
Vol. de distribution (l/kg)
m = 0.37 l/kg
vol.sain = 0.20 à 0.25 l/kg
2
6
1 2 3 7 8
Demi-vie (h)
m = 1.5 h [0.25 - 7.24](f. rénale normale)vol. sain : m = 1.0 h
VD t1/2
Expérience de l ’hématologie
(Dominique NAVAS et Gilles POTEL, Nantes)
NAVAS. D, Int. J Antimicrob Agents, 2006, 27 : 102-107
• Ceftazidime - 2 g toutes les 8 h + aminoside
• Objectif : Cmin = 5 x [C]crit = 5 x 4 = 20 mg/l
• Résultat : Cmin = 0.5 - 39 mg/l (n = 23)
- 24 % sont 20 mg/l
- 0 % sont 40 mg/l
PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE
Choix Posologique
AntibiotiqueVariabilité de la cinétiqueAssociations médicamenteusesCompliance
InfectionNature de la bactérie et virulenceSensibilité aux antibiotiquesSite et gravité
PatientTerrain (Immunité…)Evolution physiopathologique
Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique
Modalités d'administration
Susceptibilité génétique
Prélèvements +++
Variable dans un même inoculum
Dose faibleTrop longTrop largeRéévaluation J3
Ecologie bactérienne