PRAKTISCHE ASPEKTE BEI
ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHKEIT
Thomas HawranekAllergieambulanz
Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie der Paracelsus PMU
Salzburg
WAS SOLLTE MAN ÜBER MEDIKAMENTENALLERGIE WISSEN ?
• Begriffe– Allergie - Pseudoallergie– Soforttyp- - Spättyp-Allergie
• Gefahrensignale erkennen– Blasen, Pusteln, Vaskulitis …
• Gefährliche Syndrome kennen– DRESS, SJS/TEN, AGEP
• „Gefährliche“ Medikamente kennen– Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide …
• Kreuzreaktionen
EPIDEMIOLOGIE
• USA– jährl. 106 000 an UAW– 2,2 Mio jährl. stat. wegen UAW
• meist Haut mitbetroffen– leicht wahrgenommen– innere Organe „underreported“– ausgeprägtes maculopap. AME → LFP↑ in
20%
Häufigste Auslöser allergischer UAW
• innerhalb der kutanen allergischen/pseudo-allergischen UAW– Antibiotika ca. 50%
• v.a. ß-Laktame, Sulfonamide
– NSAR ca. 20%– ZNS-wirsame Med. ca.
10%• v.a. Antikonvulsiva
– Kardiovaskuläre Med. ca. 6%
• bezogen auf die Exposition mit dem Arzneimittel– Gold– TMP/Sulfonamid– Cephalosporine– ACE-Hemmer
RISIKOFAKTOREN
• Patientenabhängig– Pharmakogenetik
(Metabolisierungstyp)– Immunogenetische
Faktoren (HLA-Typ)– Weibliches Geschlecht– Hohes Alter
(Polymedikation)• Arzneimittelbezogen
– Chemische Ähnlichkeit zu bereits bestehenden Sensibilisierungen
– Reaktivität des Arzneimittels
– Entstehung reaktiver Metabolite
– Applikationsart• kutan > p.o. > i.v.
– Begleitmedikation (pharmakologische Interferenzen)
– Dosis (niedrig > hoch)– Therapiedauer (kurz >
lang)– Therapiefrequenz
(intermittierend)• Zugrunde liegende Faktoren
– Virusinfektionen– Lymphoproliferative
Erkrankungen– Autoimmunerkrankungen
DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE
• Immunreaktion gegen Medikament od. Metabolit od. (sehr selten) Zusatzstoff– IgE, T-Zellen …– sehr spezifisch– abhängig von der Struktur– gelegentlich gefährlich (fulminant)
• Kreuzreaktionen: strukturell (z.B. Penicilline)
DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE
• oft synonym Intoleranz/Unverträglichkeit• Keine Sensibilisierung notwendig, Symptome bei
Erstkontakt möglich• Ähnliche Sy wie Allergie
– Urticaria, Ödeme, Anaphylaxie (Mastzelldegranulation)– Asthma + Polyposis nasi (erhöhte Leukotriensynthese)
• Keine Immunreaktion gegen das Medikament, aber Aktivierung immunologischer Effektorzellen (Mastzellen, Basophile …)
• Kreuzreaktionen: nicht strukturell, sondern über Wirkprinzip (z.B. NSAR)
Pseudoallergie oder Allergie?
• IgE eher bei– Penicillinen, Cephalosporinen– Pyrazolonen– Quinolonen– (rekombinanten) Proteinen
Pseudoallergie oder Allergie?
• Prostaglandinsynthesehemmer (ASS, Diclofenac, Ibuprofen …)
• Röntgenkontrastmittel
• …..
• gelegentlich auch immunologisch
• Hauttests, Serologie, LTT negativ!
PATHOGENESE
• Hapten-Hypothese– Med. od. deren Metaboliten zu klein für
Immunantwort → Bindung an körpereigene Proteine
• „Danger“-Modell– nicht „fremd“/“nicht fremd“ entscheidend– zu Beginn der Immunreaktion
Gefahrensignale (z.B. oxidativer Zellstress)• durch Medikament selbst• durch z.B. glz. bestehende Infektion
SOFORTTYP-REAKTION
• Minuten bis 1 h
• anaphylaktische = anaphylaktoide Symptomatik
• pathophysiologische Endstrecke gleich = Symptome gleich: Urtikaria, Angioödeme, Asthma, hypotone Kreislaufdysregulation u.a. → potentiell gefährlich!
VERZÖGERTE REAKTION
• frühestens nach mehreren Stunden• verschiedene pathophysiologische
Mechanismen = vielfältige klinische Symptomatik
• z.B. IgE-Spätphasenreaktion (anaphylaktisch), Typ II-Reaktionen (cytotoxisch → Hämolyse), Typ III-Reaktionen (Immunkomplexe → z.B. Vaskulitis) …
SPÄTREAKTION
• ab ca. 8. Tag• klassisches „maculopapulöses“ AME• pustulöses AME• bullöses AME• systemische Kontaktdermatitis• fixes AME• Antikonvulsiva-Hypersensitivitäts –
Syndrom (DRESS)
ANAMNESE• RAST• HAUTTESTS
– Prick– i.c. – Test– Epikutantest
• LTT, BRT, CAST …..
optimal nach 4 – 12 Wochen
PROVOKATIONSTEST• golden standard• hohe negative und positive Aussagekraft• Nutzen/Risiko – Abwägung• Grenzen der Provokationstestung:
– falsch +:• vorbestehende Symptomatik (chron. rez. Urtikaria,
Erythrodermie, Inkubation von Infekten), psychische Sy, andere AM-NW, unbekannte Ursachen
– falsch -:• zu niedrige Dosis, zu kurze Exposition, zu kurzes
Zeitintervall, falsches Testpräparat, Fehlen von Kofaktoren (virale Infekte, Anstrengung, UV-Licht, Begleitmedikation), Antihistaminika/syst. Steroide/Antidepressiva
ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE ANHALTSPUNKTE AUFGRUND KLINISCHER ANHALTSPUNKTE AUFGRUND KLINISCHER
ERFAHRUNGSWERTEERFAHRUNGSWERTE• Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika > Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika >
AntihypertensivaAntihypertensiva• Intervalltherapie > durchgehende TherapieIntervalltherapie > durchgehende Therapie• letztverabreichtes Medikament oft letztverabreichtes Medikament oft
wahrscheinlicherwahrscheinlicher• bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer
von 5 – 7 Tagenvon 5 – 7 Tagen• Hypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8 WochenHypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8 Wochen• Jahrelange Einnahme schützt nicht vor Jahrelange Einnahme schützt nicht vor
IntoleranzIntoleranz• topisch > i.v. > p.o.topisch > i.v. > p.o.
GEFAHRENZEICHEN BEI SPÄTREAKTION
• Grosses Ausdehnung des Exanthems (bis Erythrodermie)
• Induration, Blasen (u.a. Nikolski), Pusteln• Schmerzhaftigkeit der Haut• Schleimhautbeteiligung• Gesichtsödem• Lymphknotenschwellungen, Fieber,
Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge, Pankreas …)
1. GROSSE AUSDEHNUNG
Konfluenz
2. BLASEN
SJS, TEN
• Definitionen:– Erythema exsudativum multiforme maior
(EEMM)*– Stevens-Johnson – Syndrom (SJS)**– Toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN)
[alter Name: „medikamentöses Lyell-Syndrom“]
– Übergangsform SJS/TEN* infektgetriggert
** Arzneimittelreaktionen
KLINIK
• Erythema exsudativum multiforme maior– Kokarden im Hand-/Fußbereich + erosive SH-
Veränderungen
• Stevens-Johnson – Syndrom– stammbetonte bzw. generalisierte, atypische
Kokarden und Maculae• < 10%: SJS• 10 – 30%: SJS/TEN – Übergangsform• > 30%: TEN
DIAGNOSTIK
• klinisch
• Nikolski-Zeichen
bei TEN positiv
• golden standard:
Histologie– subepidermale Blasenbildung mit
nekrotischen Keratinozyten
Nikolski
SJS/TEN: MEDIKAMENTE
• kurze Einnahme:– Aminopenicilline– Cephalosporine– Chinolone– Cotrimoxazol– Chlormezanon
• längere Einnahme:– Carbamazepin– Allopurinol– NSAR vom Oxicam-
Typ– Phenobarbital– Phenytoin– Sulfonamide– Nevirapin
3. AUSGEDEHNTE PUSTELN
AGEP(Akute generalisierte exanthematische Pustulose)
• Dutzende, nicht follikuläre Pusteln auf einem ausgedehnten ödematösen Erythem v.a. in Körperfalten und Beugen
• akutes Auftreten + spontane Abheilung < 15 Tagen
• Histologie: subkorneale und/oder intraepidermale Pusteln + perivaskuläre Neutrophile
• Fieber > 38°C• Neutrophilie
AGEP(Akute generalisierte exanthematische Pustulose)
• Differentialdiagnosen– Psoriasis pustulosa generalisata Zumbusch
• positive Psoriasisanamnese• langsame Entwicklung• Histologie
– Sneddon-Wilkinson – Syndrom• größere Pusteln mit Hypopyonbildung• langsame Entwicklung
– pustulöses DRESS, Varizellen, Furunkulose, Follikulitis, Akne, Impetigo …..
AGEP: MEDIKAMENTE
• Ampicillin• Chinolone• Makrolide• Diltiazem• Chloroquin• Pristinamycin (F)• Sulfonamide• Terbinafin
4. VASKULITIS
5. ALLGEMEINSYMPTOMEHYPERSENSITIVITÄTSSYNDROM
• aromatische Antikonvulsiva– obwohl chemisch-strukturell unterschiedlich– Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (auch bzgl.
gen. mac.-pap. AME 40 – 58% Kreuzreaktivität)• Häufigkeit 1:1000 – 1:10000 Behandlungen• ca. 1 – 8 Wo nach Beginn der Einnahme:
– Fieber, Lkn, Organbeteiligung (Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis), Eosinophilie, Agranulocytose, Anämie
• = DRESS („drug related eosinophilia with systemic symptoms“)– schließt auch andere Med. ein (v.a. Sulfonamide)
SCHWERE, VERZÖGERT AUFTRETENDE MEDIKAMENTEN ALLERGISCHE NW
• DRESS 10% • SJS 6%• TEN 45%• AGEP (acute generalized exanthematous 5%
pustulosis)• Hepatitis ?• Interstitielle Nephritis ?• Interstitielle Lungenerkrankung ?• Pankreatitis ….. ?
GEFAHRENZEICHEN LABOR
• AKUTREAKTION– Tryptase im Serum
(bis zu 6-12 Stunden nach Ereignis)
– ev. später noch z.A. einer Mastocytose
• SPÄTREAKTION– Diff.BB mit Frage
Eosinophilie?– GOT, GPT, GT, AP
wegen ? Leberbeteiligung (prognostisch wichtig)
– (CRP↑, Kreatinin)
Bei Spätreaktionen sind oft Laboruntersuchungen notwendig um den Schweregrad zu erfassen !!
PROBLEM PENICILLINALLERGIE
• 8-15% der Patienten berichten Penicillinallergie
• bei 1/3 lässt sich in Hauttest (früher) oder Provokation verifizieren (Amoxicillin > Ampicillin > Penicillin G)
• Nachteil: oft Ausweichpräparate schlechter wirksam mit höherer NW-Rate und höheren Kosten
PROBLEM PENICILLINALLERGIE
• Spätreaktionen gegen Aminopenicilline (Amoxicillin, Ampicillin)– großteils seiten- (= amino-) ketten –
spezifische Sensibilisierung → können (nach Sicherung in Exposition) Nicht-Aminopenicilline wie Penicillin G und V erhalten
PROBLEM PENICILLINALLERGIEPROBLEM PENICILLINALLERGIE
• Kreuzreaktionen zwischen frühen Cephalosporinen und Penicillinen– alte Arbeiten (60er – 70er): bis zu ca. 10%
• ev. Verunreinigungen mit Penicillinen• nicht berücksichtigt: 3faches Risiko eines
Penicillinallergikers, gegen jegliches Med. zu reagieren
• ungenauer Gebrauch des Terminus „allergic reaction“
– Cave unkontrollierte Gabe von Cephalosporinen bei bekannter Penicillinallergie (letale Fälle beschrieben)
– Carbapeneme: Kreuzreaktionen mit Penicillinen möglich, mit Cephalosporinen nicht bekannt