Trasduzione del segnale
Mediatore chimico
Risposta della cellula
Recettore
I mediatori chimici sono prodotti da cellule specializzate e sono diffusi nell’organismo da apparati di distribuzione
Sistemi di distribuzione ad ampio raggio Neuroni neurotrasmettitori Cellule endocrine ormoni
Sistemi di distribuzione a breve raggio Secrezione paracrina, autocrina, dipendente da contatto
Sistemi di distribuzione a breve raggio
Sistemi di distribuzione ad ampio raggio
Uno stesso mediatore può indurre, in differenti tipi cellulari,
risposte diverse
Risposta a segnali extracellulari
Lenta o Rapida
Alcuni tipi di modificazione cellulare, come la crescita e
la divisione cellulare comportano variazioni
dell’espressione e la sintesi di proteine nuove, per cui
avvengono con tempi relativamente lunghi.
Altri come il movimento cellulare, la secrezione,
particolari risposte metaboliche non coinvolgono il
nucleo cellulare per cui avvengono più rapidamente.
Mediatori chimici o Primi messaggeri
Molecole che interagiscono con una specifica cellula bersaglio o competente
perché dotata di specifici recettori. Recano il segnale iniziale che scatenerà la risposta cellulare
Determinano modificazioni adattative della attività cellulare
Segnali
Natura chimica del mediatore
Diversi tipi di recettori
Piccole molecole idrofobiche si legano a recettori nucleari
I recettori per gli ormoni steroidei sono
spesso fattori di trascrizione che
inducono una risposta cellulare
attivando l’espressione di specifici geni
Recettori intracellulari
Recettori di superficie
Esistono 3 classi principali di recettori di superficie
1. Recettori annessi a canali ionici
2. Recettori accoppiati alle proteine G
3. Recettori associati ad enzimi
Tutti i recettori di superficie sono proteine allosteriche
• Un dominio extracellulare che contiene il sito di legame per il
mediatore
• Un dominio intracellulare che contiene un sito funzionale
coinvolto, direttamente o indirettamente, nella produzione della
risposta
Direttamente
L’effettore è un dominio funzionale appartenente alla
stessa proteina che svolge il ruolo di recettore
Indirettamente
Recettore ed effettore sono molecole indipendenti ma
capaci di interagire funzionalmente tra loro tramite uno
specifico raccordo molecolare che con la sua attività
trasferisce il segnale dal recettore all’effettore
I recettori accoppiati a proteine G costituiscono la più grande famiglia
di recettori di superficie.
Le proteine G sono sempre composte da 3 subunità proteiche e sono
localizzate nel versante citoplasmatico della membrana cellulare.
Indirettamente
In assenza di segnale il
recettore e la proteina G sono
inattivi
L’attivazione del recettore
determina l’associazione
recettore-proteina G
L’associazione induce la
subunità alfa a scambiare il
GDP con il GTP.
Questo fa dissociare la
proteina G in una subunità
alfa ed in un complesso beta-
gamma
La subunità alfa possiede attività GTPasica
(GTP GDP + P), quindi dopo un breve intervallo idrolizza
il GTP a GDP, si riassocia al complesso beta-gamma
ed il segnale viene interrotto
Tra le molecole effettrici che rispondono alle proteine G
ricordiamo:
• Il sistema dell’adenilato ciclasi
Recettore – Raccordo – Molecole effetrici
ATP cAMP + pirofosfato
L’adenilato ciclasi è un enzima
integrato nella membrana
plasmatica, con il sito attivo
esposto sul versante
citoplasmatico che catalizza la
reazione:
Il cAMP è un secondo messaggero
di vita breve
Solitamente il cAMP attiva la protein chinasi A che a
sua volta può attivare, fosforilandole, vari tipi di
proteine
Segnale Adrenalina Tessuto bersaglio Muscolo Scheletrico Proteina G – cAMP – PKA Fosforilazione di enzimi che intervengono nel metabolismo del Glicogeno Produzione di Glucosio
I recettori tirosina chinasi trasmettono
il segnale alle proteine
Ras
Le proteine Ras sono delle GTPasi che
agiscono a valle dei RTK.
Analogamente alle proteine G, vengono
attivate dallo
scambio del GDP a GTP.
Le proteine Ras e Ras-like monomeriche
determinano l’attivazione di una proteina chinasi e
la conseguente fosforilazione di specifici substrati.
A loro volta, questi causano una specifica risposta cellulare,
quale il cambiamento dell’attività metabolica, variazioni della
struttura e delle funzioni del citoscheletro, oppure la modulazione
dell’espressione genica.
Il recettore attivato dal ligando si lega alla proteina GRB2
la quale interagisce con la proteina
Sos
L’ attivazione di Ras è mediata da due proteine,
GEF (Guanine nucleotide exchange factor)
e
GAP (GTPase activating protein)
L’ attivazione di Ras attiva la cascata delle
MAP chinasi
(Proteine chinasi attivate da mitogeni)
Normalmente l’attivazione di Ras è la risposta cellulare ad
uno stimolo,
mediata dall’interazione tra un ligando ed il RTK.
Nelle cellule in cui il protooncogene Ras è mutato, la
proteina è sempre attiva e
la risposta cellulare avviene anche in assenza di ligando.