POLYEN GRUBU
ANTİFUNGALLER
Dr. Gülşen Mermut
İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi
BAMÇAG Mantar Simpozyumu 12-13 Aralık 2009 Çeşme
Mantarlar
Ökaryot hücre yapısı
Hücre duvarı → kitin
Hücre zarı → ergosterol
Hücre duvarı → % 80 - 90 karbonhidrat
Kapsüllü mantarlar (Criptococcus neoformans,
Trichosporon beigei, Rhodotorula spp.)
Mantar İnfeksiyonlarının Sınıflaması
1. Yüzeyel Mikozlar
2. Subkutan Mikozlar
3. Derin Mikozlar
4. Fırsatçı mantarlar Kandida
Kriptokok
Aspergillus
Jeotrikum
Zigomiçes
Siyah küfler Cornmeal-Tween 80 agar’da
Candida albicans
Fırsatçı Mantar İnfeksiyonları
Özel konakta gelişebilen, morbidite ve
mortalite yönünden önemli enfeksiyon
grubudur
Fırsatçı mantar enfeksiyonlarında:
- Görülme sıklığında artış
- Etken spektrumunda değişim
Özel Konak
Nötropeni
Transplantasyon
HIV infeksiyonu
Diyabet
Alkolizm
Siroz
Splenektomi
Yenidoğan
Yaşlılık
Özel Konakta Etkenler
Kandida
Aspergillus
Zigomiçes
Criptococcus neoformans
Fusarium spp.
Pneumocystis jirovecii
Scedosporium spp.
Polyen Grubu Antifungaller
Etki mekanizması: Ergosterole
bağlanma → hücre içeriğinin sızması
→ hücre ölümü (Fungisid)
Hayvan hücresinde ergosterol yerine
kolesterol olduğu için bu ilaçlara daha
az duyarlıdır
Polyen Grubu Antifungaller
Kimyasal yapı
Hidroksillenmiş hidrokarbon iskeletinden
oluşan bir hidrofilik bölge ve 4 - 7 adet
konjuge çift bağ serisi içeren polyen
hidrokarbon zincirinden oluşan lipofilik
bölgeden ibarettir.
Nistatin
Mantarlara karşı kullanılan ilk antibiyotik
Streptomyces noursei - 1950
Topikal polyen
Oral→ 100 000 IU/ ml
Lipozomal Nistatin (Nyotran®)
Dimiristol fosfotidil kolin ve Dimiristol
gliserol içeren lipozom
Nistatine benzer etki spektrumu:
Trichosporon Zygomycetes
Candida Fusarium
Aspergillus C.neoformans
Lipozomal Nistatin
0.25 - 4 mg/ kg/ gün
Diğer antifungallere cevap vermeyen kandida ve
aspergillus enfeksiyonlarında 2.- 3. seçenek
Yan etki: Hipokalemi (% 25), nefrotoksisite,
infüzyon ilişkili reaksiyonlar, ateş, döküntü
Geç dönem Faz III çalışmaları devam
Amfoterisin B’ye yanıtsız ya da tolere edemeyen invaziv
aspergillozlu hastalarda liposomal nistatin
Kesin ya da olası invaziv aspergilloz tanılı 26 hasta % 53.8’inde hematolojik malignite
% 23’ü hemopoetik kök hücre nakli
% 61.5’i nötropenikti
% 92.3’ü ortalama 16.5 gün (5- 64 gün) verilen amfoterisin B’ye yanıtsız olgular
Lipozomal nistatin 4 mg/ kg/ gün 7 hastada (% 28) yanıt (1’inde tam, 6’sında kısmi yanıt)
En sık görülen yan etkiler; üşüme, titreme, ateş 10 hastada (% 30,3) böbreklerde Grade 1 bozulma (2 hastada tedaviyi kesmeye
götüren)
13 hastada (% 39.4) hipokalemi
Sonuç: İnvaziv aspergilloz kurtarma tedavisinde etkili olabilir. Ancak yan etkileri takip edilmeli
Offer F et al.Antimicrob Agents Chemother. 2004 Dec;48(12):4808-12
Amfoterisin B
1955 - Streptomyces nodosus
1956 - Antifungal aktivite
1960 - Sistemik fungal enfeksiyon tedavisi
Amfoterisin B
Etki Mekanizması
Ergosterole bağlanma ve porların açılması
Membran bütünlüğünde bozulma
ve geçirgenliğinde artma
Hücre içi K, Mg, şeker ve metabolitlerin
hücre dışına çıkışı
Mantar hücresi ölümü
Amfoterisin B
En geniş spektrumlu antifungal
Candida spp.
Cryptococcus neoformans
Aspergillus spp.
Zygomycetes
Hystoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides immitis
Paracoccidioides brasiliens
Amfoterisin B
Direnç ya da azalmış duyarlılık
Candida lusitaniae
Candida crusei
Candida guillermondii
Candida glabrata
Candida rugosa
Aspergillus terreus
Aspergillus untus
Aspergillus lentulus
Fonsecaea pedrosoi
Amfoterisin B
Direnç Testi: CLSI referans mikrodilüsyon yöntemi Duyarlı suşları dirençlilerden ayırmada yetersiz
MİK ve MFK değerlerinin birbirine yakın olması
İnvitro sonuçlarla invivo sonuçların uyumsuzluğu
Amfoterisin B
Oral ve intramüsküler emilim yetersiz
→ intravenöz kullanım
Plazmada proteinlere (lipoprotein)
bağlanma
Elektrolitten zengin sıvılarla çökelti →
% 5 Dekstroz 2 - 4 saatlik infüzyon
Amfoterisin B ve Lipid Formülasyonları
Amfoterisin B deoksikolat(Fungisone®)
Amfoterisin B lipid kompleks(Abelcet®)
Amfoterisin B kolloidal
dispersiyon(Amphocil ®, Amphotec ®)
Lipozomal Amfoterisin B(Ambisome ®)
yegdhdsdhdhjdkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk
kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk
kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk
kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk
AMFOTERİSİN B
PREPARATLARI
Amfoterisin B Deoksikolat
50 mg amfoterisin B, 41 mg Na deoksikolat ve 25,2 mg Na fosfat buffer
0,5 - 1,5 mg/ kg/ gün, 2 - 4 saatte infüzyon
Karaciğere → % 14 - 41
Akciğere → % 1 - 6
Böbreklere → % 0,3 - 2
Plevra, periton, eklem sıvısı ve humor aköze geçiş az
SSS, vitreus ve amniyon sıvısına minimal
Amfoterisin B Deoksikolat
Klinik kullanım
İnvaziv Aspergilloz
Kandidemi ve diğer sistemik kandida infeksiyonları
Febril nötropeni ampirik tedavisi
Kriptokok menenjiti
Zigomikoz
Histoplazmoz
Blastomikoz
Layşmanyaz
Amfoterisin B Deoksikolat
Özofajiyal kandidoz→ 0.3 mg/ kg/ gün
Blastomikoz
Dissemine histoplazmoz
Ekstrakutanöz sporotrikoz
Kriptokok menenjiti→ 0.6 - 0.8 mg/ kg/ gün
0.5 mg/ kg/ gün
Amfoterisin B Deoksikolat
Mukormikoz
İnvaziv aspergilloz
Nötropenik hasta ampirik antifungal
tedavisi → 0.5 - 1 mg/ kg/ gün
1 - 1.5 mg/ kg/ gün
Amfoterisin B Deoksikolat
Fungal endoftalmit → 10 μg intraoküler
Fungal keratit → 1 mg/ mL steril su
içinde kornea banyosu
Kandida sistiti → 50 μg/ mL steril su içinde
mesane irrigasyonu
Koksidioidal menenjit → İntratekal,
nörotoksisite nedeniyle kullanımı kısıtlı
Gebelik ve Çocukta Kullanım
FDA→ Kategori B
Collaborative Perinatal Projesi:
50.282 anne - bebek / retrospektif
9 kadın ilk trimestır - Amfoterisin B
Herhangi bir anomali izlenmemiş
Anne sütüne geçiş ???
Emzirme sonlandırılır ya da ilaç kesilir
Çocukta erişkin dozunda kullanım güvenli
Amfoterisin B Deoksikolat
Yan etkiler
Akut reaksiyonlar
Nefrotoksik yan etkiler
Kronik toksik yan etkiler
Amfoterisin B Deoksikolat
Akut reaksiyonlar: Sitokin salınımı Ateş, titreme, hipotansiyon, taşikardi,
takipne
KVS, akciğer hastalığı varlığında hipoksemi
İlacın verilmesini etkiliyorsa premedikasyon; 30 dk önce 25 - 50 mg fenoksibenzamin/ 25 - 50 mg hidrokortizon/ 25 - 50 mg meperidin
Ciddi allerjik reaksiyonlar çok nadir
Amfoterisin B Deoksikolat
Nefrotoksik yan etkiler: % 30 - 50
Afferent renal arteriyol üzerine direk
vazokonstrüktif → glomerül ve tubuler
kan akımında azalma
K, Mg ve HCO3 kaybı
Eritropoetin üretiminde azalma
Amfoterisin B Deoksikolat
Nefrotoksisite Risk Faktörleri Erkek cinsiyet
Kilo ≥ 90 kg
Yüksek doz Amfoterisin B (≥ 35 mg/gün)
Diüretik kullanımı
Nefrotoksik ilaç kullanımı
Renal fonksiyon bozukluğu
2 risk faktörü varsa nefrotoksisite insidansı ↑
Kontrendikasyon yoksa tedavi öncesi ve sırasında oral veya IV % 0.9 NaCl kullanımı nefrotoksisiteyi ↓
Fisher MA, Talbot GH, Maislin G, McKeon BP, Tynan KP, Strom BL. Risk factors for amphotericin B-
associated nephrotoxicity. Am J Med. 1989;87:547–52.
Amfoterisin B Deoksikolat
Nefrotoksik yan etkiler:
Aminoglikozidler
Vankomisin
Sisplatin
Siklosporin
Takrolimus ile artar
Amfoterisin B Deoksikolat
Nefrotoksik yan etkiler
Böbrek tranplantasyonu
Böbrek hastalığı
Hipotansiyon
İntravasküler volüm açığı ile artar
Amfoterisin B Deoksikolat
Nefrotoksik yan etkiler
Hipopotasemi → K replasmanı
Böbrek yetmezliği → Kreatinin 2 - 3 mg/
dL’nin üstünde ise tedaviye ara ver, 3
mg/ dL’nin altına inince ilk dozun % 50-
75’i ile devam
Amfoterisin B Deoksikolat
Kronik toksik yan etkiler
Bulantı, kusma, iştahsızlık
Periferik ven kateteri varlığında flebit
Anemi, lökopeni, trombositopeni, hemoliz
Aritmi
Koagülopati
Hemorajik enterit
Kulak çınlaması, vertigo
Ensefalopati, konvülsiyonlar
Amfoterisin B Deoksikolat
Doz ve Uygulama
0.5 - 1.5 mg/ kg/ gün %5 dekstroz içinde
2 - 4 saatlik infüzyon
Böbrek yetmezliğinde hızlı infüzyon,
ciddi hiperkalemi ve ventriküler fibrilasyon
Amfoterisin B Lipid Kompleks
Amfoterisin B’nin dimiristoylfosfatidilkolin ve dimiristoylfosfatidilgliserol ile şeritler şeklinde oluşturduğu kompleks bileşik
5 mg/ kg/ gün dozunda İV
Doz artınca karaciğer,dalak ve böbrek konsantrasyonu artar ancak serum düzeyi etkilenmez
Amfoterisin B Lipid Kompleks
Yan etki: İnfüzyona bağlı ve
nefrotoksik yan etkiler → amfoterisin B
deoksikolattan anlamlı şekilde daha
düşüktür
Amfoterisin B Kolloidal Dispersiyon
Amfoterisin B’nin Kolesterol sülfat ile 1/1 oranındaki disk benzeri kompleksi (122 ± 48 nm çapında)
İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar ↑
Kandidoz → 3 mg/ kg/ gün
Aspergilloz → 4 - 6 mg/ kg/ gün
Lipozomal Amfoterisin B
Amfoterisin B’nin soy fosfatidilkolin ve
distearoyl fosfatidilgliserol ile uniform
ve sferik yapıda bileşiği
55 - 75 nm çapında unilameller
veziküllerden oluşur
Lipozomal Amfoterisin B
Farmakokinetik özellikler:
Küçük partikül yapısı nedeniyle dolaşımda uzun süre kalarak yüksek plazma konsantrasyonu oluşturur
Lipozomal AmB’nin tepe konsantrasyonu (Cmax) çok yüksek
(diğer lipid bileşiklerin Cmax AmB deoksikolata benzer)
Lipozomal Amfoterisin B
Konvansiyonel amfoterisin B’e göre
daha güçlü invivo etki → RES
hücrelerine giren lipozomal amfoterisin
B’nin makrofajlardan sürekli ve yavaş
salınımı
Lipozomal Amfoterisin B
Lipozomal amfoterisin B immunomodülatör etkili → Mekanizması tam anlaşılamamış
Yarılanma ömrü 7 saat
Yaşla veya renal bozuklukta doz ayarı gerekmez
AİDS hastalarında dissemine histoplazmoz tedavisinde amfoterisin B deoksikolattan çok
daha etkin (% 88 - % 64)
Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92
Lipozomal Amfoterisin B
Febril nötropeni ampirik tedavisinde → 3
mg/ kg/ gün
HIV infekte hastada kriptokok menenjitinde
→ 4 - 6 mg/ kg/ gün
Aspergilloz
Kandidoz 3 - 5 mg/ kg/ gün
Kriptokokkoz
Visseral layşmanyazda → 3 - 4 mg/ kg/ gün
Lipozomal Amfoterisin B
Yan etki:
Yan etkiler konvansiyonel amfoterisin B’den
düşük
İnfüzyona bağlı yan etki
Nefrotoksisite
Hipokalemi
10 mg/ kg/ gün dozunda tedavi etkinliğinde
artış olmadığı halde nefrotoksisite artmıştır
Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92
Kombine Antifungal Tedavi
Sinerjik etki elde etmek
Antifungal etki spektrumunu
genişletmek
İlaç toksisitesini azaltmak
Direnç gelişimini önlemek
Kombine Antifungal Tedavi
1970’ lerde kriptokok menenjiti
tedavisinde kullanılmış
Özellikle hematolojik maligniteli
hastalar ve Kİ alıcılarında monoterapi
ile yanıtsızlık oranlarında artış
İnvaziv Aspergilloz tanılı hematolojik maligniteli hastaların
başlangıç ve kurtarma tedavisinde lipozomal amfoterisin B ve
kaspofungin kombinasyonun etkinlik ve toksisitesi
Retrospektif, karşılaştırmasız
N= 48 (23’ü kesin, 25’i olası İA)
% 65’i kurtarma tedavisi
Toplam yanıt → % 42
Önemli toksik etki Ø
İlerleyici İA’da başarı oranı ↓ (% 18)
Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al.Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with
liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with
hematologic malignancies. Cancer2003 Jul 15;98(2):292-9
Gelecekteki Alternatifler
Oral biyoyararlanımı artmış yeni
formulasyonlar*
Başarılı hayvan deneyleri**
Nanosfer / mikrosfer ile
KC ve dalakta ↑
Böbrek ve AC’de ↓ konsantrasyon
*Thornton SJ, Wasan KM. The reformulation of amphotericin B for oral administration to treat systemic fungal infections and
visceral leishmaniasis. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6:271–84.
**Wasan EK, et al.Development and characterization of oral lipid-based Amphotericin B formulations with enhanced drug
solubility,stability and antifungal activity in rats infected with Aspergillus fumigatus or Candida albicans.
Int.J.Pharm.2009;372: 76–84.
Gelecekteki Alternatifler
Nanosfer ve mikrosfer formunda serbest ilaç
halinde ulaşılamayan organ ve dokulara (Kİ)
ulaşma kolaylığı*
ABLC’nin rekombinant insan Apolipoprotein
A-1 ile enkübasyonu ile ABLC’nin
çözünürlüğünün ↑ (biyolojik aktivite ve ↓
nefrotoksisite korunarak)**
*Torrado JJ, Espada R, Ballesteros MP, Torrado-Santiago S. Amphotericin B formulations and drug targeting. J.
Pharm Sci. 2008;97:2405–25.
**Tufteland M, Ren G, Ryan RO. Nanodisks derived from amphotericin B lipid complex. J. Pharm Sci.
2008;97:4425–32.
SONUÇ
Polyen grubu antifungaller fungisidal
etkilidir ve geniş antifungal etki
spektrumuna sahiptir
Lipozomal amfoterisin B güvenlik ve
tolerabilite açısından diğer lipid
bileşiklerden ve konvansiyonel
amfoterisin B’den üstündür