Nuevos antimicrobianos
frente a bacterias grampositivas
Fátima Galán Sánchez
H. U. Puerta del Mar, Cádiz.
SAMPAC 2019
Abbas M. Clin Microbiol Infect (2017)
Antibióticos orales
S.pneumoniae R a penicilina
SARM
Infecciones respiratorias
Infecciones de piel y tejidos blandos
Antibióticos más activos
SARM
ERV
Bacteriemias
Neumonías nosocomiales
Endocarditis
SAMPAC 2019
S.aureus• 9,6% infecciones nosocomiales
25% resistencia a meticilina (ECDC)
≤2% hVISA, <0,1% VISA
S.epidermidis• 7% infecciones nosocomiales
>80% resistencia a meticilina
25% resistencia a linezolid (ENVIN-UCI)
Enterococcus spp• 11% infecciones nosocomiales
• 2% resistencia a vancomicina
20% resistencia a daptomicina (ENVIN-UCI)Melo-Cristino J. Lancet 2013
http://hws.vhebron.net/envin-helics/
http://hws.vhebron.net/epine/
SAMPAC 2019
Antibiótico Biodisponibilidad
oral
Volumen de
distribución (L)
Vida media (h) Unión a
proteínas(%)
Excreción Índice PK / predictor
de eficacia
Penetración
pulmonar
Penetración en
LCR
Dalbavancina N/A 7.9 346 93 34% en orina AUC/CMI N/A N/A
Oritavancina N/A 87.6 245-393 85 <5% orina
<1% en heces
AUC/CMI & Cmax/CMI ELF/suero =
4.6
1-5% de la
concentración sérica
Telavancina N/A 10.2 7.5 90 66% orina AUC/CMI ELF/suero =
0.7
1%-2% de la
concentración sérica
Koulenti D. Microorganisms 2019
SAMPAC 2019
Dalbavancina inhibe la última fase de la síntesis de la pared celular alterando principalmente la actividad transglucosilasa. Su cadena lateral
le permite reforzar su adherencia a la diana D-alanil-D-alanina.
Oritavancina tiene además otras interacciones adicionales.
La unión a la membrana bacteriana por su extremo lipofílico causa su despolarización y altera su integridad, causando bacteriolisis rápida, a
diferencia de vancomicina, que tiene una acción bastante más lenta.
Van Bambeke F. Drugs 2015
SAMPAC 2019
Van Bambeke F. Drugs 2015
Cercenado E. Enferm Infecc Microbiol Clin 2017
Actividad in vitro frente a estafilococos, estreptococos, enterococos, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis,
otros bacilos grampositivos aerobios y la mayoría de especies de cocos y bacilos grampositivos anaerobios.
Frente a estafilococos y enterococos sensibles a vancomicina, los tres antibióticos muestran similares
distribuciones de CMIs y son más potentes que vancomicina.
Los tres fármacos tienen actividad frente a hVISA y VISA, aunque sus CMIs son 2-4 diluciones superiores que
frente a SARM.
Enterococos resistentes a vancomicina: oritavancina es más potente que los otros dos compuestos. Es el único
activo frente a ERV con genotipo VanA. Dalbavancina y Telavancina sí son activos frente al genotipo VanB.
SAMPAC 2019
Antibacteriano Microorganismo S≤ R≥
Oritavancina Staphylococcus aureus 0.125 0.125
Streptococcus spp. 0.25 0.25
Telavancina MRSA 0.125 0.125
Van Bambeke F. Drugs 2015
EUCAST 2019
Dalbavancina Staphylococcus spp. 0.125 0.125
Streptococcus spp. 0.125 0.125
SAMPAC 2019
Es necesaria la adición de polisorbato-80 (P-80) a la disolución antibiótica (microdilución en caldo).
EUCAST incluye en sus tablas una nota que indica que los aislados de S.aureus y estreptococos sensibles a la vancomicina pueden también
considerarse sensibles a la dalbavancina sin indicar esta reciprocidad para las cepas VISA, hVISA o VRSA.
Cantón R. Enferm Infecc Microbiol Clin 2017
EUCAST 2019
SAMPAC 2019
Potenciales indicaciones de Dalbavancina
Tratamiento de consolidación de la bacteriemia estafilocócica relacionada con catéter y neumonía neumocócica bacteriémica
Infecciones que precisan tratamiento prolongado: osteomielitis/espondilodiscitis, artritis séptica, infecciones del pie diabético, infección
del material protésico, endocarditis infecciosa
Profilaxis: celulitis recurrente, colangitis enterocócica recurrente, ITU enterocócica recurrente, implantes vasculares en riesgo de
bacteriemia estafilocócica
Barberán J. Enferm Infecc Microbiol Clin 2017, Bouza E . Int J Antimicrob Ag 2018,
INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO PT-DALBAVANCINA/V1/21012016
Dalbavancina ha sido autorizado para el
tratamiento de la infección bacteriana aguda de la piel
y estructuras relacionadas de la piel (ABSSSI) en
adultos.
SAMPAC 2019
Kussmann M. Emerging Microbes & Infections, 2018
Desarrollo de resistencia a dalbavancina y teicoplanina en
S.aureus SCVs en endocarditis asociado a dispositivo
biomédico.
Estos cambios se relacionaron con mutaciones en pbp2 y en
el dominio DHH de gdpP.
SAMPAC 2019
TEDIZOLID
Koulenti D. Microorganisms 2019
Disminuir los días de tratamiento
Mejorar las limitaciones de linezolid
Interacciones farmacológicas
Mielosupresión, acidosis láctica, neuropatía
Disminuir el potencial de desarrollo de resistencias
Mayor actividad, por lo que puede ser administrado en
dosis más bajas y cursos más cortos.
Menos inhibición de monoaminooxidasa
Menos afectación de la síntesis de proteínas
mitocondriales
Menos desarrollo de resistencias espontáneas y menos
sensibilidad a cfr.
SAMPAC 2019
Antibiótico Biodisponibilidad
oral (%)
Volumen de
distribución (L)
Vida media (h) Unión a
proteínas(%)
Excreción Índice PK / predictor
de eficacia
Penetración
pulmonar
Penetración en LCR
Tedizolid 91 67-80 12 70-90 82% en
heces
12% en orina
AUC/MIC ELF/suero=39,7 Cociente LCR/plasma:
Linezolid/tedizolid: >4
Koulenti D. Microorganisms 2019
SAMPAC 2019
10,8
55,1
34,0
0,0 0,1 0,0 0,00,0 0,2 0,3
27,1
67,9
4,4 0,20
100
<0.25 0.25 0.5 1 2 4 >4Iso
late
s at
MIC
(%
)
S. aureus (n = 4499)
Tedizolid Linezolid
51,439,1
8,60,0 0,0 0,7 0,20,0 1,1
24,8
62,9
9,90,4 0,9
0
100
<0.25 0.25 0.5 1 2 4 >4
Iso
late
s at
MIC
(%
)
CoNS (Including S. epidermidis) (n = 537)
Tedizolid Linezolid
8,2
53,838,1
0,2 0,2 0,0 0,00,0 0,3 3,2
50,4 45,5
0,3 0,20
100
<0.25 0.25 0.5 1 2 4 >4Iso
late
s at
MIC
(%
)
Enterococci (n = 873)(E. faecalis, E. faecium and other
Enterococci)
Tedizolid Linezolid
2,7
46,5 50,8
0,1 0,00,2 0,0 0,3
21,3
77,8
0
100
<0.25 0.125 0.25 0.5 1
Iso
late
s at
MIC
(%
)
B-hemolytic streptococci (n = 975)
Tedizolid Linezolid
Espectro similar al linezolid, aunque mayor actividad (2-4 veces superior) frente a todas las especies de Staphylococcus
spp. incluidos SARM, hVISA, VISA, Enterococcus spp., incluido ERV, y Streptococcus spp.
Su alta concentración en macrófagos permite matar a bacterias intracelulares, lo que ofrece ventajas frente a la recaída
por variantes de colonia pequeña.
Barber KE . J Antimicrob Chemother 2016
Zhanel GG . Drugs 2015
Sahm DF. Diagn Microbiol Infect Dis 2015
SAMPAC 2019
Complejo MAI (enfermedad pulmonar)
Organism Species NMIC Range
(µg/mL)
MIC50
(µg/mL)
MIC90
(µg/mL)
Mycobacterium avium 7 0.06 - 2 2 2
Mycobacterium fortuitum 24 0.25 - 4 1 4
Mycobacterium kansasii 19 n/a 0.03 0.25
Mycobacterium tuberculosis 20 ≤0.12 - 1 0.25 0.5
Mycobacterium tuberculosis (isoniazids and
rifampins)61 0.125 - 0.5 0.25 0.5
Mycobacterium tuberculosis (isoniazidr and
rifampinr)9 0.125 - 0.5 0.25 0.25
Mycobacterium tuberculosis (isoniazidr or
rifampinr)25 0.125 - 0.5 0.25 0.5
Mycoplasma pneumoniae 3 8
Nocardia brasiliensis 31 0.12 - 2 0.5 1
MSD. Adaptado de Cynamon M. 2012 y Flores-Penalba 2010
Deshpande D. J Antimicrob Chemother 2017
SAMPAC 2019
En estafilococos y estreptococos de los grupos A,B,C y G, los aislados sensibles a linezolid pueden ser informados como sensibles a tedizolid.
En los resistentes debe determinarse la CMI de tedizolid.
EUCAST 2019
Koeth ML. ECCMID 2016
SAMPAC 2019
Se han descrito varios mecanismos de resistencia a las oxazolidinonas, entre los
que destacan:
Mutaciones en los genes que codifican el ARNr 23s
Mutaciones en los genes rplC (L3) y rplD (L4)
Transmisión horizontal del gen cfr (variante cfr B en E.faecium)
En E. faecalis y E. faecium se ha identificado un nuevo gen plasmídico, optrA ,
que codifica para un transportador ABC.
Locke JB. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009,
Wang Y. J Antimicrob Chemother 2015
Zhanel et al. Drugs 2015
Deshpande LM. Antimicrob Agents Chemother 2015
SAMPAC 2019
Sahm DF. Diagn Microbiol Infect Dis 2015
Silva del Toro SL. Diagn Microbiol Infect Dis 2016
SAMPAC 2019
Locke JB. Antimicrob Agents Chemother 2009
La frecuencia de mutación espontánea que genera resistencia a tedizolid es de aproximadamente 10-10 (16 veces
menor que linezolid)SAMPAC 2019
Tedizolid fosfato ha sido autorizado para el tratamiento de las infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos
blandos de la piel (ABSSSI) en adultos. En junio 2018 finalizó un ensayo clínico fase III neumonía nosocomial/ neumonía
asociada a ventilación mecánica (7 días, 14 días si bacteriemia).
Potenciales indicaciones de Tedizolid
Infecciones de piel y partes blandas o neumonías por SARM en pacientes con:
resistencia a linezolid mediada por cfr,
alteraciones hematológicas de base
interacciones farmacológicas con linezolid.
Infecciones por micobacterias.
SAMPAC 2019
Ventajas generales de los antibióticos betalactámicos:
Gran poder bactericida y eficacia antibacteriana
Capacidad reducida de selección de resistencias
Gran tolerabilidad, incluso en pacientes con insuficiencia renal y hepática
Posibilidad de terapias combinadas y de aumento de dosis para situaciones de mayor
gravedad.
CEFTAROLINA Y CEFTOBIPROLESAMPAC 2019
Antibiótico Biodisponibilidad
oral
Volumen de
distribución (L)
Vida media (h) Unión a
proteínas(%)
Excreción Índice PK / predictor de
eficacia
Penetración
pulmonar
Penetración en LCR
Ceftarolina N/A 30-40 2.6 15-28 65% en orina T>CMI 42% de la
concentración
sérica
14% de la concentración
sérica con meninges
inflamadas
Ceftobiprole N/A 20 3 16 >80% en orina T>CMI 60-94% de la
concentración
sérica
16% de la concentración
sérica con meninges
inflamadas
Koulenti D. Microorganisms 2019
SAMPAC 2019
Laudano JB. J Antimicrob Chemother 2011
Morosini MI. Rev Esp Quimioter 2019
Ceftarolina-fosamil Ceftobiprole-medocaril
SAMPAC 2019
Una molécula de ceftarolina se une a PBP2a, produciendo un cambio conformacional que permite a una segunda molécula
unirse al sitio activo, bloqueando su actividad.
En ceftobiprole, la presencia de una larga cadena hidrofóbica en C3 facilita un cambio conformacional en PBP2a
permitiendo una mayor y más favorable interacción con PBP2a y la consecuente acilación.
Otero LH. Proc Natl Acad Sci USA 2013
SAMPAC 2019
Actividad frente a estafilococos multirresistentes, incluyendo MRSA, SARV, VISA, hVISA, y estafilococos coagulasa
negativa resistentes a oxacilina. Esta actividad se debe a su capacidad para unirse a la PBP2a de SARM (además de a
PBP1, PBP2 y PBP3). Ceftobiprole tiene también afinidad por PBP4.
Ceftarolina y ceftobiprole tienen actividad frente a neumococos resistentes a penicilina. Esta actividad se debe a su
capacidad para unirse a las PBP2x/2a/2b de S. pneumoniae. Tienen también actividad frente a estreptococos beta-
hemoliticos y estreptococos del grupo viridans.
Kosowska-Shick K. Antimicrob Agents Chemother 2010
Morosini MI. Rev Esp Quimioter 2019
SAMPAC 2019
Respecto a la actividad frente a enterococos, ambas cefalosporinas se unen a PBP5. Sin embargo, la actividad de
ceftarolina frente a E.faecalis es modesta, y no es activa frente a E.faecium. Ceftobiprole tiene 4 veces mayor actividad
frente a E.faecalis, pero tampoco es activo frente a E.faecium.
Frente a bacterias gramnegativas, ambas cefalosporinas tienen un espectro parecido a ceftriaxona, siendo inactivas
frente a enterobacterias productoras de BLEE, hiperproductoras de AmpC o productoras de carbapenemasas,
anaerobios gramnegativos, Acinetobacter spp y S.maltophilia. Tienen buena actividad frente a H.influenzae y
M.catarrhalis.
Ceftarolina no es activa frente a P. aeruginosa aunque ceftobiprole tiene frente a este microorganismo una actividad
similar, aunque menor, a cefepime (unión a PBP3?).
Morosini MI. Rev Esp Quimioter 2019
SAMPAC 2019
Morosini MI. Rev Esp Quimioter 2019
Biek D. J Antimicrob Chemother 2010
Cercenado E. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014
CeftarolinaCeftobiprole
SAMPAC 2019
Ceftarolina Ceftobiprole
S R S R
Staphylococcus aureus Neumonía ≤1 ˃1 ≤2 ˃2
No neumonía ≤1 ˃2 ≤2 ˃2
Streptococcus pneumoniae 1 u oxacilina ≤0.25 ˃0.25 ≤0.5 ˃0.5
Streptococcus grupos A, B, C y G Inferir según datos de
bencilpenicilina
Las cepas sensibles a meticilina pueden informarse como sensibles a ceftarolina y ceftobiprole, sin estudio de sensibilidad adicional.
SAMPAC 2019
Lee H. Antimicrob Agents Chemother 2018
Alm RA. J Antimicrob Chemother 2014
La resistencia a estas cefalosporinas se ha asociado con
Sustituciones en el sitio transpeptidasa del dominio de unión a penicilina (PBD) de la PBP2a y en otras zonas no-PBD.
Otros mecanismos no relacionados con mecA, como cambios en diferentes PBPs (principalmente PBP4 para
ceftobiprole) y en otras enzimas (endopeptidasa ClpX, protein-fosfatasa PP2C, Rho, fosfodiesterasa GdpP)
En algunos países, los aislados MRSA resistentes a ceftarolina pertenecen a unos pocos clones
SAMPAC 2019
Ceftarolina está aprobada para infecciones complicadas de piel y partes blandas y para neumonía adquirida en la
comunidad (no financiada).
Ceftobiprole está aprobado para neumonías adquiridas en la comunidad y nosocomiales (no asociadas a ventilación
mecánica).
Potenciales indicaciones:
Bacteriemia por SARM y Enterococcus spp.
Endocarditis (combinación con daptomicina?)
Infecciones osteoarticulares
Ceftobiprole: actividad en biofilm (infecciones protésicas)
Ceftarolina: neumonía nosocomial
Morosini MI. Rev Esp Quimioter 2019
Giacobbe DR. Expert Rev Anti Infect Ther 2019
Soriano A. Rev Esp Quimioter 2019
SAMPAC 2019
Delafloxacino es una fluorquinolona cuya mayor ventaja es aumentar su
actividad a pH ácido, lo que le confiere mayor actividad en la piel, en el
biofilm o en los fagolisosomas, con excelente penetración intracelular.
Antibiótico Biodisponibilidad
oral
Volumen de
distribución (L)
Vida media (h) Unión a
proteínas(%)
Excreción Índice PK / predictor de
eficacia
Penetración
pulmonar
Penetración en LCR
Delafloxacino 59 35 12 16 66% en orina
29% en heces
AUC/CMI ELF/plasma 13.1 N/A
DELAFLOXACINO
Koulenti D. Microorganisms 2019
SAMPAC 2019
El compuesto difiere de otras quinolonas en 3 aspectos:
• Pérdida de un grupo básico en posición C7 (ácido débil)
• Cloro en posición 8 que le confiere polaridad y aumento de la actividad
• Voluminosa substitución heterocromática en N1 que confiere mayor superficie
Jorgensen SCJ. Infect Dis Ther 2018
Tulkens PM. Clin Infect Dis 2019
Pfaller MA. Antimicrob Agents Chemother 2017
CMI dfx 0,00003 mg/L
CMI mxf 0,25 mg/L
CMI dfx 0,001 mg/L
CMI mxf 0,03 mg/L
SAMPAC 2019
Las características estructurales de delafloxacino permiten tener la misma afinidad para ADN girasa y ADN topoisomerasa IV,
lo que le confiere actividad bactericida frente a grampositivos y gramnegativos.
Actividad frente a SASM y SARM
Valores de CMI menores que los obtenidos con otras quinolonas
Porcentajes de sensibilidad muy superiores comparados con levofloxacino
La CMI90 se incrementa 32 veces en aislados resistentes a levofloxacino, aunque persistan en el rango de sensibilidad.
Potente actividad frente a S.pneumoniae, permitiendo también recuperar algunos aislados resistentes a levofloxacino.
Es también activo frente a estreptococos betahemolíticos y del grupo viridans.
Frente a enterococos no mejora la escasa actividad de otras quinolonas.
SAMPAC 2019
Jorgensen SCJ. Infect Dis Ther 2018
Pfaller MA. Antimicrob Agents Chemother 2017
Jorgensen SCJ. Infect Dis Ther 2018
Pfaller MA. Antimicrob Agents Chemother 2017
SAMPAC 2019
La afinidad similar por la girasa y la topoisomerasa IV disminuye la probabilidad de desarrollar resistencias. No parece
haber afectación por NorA, B y C.
Se han descrito aislados seleccionados a partir de otros con mutaciones previas en QRDR en los que aumenta la CMI a
delafloxacino sin que se observen mutaciones adicionales en esta zona ni en norA, lo que indica que otros mecanismos
pueden estar implicados. Las mutaciones que confieren resistencia a delafloxacino tienen un importante coste biológico.
Remy JM. J Antimicrobial Chemother 2012
McCurdy S. Antimicrob Agents Chemother 2017
SAMPAC 2019
Omadaciclina
Omadaciclina es una tetraciclina que puede administrarse vía oral, a diferencia de tigeciclina, y con un perfil de actividad superior a
tetraciclina, doxiciclina y minociclina.
Es activa frente a las principales bacterias productoras de infecciones de piel y tejidos blandos y neumonía adquirida en la
comunidad, incluyendo SARM, S.pneumoniae multirresistente y enterococos resistentes a vancomicina.
Tiene también actividad frente a gramnegativos (con las excepciones habituales de las tetraciclinas), Legionella pneumophila,
Chlamydia spp. y anaerobios.
OMADACICLINA
Koulenti D. Microorganisms 2019
SAMPAC 2019
Omadaciclina se une a la subunidad 30S del ribosoma
bacteriano e inhibe la síntesis proteica.
La modificación en C7 evita la resistencia mediada por bombas
de eflujo y el grupo aminometil de la posición 9 la mediada por
protección del ribosoma.
Gracias a estas modificaciones omadaciclina mantiene su
actividad frente a aislados resistentes a otras tetraciclinas.
Villano S. Future Microbiol 2016
Donhofer A. Proc Natl Acad Sci USA 2012
SAMPAC 2019
Lefamulin es una nueva pleuromutilina aprobada por la FDA en agosto de 2019 para el tratamiento de neumonía adqurida en la
comunidad, con formulaciones oral e intravenosa.
Lefamulin presenta actividad bacteriostática frente a microorganismos grampositivos y bacterias atípicas asociadas con neumonía
comunitaria, incluyendo SAMR, VISA, hVISA, y enterococos resistentes a vancomicina.
Tiene también actividad frente a H.influenza, M.catarrhalis y Neisseria spp.
Escasa actividad frente a anaerobios y no cubre B.fragilis ni C.difficile.
No tiene actividad frente a P. aeruginosa, A. baumannii, ni Enterobacterales (bombas AcrAB-TolC )
LEFAMULINASAMPAC 2019
Lefamulin inhibe la síntesis proteica uniéndose a los sitios A y P del centro
peptidil transferasa de la unidad 50S del ribosoma, impidiendo la unión del
ARNt.
La resistencia puede aparecer por:
Mutaciones ARNr 23S y en los genes rplC y rplD (L3 y L4). La tasa
de mutaciones espontáneas es muy baja.
Presencia del gen cfr.
Mecanismos de protección del ribosoma (transportadores
dependientes de ATP, vga e lsa(E) )
Mendes RE. Antimicrob Agents Chemother 2019
Veve MP. Pharmacotherapy 2018
SAMPAC 2019
A veterinaria, B tópicos, C sistémicos
Prevalencia muy baja de estos mecanismos (SENTRY Surveillance Program for 2015–2016), a pesar del uso de
pleuromutilinas en veterinaria y tópicas.
Mendes RE. Antimicrob Agents Chemother 2019
SAMPAC 2019
Solitromicina es un macrólido de cuarta generación y el primer fluorketólido.
Tiene actividad frente a los patógenos productores de neumonía comunitaria más comunes, incluyendo grampositivos, bacterias atípicas y
gramnegativos (H.influenza, M.catarrhalis), y agentes productores de uretritis (N.gonorrhoeae, M.genitalium, C.trachomatis y U.urealyticum)
Tres sitios de interacción con el ribosoma, lo que la hace activa frente a aislados erm y/o mef (+) resistentes a otros macrólidos
Zhanel GG. Drugs 2016
SOLITROMICINASAMPAC 2019