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Première table-ronde Première table-ronde
LipodystrophiesLipodystrophiesJacqueline Capeau Jacqueline Capeau
INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine,
Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie
Paris, FranceParis, FranceSaint-Antoine Tenon
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Physiopathologie de la lipodystrophiePhysiopathologie de la lipodystrophieRôle majeur des molécules thérapeutiquesRôle majeur des molécules thérapeutiques
INTIsINTIsd4T>ZDVd4T>ZDV
IPsIPs
Atteinte mitochondrialeAtteinte mitochondriale
Dysfonction adipocytaireDysfonction adipocytaire
Lipoatrophie sous-cutanée
Lipoatrophie sous-cutanée
Facteurs liés à l’hôte
INTI choix thérapeutiques IP (RTV, nouveaux IPs)
Facteurs liés à l’hôte
INTI choix thérapeutiques IP (RTV, nouveaux IPs)
DETERMINANTS DU DETERMINANTS DU PHENOTYPE/SEVERITEPHENOTYPE/SEVERITE
DETERMINANTS DU DETERMINANTS DU PHENOTYPE/SEVERITEPHENOTYPE/SEVERITE
Résistance à l’insulineRésistance à l’insuline
DyslipidémieDyslipidémie
Accumularion de tissu adipeux viscéral
Accumularion de tissu adipeux viscéral
D’après S Mallal ICAAC
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Le tissu adipeux contient des précurseurs Le tissu adipeux contient des précurseurs en quantité limitée en quantité limitée
Epuisement des précurseurs ?Epuisement des précurseurs ?
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INTIINTIINTIINTI
Dysfonction mitochondrialeDysfonction mitochondrialeDysfonction mitochondrialeDysfonction mitochondriale
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mtDNA
0 1 2 3 4 5 6 7
MtD
NA
co
pie
s/ a
dip
ocy
te
0
200
400
600
800
p=0.003
p<0.05
p<0.05
p=0.004
mtD
NA
co
pie
s/
ad
ipo
cy
te
Mitochondrial DNA
Collaboration with U Walker
Possibilités thérapeutiques Arrêt ou remplacement des molécules les plus délétères Réversion par l’Uridine?
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Certains inhibiteurs de protéase inhibent la Certains inhibiteurs de protéase inhibent la différenciation et induisent une résistance à l’insuline différenciation et induisent une résistance à l’insuline
in vitroin vitro
Murata, J. Biol. Chem 2000, AIDS 2002Murata, J. Biol. Chem 2000, AIDS 2002
Rudich Diabetes 2001Rudich Diabetes 2001Dowell JBC 2000Caron Diabetes 2001, AIDS 2003
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Rôle des adipokines : des hormones et cytokines Rôle des adipokines : des hormones et cytokines secrétées par le tissu adipeuxsecrétées par le tissu adipeux
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none IDV NFV APV LPV RTV 10µM 10µM 10µM 10µM 10µM
050
100150200250300350400
TNF
***
***
***
***
NS NS *****
**
050
100150200250300350400
none AZT d4T 1µM 10µM
TNF
*****
** **
% versus c
on
trol
% versus c
on
trol
Lagathu Antiviral Ther 2004
Certains IP et INTI augmentent la production de TNFCertains IP et INTI augmentent la production de TNF et d’IL6 et d’IL6
0
50
100
150
200
250
300
350
IL-6
*** ***
***
***
% versus c
on
trol
none AZT d4T 1µM 10µM
none IDV NFV APV LPV RTV 10µM 10µM 10µM 10µM 10µM
0
50
100
150
200
250
300
350
IL-6
***
***
***
***
NS NS
***
******
***
% versus c
on
trol
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Certains IP et INTI diminuent la production Certains IP et INTI diminuent la production d’adiponectined’adiponectine
0
20
40
60
80
100
none AZT d4T 1µM 10µM
***
***
***
***
Adiponectin
% versus c
on
trol
0
20
40
60
80
100
none IDV NFV APV LPV RTV 10µM 10µM 10µM 10µM 10µM
Adiponectin
***
***
*** ***
***
*
***
***
******
% versus c
on
trol
Lagathu Antiviral Ther 2004
![Page 10: Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/551d9d9f497959293b8cdc47/html5/thumbnails/10.jpg)
Le tissu adipeux des patients lipodystrophiques a une Le tissu adipeux des patients lipodystrophiques a une morphologie anormalemorphologie anormale
Contrôle Patient
Présence de nombreux macrophages activés
Jan and Cervera Antiviral Ther 2004
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L’expression des adipokines est modifiéeL’expression des adipokines est modifiée
mRNAmRNA
amol/amol/g RNAg RNAContrôlesContrôles PatientsPatients pp
TNFTNF 0.0430.043 0.1260.126 0.00030.0003
IL-6IL-6 0.430.43 1.521.52 0.030.03
LeptineLeptine 4.824.82 0.180.18 <0.0001<0.0001
AdiponectineAdiponectine 3939 1515 0.0010.001
Jan and Cervera Antiviral Ther 2004
![Page 12: Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/551d9d9f497959293b8cdc47/html5/thumbnails/12.jpg)
0
2.5
5.0
7.5
10.0
IL-6
mR
NA
0 10 20 30 40
r = 0.694, p = 0.009, n = 15
0
0.1
0.2
0.3
TN
F
mR
NA
0 10 20 30 40Apoptose (%)
r = 0.504, p = 0.05, n = 16
Ces résultats suggèrent que ces cytokines pourraient être impliquées dans la lipoatrophie
Jan and Cervera Antiviral Ther 2004
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PI NRTI
DifférenciationCytokines
Résistance à l’insulineDysfonction mitochondriale
Apoptose
Lipodystrophie
TNFIL-6
Rôle synergique des molécules thérapeutiques dans le Rôle synergique des molécules thérapeutiques dans le lipodystrophie : rôle central des cytokineslipodystrophie : rôle central des cytokines
Macrophages
![Page 14: Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/551d9d9f497959293b8cdc47/html5/thumbnails/14.jpg)
INTIsd4T>ZDV
IPs
Dysfonction mitochondriale
Dysfonction adipocytaire
Résistance à l’insuline
Dyslipidémie
Accumulation de TA Viscéral
Lipodystrophie
Facteurs liés à l’hôteMolécules thérapeutiques
Lipoatrophie périphérique
La lipodystrophie contribue aux complications métaboliquesLa lipodystrophie contribue aux complications métaboliques
D’après Mallal ICAAC 2004
? ?
![Page 15: Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/551d9d9f497959293b8cdc47/html5/thumbnails/15.jpg)
Rôle du TA dans les altérations métaboliquesRôle du TA dans les altérations métaboliques
Les altérations des cytokines sont corrélées à la résistance à Les altérations des cytokines sont corrélées à la résistance à l’insuline l’insuline (Bastard and Caron Lancet 2002)(Bastard and Caron Lancet 2002)
Le tissu adipeux lipodystrophique produit plus d’acides gras libresLe tissu adipeux lipodystrophique produit plus d’acides gras libres (van der Valk AIDS 2001, Hadigan AIDS 2002)(van der Valk AIDS 2001, Hadigan AIDS 2002)
-2,2
-2
-1,8
-1,6
-1,4
-1,2
-1
-,8
-,6
-,4
Lo
g T
NF
-,4 -,2 0 ,2 ,4 ,6 ,8 1 1,2
Log HOMA
r = 0.544, p = 0.0016
![Page 16: Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/551d9d9f497959293b8cdc47/html5/thumbnails/16.jpg)
Les taux d’adiponectine sont inversement corrélés à Les taux d’adiponectine sont inversement corrélés à la résistance à l’insulinela résistance à l’insuline
des taux d’adiponectine circulants et du TA chez les patients lipodystrophiques
(Lihn 2003, Vigouroux 2003, Sutinen 2003, Addy 2003, Tong 2003, Jan et Cervera 2004)
SENSIBILITE A L'INSULINE
(FOIE, MUSCLE)
Adiponectine
Adiponectine
PROTECTION CONTRE
L'ATHÉROSCLÉROSE
0
50
100
150
200
250
300
350
0 2 4 6 8 10 12 14 16
HOMAA
dip
on
ecti
n /
2-
m m
RN
A
r = - 0,535, p < 0,01
Jan et Cervera 2004
![Page 17: Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/551d9d9f497959293b8cdc47/html5/thumbnails/17.jpg)
IP INTI
DifférenciationProduction de cytokines
Insulino-résistanceDysfonction mitochondriale
Apoptose
Lipoatrophie
AdiponectineAcides gras libres
Rôle du tissu adipeux lipodystrophique dans les Rôle du tissu adipeux lipodystrophique dans les troubles métaboliquestroubles métaboliques
?
TNFIL-6
Insulino-résistance hépatiqueet musculaireTroubles métaboliquesRisque CVRisque hépatique
![Page 18: Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/551d9d9f497959293b8cdc47/html5/thumbnails/18.jpg)
Que proposer ?Que proposer ? Remplacer Remplacer
– par les nouvelle molécules antirétrovirales moins agressivespar les nouvelle molécules antirétrovirales moins agressives
Rajouter Rajouter – des molécules qui pourraient diminuer la toxicité mitochondriale des molécules qui pourraient diminuer la toxicité mitochondriale
: l’uridine ?: l’uridine ?– des molécules qui pourraient faire grossir et différencier des molécules qui pourraient faire grossir et différencier
l’adipocyte périphérique : les thiazolidinediones ?l’adipocyte périphérique : les thiazolidinediones ?– des molécules qui pourraient faire maigrir l’adipocyte central : des molécules qui pourraient faire maigrir l’adipocyte central :
GH ?GH ?– des molécules qui pourraient contrôler localement des molécules qui pourraient contrôler localement
l’inflammation : anti-inflammatoires, anti-TNF?l’inflammation : anti-inflammatoires, anti-TNF?
ComblerCombler– chirurgie plastiquechirurgie plastique
Pas trop tardPas trop tard
![Page 19: Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/551d9d9f497959293b8cdc47/html5/thumbnails/19.jpg)
INSERM U 680 Saint-Antoine et TenonINSERM U 680 Saint-Antoine et Tenon Martine Caron Martine Caron Jean-Philippe BastardJean-Philippe Bastard Mustapha MaachiMustapha Maachi Pascale CerveraPascale Cervera Claire LagathuClaire Lagathu Martine AuclairMartine Auclair Corinne VigourouxCorinne Vigouroux Michel KornprobstMichel Kornprobst Minji KimMinji Kim
Ulrich WalkerUlrich Walker Anne LombèsAnne Lombès Willy RozenbaumWilly Rozenbaum Pierre-Marie GirardPierre-Marie Girard Philippe LevanPhilippe Levan Hubert VidalHubert Vidal