-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
1/51
1
© 2006 SPI USA, Inc.
Biotehnologija - biotehnološki lekovi /biofarmaceutici
(eng. biopharmaceuticals )
Doc. dr Snežana Savi ć
© 2006 SPI USA, Inc.
Šta je biotehnologija?
Termin se odnosi na bilo koju tehniku koja koristi živeorganizme (npr. mikroorganizme) u proizvodnji ilimodifikaciji proizvoda.
Klasičan primer – proteinski lekovi dobijenirekombinantnom - rDNK tehnologijom
Međutim, biotehnologija danas uključuje primenu kulturatkiva, živih ćelija, ćelijskih enzima, da bi se dobiodefinisani proizvod
Na prvom mestu – tehnologija rekombinantne DNK itehnologija monoklonskih antitela u razvoju novihdijagnostičkih sredstava i lekova
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
2/51
2
© 2006 SPI USA, Inc.
Prvi primeri biotehnoloških lekova bili su jednostavniproteini – "replacement therapy “
Tranzicija ka molekularnoj medicini i otkrivanje npr. većeg
broja gena koji su povezani sa malignim oboljenjima
(otkriveni su i klonirani neki kancer-determinišući geni) –
biotehnološki lekovi kao zamena za hemoterapiju
Trenutno – ispitivanja na više od 100 potencijalno terapijskih
gena su u toku, sprovode se klinička ispitivanja nakonjugatima molekula dobijenih genetskim inženjeringom –
specifično toksični za ćelije neoplazmi
Prvi rekombinantni protein bio je humani insulin uveden
1982. godine
Razvoj biotehnologije...
© 2006 SPI USA, Inc.
Razvoj biotehnologije...
Kasnih 90-tih više od 350 biotehnoloških lekova bilo je urazličitim fazama razvoja u više od 140 farmaceutskih ibiotehnoloških kompanija
Predviđalo se da pacijenti sa hemofilijom, ozbiljnimsepsama, ulcerima kože, reumatoidnim artritisom, i
brojnim kancerima mogu imati koristi u nastupajućim godinama, kada lekovi koji prođu klinička ispitivanjadobiju dozvolu za puštanje u promet
Neki od ovih lekova već su na tržištu (Refacto zahemofiliju, Fuzeon za terapiju HIV-a, Kineret zahemoterapiju, Xigris za teške sepse...)
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
3/51
3
© 2006 SPI USA, Inc.
FDA definicija biotehnološkog
proizvoda
Bilo koji virus, terapijski serum,toksin, antitoksin, ili analogniproizvod koji se može primeniti uprevenciji, tretmanu ili lečenjubolesti ili povreda kod ljudi.
© 2006 SPI USA, Inc.
Biofarmaceutici(izvor: Medical Biotechnology, Elsevier, 2009.)
Jedan od najočiglednijih (i najprofitabilnijih!) doprinosabiotehnologije = lekovi za čiju se proizvodnju koristebiotehnološki postupci
Više od 1/3 lekova koji se trenutno razvijaju subiofarmaceutici
BIOFARMACEUTIK je PROTEIN ili NUKLEINSKAKISELINA, koji se koriste kao lek, a proizvode ih živiorganizmi
MONOKLONSKA ANTITELA, REKOMBINANTNIPROTEINI ILI OLIGONUKLEOTIDI (VAKCINE),SEKVENCE NUKLEOTIDA I VEKTORI (GENSKATERAPIJA), KAO I VELIKI BROJ REKOMBINANTNIHPROTEINA KOJI SE KORISTE KAO LEKOVI...
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
4/51
4
© 2006 SPI USA, Inc.
Biofarmaceutici
Biofarmaceutici se takođe definišu i kaomodifikatori biološkog odgovora (engl. biological response modifiers ili biologics ); definišu se kaoprirodne supstance (identične kao humane),koje modifikuju normalan (često imuni)odgovor...
Veliki broj utiče na autoimuna oboljenja
(reumatoidni artritis, psorijaza, Kronova bolest...) Većina onih koji se razvijaju imaju za metu
različite forme kancera
© 2006 SPI USA, Inc.
Biofarmaceutici
Primer biofarmaceutika koji je efikasan utretmanu kancera dojke – trastuzumab(Herceptin®), monoklonsko antitelo protivHer2 receptora za tirozin kinazu, koji je
pre-eksponiran u oko 1/3 tumora dojke. Biofarmaceutici postaju standardni oblik
terapije, što ima značajne implikacije poproizvođače, dizajn i ispitivanje ovihsupstanci...
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
5/51
5
© 2006 SPI USA, Inc.
Biofarmaceutici i genska terapija
Biofarmaceutici prve generacije su uglavnom kopijeendogenih proteina ili antitela, proizvedenirekombinantnom DNK tehnologijom
Biofarmaceutici druge generacije su inženjeringompoboljšani proteini ili antitela na nivou fizičko-hemijskihkarakteristika
PRIMENE:- Terapijska monoklonska antitela- Rekombinantni hormoniGENSKA TERAPIJA: podrazumeva genetsku modifikaciju
ćelija u cilju sprečavanja, ublažavanja ili lečenja oboljenja
© 2006 SPI USA, Inc.
Potencijalna primena genske terapije:
Radikalno lečenje monogenih bolesti (cističnafibroza, hemoglobinopatija).
Poboljšanje bolesti sa ili bez genetskihkomponenti, uključujući mnoge maligne,neurodegenerativne i infektivne bolesti.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
6/51
6
© 2006 SPI USA, Inc.
PregledBiotehnološki lekovi
• Proteinski ili ugljeno-hidratniproizvodi
• Ekstrahovani iz živihorganizama
• Kompleksne strukture• Slabije definisane fizičko-
hemijske karakteristike: makromolekuli (> 500 kD) Tercijarna struktura Mesto, obim i tip PEGilovanja,
proteinilacije, glikolizacije…• Osetljivi na toplotu i
mehanički stres
Konvencionalni lekovi
• sintetski, organska jedinjenja
• Definisani su strukturai fizičkohemijskekarakteristike
Hemijska sinteza mikromolekule
• stabilni
© 2006 SPI USA, Inc.
Sintetski lekovi
Primeri Acetaminofen Ibuprofen Naproxen Na Prozac
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
7/51
7
© 2006 SPI USA, Inc.
Struktura
Jednostavna 3-dimenzionalna strukturakoja ih čini visoko stabilnim jedinjenjima Samo drastične promene u okruženju mogu
da dovedu do trajnog oštećenja ovih molekula
Prisustvo jakih kiselina ili baza
Visoke temperature
© 2006 SPI USA, Inc.
Karakteristike
Laki za rukovanje, a pacijentima seprimenjuju u različitim farmaceutskimoblicima (najčešće konvencionalnim) tablete injekcije supozitorije...
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
8/51
8
© 2006 SPI USA, Inc.
Tradicionalni lekovi – lekovite supstance:razvoj zahteva dugotrajan vremenskiperiod za pretragu velikog broja sličnih
jedinjenja – da bi se odredile njihoveinterakcije i mesta vezivanja in vivo .
Biotehnološki lekovi su proteini koji suidentični ili slični prirodnim biološkimsupstancama prisutnim u ljudskomorganizmu.
© 2006 SPI USA, Inc.
Primeri
Antitela Interleukini Vakcine Enzimi Hormoni
Human Growth Hormone
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
9/51
9
© 2006 SPI USA, Inc.
Nestabilna struktura proteina
Većina lekova dobijenih biotehnološkimmetodama su proteini koji su veomaosteljivi na promene u njihovom (in vitro iin vivo) okruženju.
Njihova struktura zavisi od različitih i slabihinterakcija između aminokiselina.
Ove reakcije se odigravaju unutar veomauzanog opsega ambijentalnih uslova koji suslični onim uslovima koji vladaju u humanomorganizmu
© 2006 SPI USA, Inc.
Nestabilna struktura proteina
Relativno male promene mogu da oštetestrukturu Temperatura Koncentracija soli pH
Na ovaj način funkcija proteina je potpunoili delom "neutralisana”
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
10/51
10
© 2006 SPI USA, Inc.
Proteinska struktura
Proteini
Polipeptidi – kovalentno povezaneaminokiseline (AK)
Polipeptidi sa manje od 40/100 AK zovuse peptidi
Polipeptidi sa više od 40/100 AK su
proteini Funkcija /terapijska efikasnost proteina
određena je njihovom ne-kovalentnom 3Dstrukturom
© 2006 SPI USA, Inc.
Proteinska struktura
Primarna struktura odgovara "linearnom“nizu – sekvenci aminokiselina (AK)
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
11/51
11
© 2006 SPI USA, Inc.
Proteinska struktura
Sekundarna struktura je uređena strukturakreirana vodoničnimpovezivanjem(uglavnom unutarpeptidnog niza). Kod proteina su
najčešće zastupljenisekundarni strukturnielementi. alfa (α) heliks beta (β) lanac (ponekad
označen i kao betanaborana ploča)
© 2006 SPI USA, Inc.
Proteinska struktura
Tercijarna strukturanastaje umotavanjem
jednog polipeptidnoglanca Vodeća sila je interakcija
hidrofobnih i hidrofilnihgrupa.
Vodonično povezivanjeuključuje grupe i izpeptidnog niza – kičme iiz bočnih lanaca i važno je u stabilizacijitercijarne strukture.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
12/51
12
© 2006 SPI USA, Inc.
Proteinska struktura
Kvaternerna strukturauključuje asociranjedva ili višepolipeptidnih lanaca ustrukturu koja se sastojiiz više pod-jedinica. Ne ispoljavaju svi
proteini kvaternernustrukturu.
© 2006 SPI USA, Inc.
Proteinska struktura
Laktat
dehidrogenaza:
smeša α / β
Imunoglobulin:
preklopljen: β
Hemoglobin B
lanac: α
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
13/51
13
© 2006 SPI USA, Inc.
Terapijski proteini
Insulin (dijabetes)
Interferon β (relapsna MS)
Interferon γ (granulomi)
TPA (srčani napad)
© 2006 SPI USA, Inc.
"Problemi " sa proteinima -izvod
Velike i nestabilne molekule Struktura se održava slabim ne-
kovalentnim silama Veoma osetljivi, čak i pri veoma blagim
uslovima Lako se uništavaju/eliminišu i u organizmu Teško ih je dobiti/proizvesti u velikim
količinama!!!
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
14/51
14
© 2006 SPI USA, Inc.
Razvoj skup,proizvodnja skupa
Razvoj skup, proizvodnja jeftina
25% nivo uspešnosti u fazama I-III kliničkih ispitivanja
6% nivo uspešnosti u fazama I-III kliničkih ispitivanja
Ciljni molekuli su ograničeni naone van ćelije
Teorijski bilo koji ciljni molekulmože biti dostižan
Imunogeni efekti mogućiRetke imunološke reakcije
Uglavnom predvidiv FK profilNepredvidiv farmakinetičkiprofil
NekancerogeneMoguće kancerogenesupstance
Interakcije su retkeInterakcije sa drugim lekovima
Specifično vezivanjeNespecifično vezivanje
© 2006 SPI USA, Inc.
© 2006 SPI USA, Inc.
Proteinski lekovi - danas
>200 FDA odobrenih proteinskih lekova(do jula 2006.), od preko 500biotehnoloških proizvoda (rekombinantni idrugi proteini, monoklonska antitela,
radioimunokonjugati, vakcine, enzimi itoksini, proizvodi krvi, kulture ćelija itkiva...)
>30% su rekombinantni (rDNK) proteini
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
15/51
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
16/51
16
© 2006 SPI USA, Inc.
Tehnike koje se koriste za
proizvodnju biotehnoloških proizvoda
Brojne tehnike: Rekombinantna DNK tehnologija (rDNK) Tehnologija monoklonskih antitela (MAb) – hibridoma
tehnologija PCR (polymerase chain reaction) Genska terapija Blokada nukleotida ili antisens nukleinske kiseline
Peptidna tehnologija
© 2006 SPI USA, Inc.
Ph. Eur. 7.0
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
17/51
17
© 2006 SPI USA, Inc.
Ph. Eur. 7.0
© 2006 SPI USA, Inc.
Ph. Eur. 7.0
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
18/51
18
© 2006 SPI USA, Inc.
Koncepti u genetskom inženjeringu Bitni termini šta to zna č i? MUTACIJE promene genetskog kodaMUTAGENEZA inženjering genetskog koda
TRANSFORMACIJA ubacivanje gena u bakterijuKONJUGACIJA drugi način za ulazak gena u bakteriju
PLAZMIDI nosači za mutacijuBAKTERIOFAGE vektor kojim se DNK insertuje u neki organizam
REKOMBINACIJA kombinovanje gena sa genomskom DNKTRANSPOZICIJA obratno insertovanje gena
DNK REPLIKACIJA pravljenje kopije DNKDNK REPARACIJA način prirodnog popravljanja/reparacije DNKRNK TRANSKRIPCIJA pravljenje jedne RNK kopije dela DNK
TRANSLACIJA sekvenca amino kiselina
bitni termini šta to zna č i genotip DNK sekvencafenotip posledica DNK sekvence (merljivo)
© 2006 SPI USA, Inc.
Jednostavni proteini se mogu dobitiprimenom određenih sojeva bakterija.
Složenije supstance dobijaju se iz ćelija
sisara. !!! Da bi se dobili proizvodi identični
njihovim humanim ekvivalentima,odgovarajući humani geni moraju bitiumetnuti – insertovani u kulture ćelija.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
19/51
19
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNK
tehnologija Rekombinantna DNK tehnologija:
Insertovanje ili modifikacija gena da bi se proizveo željeniprotein
Primena proteina/enzima označenih kaoRESTRIKCIONI ENZIMI omogućuje da se određenigen(i) iz humane DNK izoluje(u) i insertuju u malecirkularne ekstrahromozomalne bakterijske DNK(PLAZMIDI) na mesta koja su prethodno isečena istimenzimom.
Kada se insertuje u plazmid, gen se "lepi" primenomdruge vrste enzima označenih kao DNK ligaza.
Restrikcioni enzimi i DNK ligaza su "makaze i lepak"rekombinantne tehnologije.
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNKtehnologija
Jednom konstruisan, rekombinantniplazmid se isertuje u bakterijsku, ćelijuplesni ili animalnu ćeliju u procesu koji seoznačava kao TRANSFORMACIJA.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
20/51
20
© 2006 SPI USA, Inc.Figure 9.1.1
© 2006 SPI USA, Inc.Figure 9.1.2
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
21/51
21
© 2006 SPI USA, Inc.
Tretiran restrikcionim enzimom
DNK od interesa
PLAZMID IZ BAKTERIJE
Mešanje, krajevi sakomplementarnim
parovima baza, spajanjekrajeva isečaka
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNKtehnologija
Ove genetski izmenjene ćelije sadrže:
Enzime koji su potrebni da obezbede uvijanjepolipeptidnih lanaca i proizvodnju proteina
Genetske informacije za sintezu željenogproizvoda
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
22/51
22
© 2006 SPI USA, Inc.
Raspored ovih baza na oba vlakna DNK činispecifični gen za specifičnu osobinu
Tipični gen ima stotine baza uređenih u paru inosi informaciju važnu za očuvanje ćelija iorganizma i održavanje vrste
Da bi se stvorila nova ćelija ili novi organizamDNK mora biti u stanju da se duplira – klonira
Takođe, ona preko mRNK prenosi informaciju
za sintezu proteina iz 23 AK u ćeliji (mala fabrikaza produkciju hiljade proteina) Npr. E. coli je u stanju da proizvede oko 2000
proteina
© 2006 SPI USA, Inc.
Sposobnost da se selektivno hidrolizuje populacija DNKmolekula sa brojnim endonukleazama uvela je tehnikuudruživanja/spajanja dva različita DNK molekula:rekombinantnu DNK (rDNK) tehnologiju
Ova tehnika koristi druge tehnike (replikacija, separacija,identifikacija) koje omogućuju proizvodnju velikih količinaprečišćenih DNK fragmenata
Ove kombinovane tehnike (rDNK) mogu da dovedu douklanjanja dela DNK iz kompleksne molekule
rDNK se priprema sa DNK fragmentima iz bakterijakombinovanih sa fragmentima humane DNK, ili virusneDNK se kombinuju sa fragmentima DNK drugih virusa...
Mogućnost da se spoje dva različita dela DNK naspecifičnim mestima unutar molekula postiže se sa dvaenzima, restrikciona endonukleaza i DNK ligaza
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
23/51
23
© 2006 SPI USA, Inc.
Sa rDNK tehnologijom mogu se koristiti nehumanećelije (npr. E. Coli) za proizvodnju proteina identičnihonim koje proizvodi humana ćelija
Ovaj proces omogućio je naučnicima da proizvodemolekule humanog porekla u velikim količinama
Npr., približno 50 hipofiza od kadavera potrebno je da bise ektrakcijom dobila količina hormona potrebna za jednogodišnju terapiju samo jednog deteta pre uvođenja
rDNK tehnologije u dobijanju humanog hormona rasta(hGH) hGH i insulin bili su prvi rDNK proteini koji su dobili
dozvolu za puštanje u promet – primena u terapijskesvrhe
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNKtehnologija
Rekombinantna DNK tehnologijaobuhvata procedure kojima se DNKrazličitih vrsta mogu izolovati, isecati ispajati⇒ nove “rekombinantne "molekule i potom multiplikovati u većojkoličini u populaciji mitotički visoko-aktivnih ćelija (npr. bakterije, plesni).
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
24/51
24
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNK
tehnologija
Trenutno je relativno lako da se isečespecifično mesto na DNK, proizvedeveliki broj kopija, odredi sekvencanukleotida, blago izmeni i potomtransferuje nazad u ćeliju.
© 2006 SPI USA, Inc.
e om nantnatehnologija
Rekombinantna DNK tehnologija jebazirana na brojnim važnimmomentima:
Bakterija sadrži ekstrahromozomalnemolekule DNK zvane plazmidi koji sukružnog oblika.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
25/51
25
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNK
tehnologija
Bakterija takođe proizvodi enzime zvanirestrikcione endonukleaze koji isecajuDNK fragmente na specifičnim mestima –restrikcioni fragmenti.
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNK tehnologija
Restrikcioni enzimi i plazmid
Postoji više različitih vrsta restrikcionih
endonukleaza Svaka iseca DNK na specifičnom mestu –
mestu raspoznavanja
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
26/51
26
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNK
tehnologija
Restrikcioni enzimi i plazmid
Restrikcioni enzimi su primarno pronađeniu bakterijama i davana su im skraćenaimena bazirana na rodu i vrsti bakterija.
Jedan od prvih restrikcionih enzima bio jeEcoRI – izolovan iz Escherichia coli,vrste zvane RY13.
© 2006 SPI USA, Inc.
Digestija DNK sa EcoRI da bi se dobiokohezivni kraj
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
27/51
27
© 2006 SPI USA, Inc.
Dobijanje rDNK
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNK tehnologija
plazmidi
Plazmidi su otkriveni u kasnim šezdesetim, iubrzo je shvaćeno da se mogu koristiti da"pojačaju " gen koji je specifično interesantan.
Plazmid koji je odgovoran za rezistencijuprema nekom antibiotiku (obično ampicilinu) ilitetraciklinu, koristi se kao VEKTOR.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
28/51
28
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNK tehnologija Gen od interesa koji poseduje rezistenciju
na ampicilin insertuje se u vektorskiplazmid i novo-konstruisani plazmid sepotom smešta u E. coli, koja je osetljiva naampicilin.
Bakterija se potom zasejava na podlogukoja sadrži ampicilin.
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNK tehnologija
Plazmidi i rezistencija na antibiotik
Ampicilin obezbeđuje selektivan pritisak,zbog toga što samo ona bakterija koja
sadrži plazmid može da raste na ovojpodlozi. One bakterije koje ne sadrže plazmid sa
insertovanim genom od interesa ćeuginuti.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
29/51
29
© 2006 SPI USA, Inc.
Rekombinantna DNK tehnologijaPlazmidi i rezistencija na antibiotik
Što duže bakterija raste u podlozi saampicilinom, ona će duže koristiti plazmidda bi opstala i kontinuirano će gareplicirati, zajedno sa genom odinteresa, koji je prethodno insertovan uplazmid.
© 2006 SPI USA, Inc.
rDNKtehnologija
Izbor gena uplazmidu iizbor
antibiotika.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
30/51
30
© 2006 SPI USA, Inc.
rDNK tehnologijaKloniranje humanog gena
Kada se jednom nađe u bakteriji, plazmidkoji sadrži cDNK se može umnožavati uveliki broj replika.
© 2006 SPI USA, Inc.
rDNKtehnologija
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
31/51
31
© 2006 SPI USA, Inc.
Prednosti
Efikasnost i sigurnost Određene molekulskim karakteristikama
terapijskog proteina Zbog njihove strukture, proteini imaju jak afinitet
za specifične "target" molekule Retko ulaze u nespecifične reakcije tako da su
interakcije sa drugim lekovima i neželjeni efekti
manje prevalentni Terapijski proteini se ne vezuju nespecifično
za receptore koji stimulišu rast i uzrokujukancer
© 2006 SPI USA, Inc.
Prednosti
Nisu u stanju da penetriraju u unutrašnjostćelije Nedostatak: broj mogućih meta je ograničen
Terapijski proteini veoma nalikujuendogenim proteinima Metabolizam se može lako predvideti, a
interindividualne varijacije su mnogo manje
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
32/51
32
© 2006 SPI USA, Inc.
Nedostaci
Veća verovatnoća da će ući u imunološkereakcije od malih molekula Imaju veliku površinu za napad imunskog
sistema Imunski sistem ih može interpretirati kao znak
infekcije Ovo se može prevenirati primenom humanizovanih
terapijskih antitela Proizvedenih insertovanjem gena za humana antitela u
kulture ćelija
© 2006 SPI USA, Inc.
Nedostaci
Teško uklanjanje viralne kontaminacije Prioni Nukleinske kiseline
Problemi sa deamidacijom oksidacijom drugim modifikacijama
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
33/51
33
© 2006 SPI USA, Inc.Table 9.1.1
© 2006 SPI USA, Inc.Table 9.1.2
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
34/51
34
© 2006 SPI USA, Inc.
Biofarmaceutici prve generacije
© 2006 SPI USA, Inc.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
35/51
35
© 2006 SPI USA, Inc.
© 2006 SPI USA, Inc.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
36/51
36
© 2006 SPI USA, Inc.
I
C
č
.
ć ć
.
.
č
.
č .
© 2006 SPI USA, Inc.
č
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
37/51
37
© 2006 SPI USA, Inc.
č
č
č č 5, ( )
(
)
© 2006 SPI USA, Inc.
č
(. , ), .
D, č ( ),
ć .
( C) / () .
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
38/51
38
© 2006 SPI USA, Inc.
č č 1) ,
2) đ ć
đ , č
Basal Insulin(~0.5-1.0 U/hr)
‘Bolus’ Insulin(Meal Associated)
" " )
6080 µ /
0.51.0 /)
515 µ /
E
© 2006 SPI USA, Inc.
ć .
)
ć .
)
Dć . )
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
39/51
39
© 2006 SPI USA, Inc.
F
10160,51
10160,51
D 10161,5
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
40/51
40
© 2006 SPI USA, Inc.
( ć)
1) ć ( ć )
C .
0.4%
.
č .
© 2006 SPI USA, Inc.
( ć)
, .
đ ⇒
. ć
.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
41/51
41
© 2006 SPI USA, Inc.
. E. 7.0)
28
29
)
B (29. A) (2. A)⇒ 1 .
, ( ).
đ, , đ č .
ć .
, , .
© 2006 SPI USA, Inc.
I (. . 7.0), AB2
I
I A (2. A B) .
B ć ć , () .
I A B , B29 .
I č, ć .
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
42/51
42
© 2006 SPI USA, Inc.
( ć)
Bć ( ) (D) .
( 6 ), ć đ ć .
I č , ć ć .
č, .
đ, .
© 2006 SPI USA, Inc.
(ć)
2) (. )
: ( . E. 6.0).
D, , ć () .
/ () EA!!!
čć ć .
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
43/51
43
© 2006 SPI USA, Inc.
(ć)
č .
H H (č) ( 30 K ).
% .
H č 12 , 612, 124.
K , , ,č .
© 2006 SPI USA, Inc.
(ć)
H č ć ć
ć . , (1035 đ
, č)
č ć
.
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
44/51
44
© 2006 SPI USA, Inc.
H
© 2006 SPI USA, Inc.
(ć)
3) DDEĆ (.
( 50)
.
K 21, B .
B č č H 5,3 H 6,7, H .
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
45/51
45
© 2006 SPI USA, Inc.
đ A A21 č
.
D
, č
.
I ( =
4.0), ().
, .
© 2006 SPI USA, Inc.
đ ,
24,
.
/č .
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
46/51
46
© 2006 SPI USA, Inc.
.
K B30 K B29 ⇒ , .
č č 2 , č , 24.
, , .
© 2006 SPI USA, Inc.
K () (. )
ć (. 70/30, 50/50, ...)⇒ H
, ć ć, (
)⇒ č 1530 , 2,5 , 24.
1014 , č 230 .
č č .
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
47/51
47
© 2006 SPI USA, Inc.
(.
)
"" č .
23 .
ć .
: 75/25 75% , 25% 70/30 70% , 30% 50/50 50% , 50% 70/30 70% H, 30% 50/50 50% H, 50%
© 2006 SPI USA, Inc.
FK
Rosenstock J. Clin Cornerstone. 2001;4:50-61.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
N i v o i i n s u l i n a u p l a
z m i
Vreme (h)
NPH (10–20 hr)
Regularni (6–10 hr)
Ultralente (~16–20 hr )
Glargin (~24 hr)
Aspart, Lispro, Glulizin (4–5 hr)
Detemir~18hr
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
48/51
48
© 2006 SPI USA, Inc.
č
( č, 10 , 3 )
C
© 2006 SPI USA, Inc.
L đ . )
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
49/51
49
© 2006 SPI USA, Inc.
ć , , , 1. H D č
2. F; /D
; /D
, H ; E L E ..
, ; /D č
, ; D G, č
č
© 2006 SPI USA, Inc.
ć
Insulini i analozi, parenteralni, srednje dugog dejstva , B; D G, č
B ; D G, č ; 100 ../, , 53 , H H; E L E ..
, ,
30 ; H K .D. /
, 50 ; /D
, 1. 30 F; /D
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
50/51
50
© 2006 SPI USA, Inc.
“Biosimilars” - pojam?
© 2006 SPI USA, Inc.
“Biosimilars” - pojam?
-
8/20/2019 predavanje IV godina biotehnoloski lekovi2.pdf
51/51
© 2006 SPI USA, Inc.
“Biosimilars” - pojam?
“Biosimilars” - pojam?