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Place des androgènes dans la DE
M.Saadi 16ème congrès de La SMS Marrakech Novembre 2013
Considérations de base
Effets physiologiques de la testostérone chez l’homme adulte
• Trophicité des organes génitaux
• Épididymes• Vésicules séminales• Prostate• Verge
• Système nerveux central
• Libido• Humeur• Fonctions cognitives• Orientation dans
l’espace
• Reproduction• Spermatogenèse• Régulation gonadotrope
• Pilosité - Peau• Pilosité corporelle
masculine• Cheveux• Séborrhée - Acnée
• Anabolisme• Masse et force
musculaire• Masse osseuse• Stimulation de
l’erythropoïèse
Testostérone et fonction sexuelle chez l’homme
Sont dépendants de la testostérone:
Le désir et excitation sexuelle
La fréquence de l’activité sexuelle
Les érections spontanées (nocturnes et matinales)
à un moindre degré érections psychiques
La fréquence des actes sexuels aboutissant à l’orgasme et à
l’éjaculation
Effet de la castration chez l’animal
• Diminution de la taille de la verge• Change le comportement sexuel• Réduit la fonction érectile
Chez l’homme
Baisse de libido et DE
Manifestations cliniques du déficit androgénique chez l’homme adulte
Symptomes
• ↓ Force musculaire et/ou de
l’endurance
• ↓ travail et/ou performances
sportives
• ↓ Taille, atcd de fractures
• ↓ Pilosité pubienne et axillaire
• ↓ force physique
• ↓ intérêt sexuel et du désir
• ↓ rigidité des érections
• Fatigue, lassitude, manque d’energie, irritablité, humeur dépressive
• ↓ bien être, joie de vivre
• Perturbations du sommeil
• Sueurs, bouffées de chaleur
Signes
• ↓ masse et Force musculaire
• ↑ adiposité viscérale
• Densité osseuse basse
(ostéoporose)
• Fractures vertébrales et du col du
fémur
• ↓ pilosité pubienne et axillaire
• Humeur dépressive
• ↓ volume testiculaire
• Gynécomastie
• Anémie normocytaire normochrome
Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99
7.8
6.8
8.88.3
7.97.4
8.8
4.8
6.0
5.05.05.95.9
4.9
3.03.32.62.5
3.63.7
2.8
0
2
4
6
8
10
US FR DE IT NL SP UK
50-59 60-69 70-80
No
mb
re d
e R
S p
ar m
ois
14,000 hommes âgés de 50 à 80 ans
Activité Sexuelle de l‘Homme AgéEtude MSAM-7
R.Rosen. Eur Urol 2003.
Carani et al. Psychoneuroendocrinology, 1992;6:647
Érections et hypogonadisme
Les érections induites (vidéo érotique)
ne sont pas androgéno-dépendantes
Une stimulation sexuelle intense
peut compenser le déficit en
testostérone
Testo=0,62±0,15 ng/ml
Les érections nocturnes sont androgèno-
dépendantes
Control: 39.5 [22-59] ans Hypogonad: 29.3 [21-64] ans
Age , testostérone et DE
El-Sakka et al. J Urol. 176: 2589-2593, 2006
Baisse significative de testostérone > 30 ans
Androgènes et vieillissement
Dechaud H et al Clin Chem 1989;35:1609-1614.
Téstostérone totale et biodisponible
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 20 40 60 80 100Âge (ans)
Tes
tost
éro
ne
tota
le (
ng
/dl)
<40 ans
>40 ans
1° percentile
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 20 40 60 80 100Âge (ans)
Test
osté
rone
bio
disp
onib
le (n
g/dl
)
<40 ans>40 ans
1° percentile
9% 34%
Evolution des hormones stéroïdes avec l’ âge
• Perte du rythme nyctéméral• Production asynchrone de GnRH• Baisse de E2 biodisponible• Augmentation de SHBG• Baisse de testostérone• Baisse de testostérone biodisponible• Maintien des taux de DHT• Baisse de DHEA surrénaliènne
“back-door pathway”
Conversion directe possible de la Progestérone en DHT sans passage par la Testostérone
El-Sakka et al. J Urol. 176: 2589-2593, 2006
Association significative entre testostérone basse et DE sévère
Effects de la baisse de testostérone sur le tissu pénien
• Apoptose de cellules musculaires lisses• Adipose et fibrose du corps caverneux• Réduction de l’ expression du NOS• Baisse du flux artériel entrant “ corrélation entre Tetostérone libre et vasodilatation caverneuse” “ Un mois de traitement compesateur = 27% d’augmentation du flux artériel caverneux “ La testostérone plasmatique augment plus si pas de DE 15% contre 49%”
• Fuite veineuse massive • Réponse excessive aux médiateurs de vasoconstriction • Réduction du gène de PDE5 et de l’expression protéique• Activation de l’aire paralymbique du SNC avec la testostérone
Sécrétion pulsatile altérée
Deslypere et al., J Clin Endocrinol Metab, 1987;64:68
36 ans 65 ans
LH
testostérone
LH
testostérone
Réponse au GnRH : non-augmentée et retardée
Winters et al., J Clin Endocrinol Metab, 1982;55:560
jeune Agé
Effet de la sexualité sur la testostérone
Stoléru et al. Psychoneuroendocrinology, 1993 ; 18 : 205-218
Chez l’homme : augmentation de la testostérone pendant un film érotique.
Effet de la sexualité sur la testostérone
1816141210880
1
2
3
4
5
6
7
Heures de la journée
Te
sto
sté
ron
e t
ota
le (
ng
/ml)
1816141210880
1
2
3
4
5
6
7
Heures de la journée
Te
sto
sté
ron
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ota
le (
ng
/ml)
Masturbation
Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962
« Déficit » Testostérone
<Valeur limite
inférieurede la
normale des hommes jeunes
Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962
Études Transversales
Diminutionde la
Testostérone avec l’âge
Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 2001;86 :724-731
Étude longitudinale
Diminution de la testostérone avec l’âge
Baltimore Longitudinal Study of Aging
Pourcentage d’hommes ayant une testostéronémie totale < 3ng/ml
Vermeulen et al, J Clin Endocrinol Metab,1996;81:1821-1826
0%
20%
40%
60%
80%
100%
20-40 40-60 60-80 > 80
âge (ans)
% d
es
su
jets
< 1 % 7 %22 %
37 %
Le pourcentage d’hommes hypogonadiques augmente
avec l’âge
Effets des maladies
0
100
200
300
400
500
600
700
Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans
Test
oste
rone
(ng/
dl)
(m+/
-sem
)
Warner et al. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:263
n=18m=22 ans
n=22m=51 ans
n=27m=56 ans
âge
maladies
La baisse de DHT par Dutastéride donne une DE malgré une testostérone élevée
Roehrborn et al. Urology 60: 434–441, 2002.
Lugg et al. Endocrinology 136: 1495-1501, 1995.
La DHT est l’hormone de l’érection
Prévalence de l’hypogonadisme chez l’homme en DE
• Chez l’homme en DE : Pas de corrélation entre T.libre / T. totale et désir sexuel
• La testosterone seule corrélée à la qualité et la quantité de érections nocturnes
• La DE sévère et probablement liée à une testostérone libre basse .• Le traitement de l’homme eugonadique est sans effet sur la
sexualité• Le traitement de l’hypogonadique est plutot mitigé ++++
Martínez-Jabaloyas et al. BJU 97: 1278–1283 2006
Traitement de DE par compensation androgène(Méta analyse)
JAIN et al. J Urol. 164: 371-375, 2000
L’effet traitement de hypogonadique est mitigé
Erections matinales
Fonction érectile
Rapports sexuels
Motivation sexuelle
Satisfaction sexuelle
Pensée Sexuelle
Erection parfaite
Sans effet sur l’eugonadique
La Testosterone améliore la réponse aux PDE5- chez les patients en DE et …
• Hypogonadisme• DALA • Eugonadiques non répondeurs aux PDE5-
– Améliore le désire sexuel – Performance orgasmique – Augmente le flux artériel pénien
• Patients avec associations morbides– Transplantés rénaux – IRC en dialyse– Diabète de type II
Options thérapeutiques de la DE (2)
• Traitement curatif – Sexothérapie – Réduction des facteurs de risque – Substitution androgénique
• Traitement symptomatique –First line: traitement oral PDE5- –II ligne : PGE1 et vacuum –III ligne : chirurgie
Contrindications de l’androgénothérapie
Contrindications formelles:
Cancer prostate Cancer sein Polyglobulie Insuffisance cardiaque sévère
A n’utiliser que sous surveillance stricte :
Symptomatologie du bas appareil urinaire Syndrome des apnées du sommeil Hyperlipidémie Hyperprolactinémie insuffisamment contrôlée
(IC ED, Paris juillet 1999)
Les précautions d’emploi des androgènes
• Les apnées du sommeil – Exacerbations nécessitant parfois un traitement par pression
positive. – Risque élevé chez les obèses et I Resp Chronique.
• Favorise la polyglobulie par stimulation de l’EPO :– NFS / 6mois pendant 2 ans puis annuel – Réduire les androgènes à partir de 52% et stop à 55%
d’hématocrite ( Matsumoto 2002).
En pratique, quel traitement ?
• Les injections IM douloureuses mais toutes les 2-3 semaines .
• grande fluctuation des taux de testostérone,
• Le pic précoce souvent supra-physiologique et retour rapide en zone de l’hypoandrogénie.
• Résultat : gynécomastie douloureuse après injection Sauts d’humeur et de libido …
Impact de la testostérone sur la réponse au sildénafil ( I I E F )
00,20,40,60,8
11,21,41,61,8
Mea
n C
han
ge
fro
m B
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ine
Week 4 Week 8 Week 12 Endpoint0
1
2
3
4
5
Me
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Week 4 Week 8 Week 12 Endpoint
Placebo + Sildenafil AndroGel® + Sildenafil
** ***
** p < 0.03, *** p < 0.01
Fonction érectile Fonction orgasmique
(Shabsigh et al, AUA 2003)
Rôle du TRT de la DE par testostérone
Mulhall et al. UROLOGY 63: 348–353, 2004.
La normalisation de testostérone améliore à court terme la foction érectile et la satisfaction
Fonction érectile Satisfaction sexuelle
En faveur de l’Androgenotherapie chez les hypogonadiques en DE et non répondeurs aux PDE5-
Rosenthal et al 2003: Sildénafil (80 patients, testosterone < 4ng/ml chez 24 (30%)
Amélioration érections 92% après association d’un gel de T
Kalinchenko et al 2003: Sildénafil (120 diabetiques, testost. plus basse que celle de répondeurs )
Amélioration des érections chez 70% après association d’undecanoate de T
Yassin et al 2003: non réponse au Tadalafil ( 69 ♂ age moyen 59 )
52% à 65% après imprégnation 4 à 10 semaines de T
En Pratique
Troubles de l’érection + testost basse : essayer d’abord 3 mois de testostérone
50% seult seront améliorés Mais auront alors retrouvé fonction érectile spontanée
Si résultat insuffisant associer après 3 mois le PDE5-
Face à non réponse au PDE5- , doser testost, et si basse :
essayer d’associer testo >2 mois
Associer testost. à inhib PDE5 peut être utile en: Restaurant la libido Améliorant efficacité inhib PDE5 Améliorant les symptomes extra-sexuels de l’hypogonadisme
Androgénothérapie et Prostate
• Dépister un cancer prostatique :
– Toucher rectal– Dosage du PSA
– Echographie prostatique dans le suivi.
Biopsie prostatique ?
• Périodicité des bilans : avant prescription, puis 3mois puis tous les 6 mois …
Evolution du PSA en traitement androgène prolongé
Recommandations
• L’hypogonadisme est une maladie (GradeA).• Traiter toujours après bilan +++avec préférence pour les produits à 1/2vie
courte (grade C) .• Aucune indication de HCG , DHT , DHEA ,Anti oestrogène ou inhibiteur de
l’aromatase C. Wang, E Urol 2009
• Il est présent chez 15% des ED > 50 ans (0,8%<50 )• Normaliser le Tx de testostérone est seul capable de restaurer
les érections spontanées • C’est aussi le seul moyen de retrouver la libido • Le traitement améliore les autres paramètres du DALA • L’association avec les PDE5- traite l’aspect vasculaire et
endocrinien • L’ADK associé est souvent agressif (Gleason)et de mauvais
pronostic( nomogrammes)
ConclusionPourquoi dépister et traiter l’hypogonadisme ?
Park K, et al. BJU Int. 2005;95:366-70.2. Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172;658-63.