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LO SCREENING MAMMOGRAFICOE IL RISCHIO DI MALATTIA
GISMa 2019Catania, 25-27 settembre
TEST ALTERNATIVI ALLA MAMMOGRAFIA:PROVE DI EFFICACIA
Daniela BernardiResponsabile Sezione Autonoma Radiologia Senologica e Screening
Dipartimento di RadiologiaIstituto Clinico Humanitas, Milano
SCREENING MAMMOGRAFICO
MAMMOGRAFIA:
Perry N. et al, Annals of Oncology, 2008
- due proiezioni (MLO e CC);- doppia lettura, cieca ed indipendente;- (arbitrato);- richiamo differito
SCREENING MAMMOGRAFICO
1. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening, Lancet. 20122. EUROSCREEN Working Group, J Med Screen, 2012
il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- DETERMINARE UNA RIDUZIONE DI MORTALITÀ (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di effetti collaterali importanti- avere costo relativamente basso- essere facilmente disponibile ed accettabile per il paziente
25–31% nelle donne invitate, 38–48% nelle donne sottoposte a screening
EUROSCREEN Working Group
20%Independent UK Panel on Breast Cancer Screening
SCREENING MAMMOGRAFICO
1. Pisano E.D et al. N Engl J Med, 20062. Kerlikowske K et al. Ann Intern Med 201
il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una riduzione di mortalità (specifica)- ESSERE DOTATO DI UNA BUONA SENSIBILITÀ E SPECIFICITÀ- essere privo di effetti collaterali importanti- avere costo relativamente basso- essere facilmente disponibile ed accettabile per il paziente
MG raggiunge valori di sensibilita e specificita pari a circa il 70% [1]
5
SENSIBILITA’ MAMMELLE DENSE (d)62.2- 68.1% [2]- ridotto riconoscimento lesioni- maggiori falsi positivi [3,4]
3. Carney PA et al. Ann Intern Med, 20134. Lehman CD et al. AJR, 1999
TEST ALTERNATIVI: COSA CHIEDIAMO?
AUMENTARE SENSIBILITA’ (specie nei seni densi)
SOVRA-DIAGNOSI: identificazione di tumori che non sarebbero divenuti clinici nel corso della vita della donna
1-10% (6,5%) EUROSCREEN Working Group, 2014
20% UK Panel, 2012
DIAGNOSI EFFICACE: identificazione di tumori potenzialmente letali con riduzione mortalità specifica
il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una RIDUZIONE DI MORTALITÀ (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di EFFETTI COLLATERALI IMPORTANTI- avere costo relativamente basso (SOSTENIBILE)- essere FACILMENTE DISPONIBILE ED ACCETTABILE PER IL PAZIENTE
ECOGRAFIA
Sensibilità del testLeconte et al, AJR 2003
MX MX+US p
BI-RADS 1-2 80% 88% ns
BI-RADS 3-4 56% 88% <0,005
Incremento in CD per etàCorsetti et al, Eur J Cancer 2008
<50 anni > 50 anni tot
MX 40 126 166
US 19 18 37
↑ CD 41.3% 13.5% 20.6%
1. Brem et al, AJR 20152. Corsetti et al, Eur J Cancer 2008
35% di cancri in più abbinando MX e US in seni densi [1] elevato tasso di falsi positivi [2]
rischio di sovra-diagnosi [1,2]
N. esami N. cancri FPR Benign biopsy %
9157 37 (0.39) 399 (4.9%) 83 (0.9%)
early stage cancers (pTis e pT1a-b); basso interessamento linfonodale
PRO CONTRO
Follow up ad 1 anno - IC
Densità <50 anni > 50 anni Tutte le età
D1-D2 4434 8070 12504
IC 1y 2 11 13
Sens MX 85.7% 83.1% 83.5%
D3-D4 3994 3230 7224
IC 1y 6 2 8
Sens MX+US 80.6% 93.1% 86.7%
Corsetti et al, Eur J Cancer 2008
Aumento significativo della sensibilità per MG+US in seno denso
CARCINOMA DI INTERVALLO: indicatore precoce di efficacia
ECOGRAFIA SENI DENSI: COSTI ELEVATI
TEMPO ESECUZIONE esame: 20 minuti [1,2]
1. Berg WA et al, JAMA 20082. Corsetti et al, Eur J Cancer 2008
- immagini riproducibili- meno operatore dipendente- interpretazione posticipata- cost-effectiveness (?)
ECOGRAFIA AUTOMATICA
TEMPO ESECUZIONE esame: 10-15 minuti (tecnico formato)TEMPO INTERPRETAZIONE immagini: 2,9- 9 minuti [3-5]
3. Arslan et al. Eur J Breast Health, 2019 Jul4. Huppe AI et al. Acad Radiol 20185. Vourtsis A, Kachulis A. Eur Radiol, 2018
Differenza significativa tra radiologo senior e junior (p=0.00001).
learning curve: significativa riduzione del tempo di interpretazione dell’esame nel periodo dello studio correlato con l’aumento del numero di casi letti per radiologo (p<0.05), non significativa per radiologi junior (p=0.687)
ECOGRAFIA CON SONDA AUTOMATICA
Arslan et al. Eur J Breast Health, 2019 Jul
4min 10sec
ECOGRAFIA AUTOMATICA
Brem et al, AJR 2014
BI-RADS 3-4, 15.831 donne, età media 53 aa112 cancri identificati,
MG eMG&ABUS ABUS
N. CADR‰
82 (17, 65)5.4‰
30 7.3‰ +1.9‰ p=.001
RR% 15% 28.5% +13.5% p=.001
- falsi positivi- sovra-diagnosi/sovra-trattamento ??
CONTRO
TUMORI INVASIVI ABUS 93.3% (28 su 30) vs MG+ABUS 62.2% (51 of 82) (P = .001).
DCISABUS 6.7% (2 su 30) vsMG 64.7% (11 su 17)
risultati promettenti ma NO FORTE EVIDENZA
(studi prospettici randomizzati per analisi round prevalente/incidente)
TOMOSINTESI
CANCER DETECTION & RECALL
Marinovich ML et al. JNCI J Natl Cancer Inst, 2018
CDR 1.6 /1000 95% CI: 1.1 -2.0
p<.001
CDR 2.4 /1000 95% CI: 1.9 -2.9 p<.001
negli studi retrospettivi, CDR più elevato nei seni densi(p=.21)
17 studi, 2010-20141.009.790 partecipanti4 studi prospettici Europa; 13 studi retrospettivi USA
CANCER DETECTION & RECALL
Marinovich ML et al. JNCI J Natl Cancer Inst, 2018
riduzione RR -2.2 /100 95% CI: -3.0 -1.4
p<.001
RR +0.5 /100 95% CI: -0.1 -1.2
p=.12
negli studi retrospettivi, significativa riduzione RRnei seni densi(p=.03)
il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una riduzione di mortalità (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di effetti collaterali importanti- avere costo relativamente basso- essere facilmente disponibile ed accettabile per il paziente
TOMOSINTESI
il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una RIDUZIONE DI MORTALITÀ (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di EFFETTI COLLATERALI IMPORTANTI- avere costo relativamente basso- essere facilmente disponibile ed accettabile per il paziente
0
20
40
60
80
screening 1° 2° 3° 4°
MG
0
20
40
60
80
screening 1° 2° 3° 4°
DBT
DIAGNOSI EFFICACE vs SOVRADIAGNOSI CARCINOMI di INTERVALLO
TUMORI IDENTIFICATI SONO POTENZIALMENTE LETALI?
SOVRADIAGNOSI ?SOVRATRATTAMENTO ?
CI MG versus TM
STUDIO MG (n/1000) TM (n/1000) p
UpennMcDonald, JAMA 2016
0.7 0.5 0.60
PROSPR consortiumConant E, Breast Cancer Res Treat 2016
0.6 0.4 0.347
STORMHoussami N, The Breast, 2018
1.6* 1.2 nc
OSLO trialSkaane P, Breast Cancer ResTreat, 2018
2.0* 2.1 0.734
RETomoIotti V, presentation GISMa 2019
1.8 1.8 -
MALMO trialZackrisson S et al. Lancet, 2018
- 1.48 -
NO VARIAZIONI SIGNIFICATIVE
CARCINOMI DI INTERVALLO
*tasso CI in donne non arruolate nello studio
trial prospetticiin programmi di screening organizzato
TRENTO DBT TRIAL: CARCINOMI DI INTERVALLO
RIDUZIONE NON SIGNIFICATIVA
TRENTO DBT PILOT STUDY, UNDER SUBMISSIONDM vs syntDM+DBT
MG SyntMG+TMN CI
[N all screens]ICR/1000screens
N CI [N all screens]
ICR/1000screens RR
51ǂ [37436] 1.36 51 [46343] 1.100.81
(0.55-1.19)N CI
[N negativescreens§]
ICR/1000 negativescreens
N CI [N negativescreens§]
ICR/1000 negativescreens
RR
48 [36235] 1.32 51 [45163] 1.130.85
(0.57-1.26)
ǂ Three false-negative assessments following positive screens included in analysis, however these are not included in the sensitivity analysis for ICR shown in the second row of data which defines interval cancers in terms of a negative screen (see statistical methods).§N negative screens = all screens minus the number of recalled screens
SENSIBILITA’ MAMMOGRAFIA DBT 88.74% (402/453) versus DM 80.08% (205/256)
[RR per sensibilità % RR 1.11; 95%CI 0.94-1.31]
DIAGNOSI EFFICACE vs SOVRADIAGNOSI TUMORI T2+ SCREEN DETECTED
0
20
40
60
80
screening 1° 2° screening0
20
40
60
80
screening 1° 2° screening
MG DBT
Tumori con dimensioni > 2 cm:attesa riduzione (nel round incidente)
ATTESA RIDUZIONE CANCER DETECTION nel ROUND INCIDENTE a compensare l’incremento del round prevalente
DMN. 37.436
DBT+syntDMN. 46.343
N. cancers(%)
DR(/1000)
N. cancers(%)
DR(/1000)
DR Ratio(IC 95%)
TX - 1 (0.25)
T0 - 0 1 (0.25) 0.02 -
Tis (in situ cancer) 33 (16.10) 0.88 50 (12.47) 1.08 1.22 (0.77-1.96)
T1a (≤5 mm) 10 (4.88) 0.27 30 (7.48) 0.65 2.42 (1.15-5.56)
T1b (>5 but ≤10mm) 55 (26.83) 1.47 120 (29.92) 2.60 1.76 (1.27-2.47)
T1c (>10 but ≤20mm) 78 (38.05) 2.08 144* (35.91) 3.11 1.49 (1.12-1.99)
T2 (>20 but ≤50mm) 25 (12.19) 0.67 51 (12.72) 1.10 1.65 (1.002-2.77)
T3 (>50mm) 4 (1.95) 0.11 4 (0.997) 0.09 0.80 (0.15-4.33)
tot 205 (100) 5.48 401* (100) 8.65 1.58 (1.33-1.88)
Aumento significativo tumori infiltranti, per ogni categoria T
DBT TRENTO TRIAL – ROUND PREVALENTE
DMN. 31.024 (N. 37.436)
TM+syntDMN. 37.774 (N. 46.343)
N. cancers(%)
DR(/1000)
N. cancers(%)
DR(/1000)
DR Ratio(IC 95%)
TX 0 0 1 (0.30)
T0 0 0 1 (0.30) 0.026 -
Tis (in situ cancer) 29 (17.36) 0.93 38 (11.62) 1.006 1.08 (0.64-1.81)
T1a (≤5 mm) 9 (5.39) 0.29 22 (6.73) 0.58 2.007 (0.89-4.95)
T1b (>5 but ≤10mm) 45 (26.95) 1.45 104 (31.80) 2.75 1.90 (1.32-2.76)
T1c (>10 but ≤20mm) 62 (37.12) 1.998 123 (37.61) 3.25 1.643 (1.19-2.25)
T2 (>20 but ≤50mm) 19 (11.38) 0.61 35 (10.70) 0.92 1.51 (0.84-2.80)
T3 (>50mm) 3 (1.8) 0.10 3 (0.94) 0.08 0.82 (0.11-6.13)
tot 167 (100) 5.38 327 (100) 8.65 1.61 (1.33-1.95)
ESAMI RIPETUTI (donne che hanno già effettuato una mammografia di screening in 2D)
DBT TRENTO TRIAL – ROUND PREVALENTE
Aumento significativo tumori con dimensionitra 5 e 20 mm
RISULTATI ROUND INCIDENTE
TOMOSINTESI
il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una riduzione di mortalità (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di effetti collaterali importanti- avere COSTO RELATIVAMENTE BASSO- essere FACILMENTE DISPONIBILE ED ACCETTABILE PER IL PAZIENTE
SOSTENIBILITA’
IMPATTO ECONOMICO
Moger TA et al. Eur J Health Econ, 2019 Aug
- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività
- tempi di esecuzione- tempi di lettura- procedure diagnostiche- procedure terapeutiche- (follow up)
- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività
- tempi di esecuzione- tempi di lettura- procedure diagnostiche- procedure terapeutiche- (follow up)
- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività
- tempi di esecuzione- tempi di lettura- procedure diagnostiche- procedure terapeutiche- (follow up)
Screening room time: > 1 minDBT 5min, 24sec (media 5min, 13sec) DM 4min, 19sec (media 4min, 7sec) (p < 0.01)
Aase SA et a. Eur Radiol, 2019 Mar
Execution time: >1 minDM+DBT 4 min, 3 sec (3,53–4,18)DM 3 min, 13 sec (3,0–3,26)(p,0.01)
Bernardi D, et al. BJR, 2012 Dec
NOTA: impiego ditecnologie diverse
IMPATTO ECONOMICO
Moger TA et al. Eur J Health Econ, 2019 Aug
- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività
- tempi di esecuzione- tempi di lettura- procedure diagnostiche- procedure terapeutiche- (follow up)
tempi (sec) DBT DM diff % p
LETTURA 132 94 +71,2 <0.001
CONSENSO 170 124 +72,9 <0.001
SM/syntDM+DBT(media)
DM(media) Diff. % p
TRENTO STUDY*Bernardi D et al. Eur Radiol 2013
77’’ 33’’ +133% <0.001
OSLOSkaane P et al. Radiology, 2013
91’’ 45’’ +102% <0.001
MALMOLång K, Eur Radiol, 2015
61’’ 25’’ +144% <0.001
VERONA pilot studyCaumo F, Radiology, 2018
93’’ 60’’ +155% <0.001
CORDOBA studyRomero Martin S, Eur Radiol 2018
61’’ 25’’ +144% <0.001
REGGIO EMILIA TRIALPattacini P et al Radiology, 2018
56’’ * 34’’ +64% <.01
* solo DBT
IMPATTO ECONOMICO
Moger TA et al. Eur J Health Econ, 2019 Aug 9
- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività
- tempi di esecuzione- tempi di lettura- PROCEDURE DIAGNOSTICHE- procedure terapeutiche- (follow up)
Significativo aumento delle biopsiecon aumento dei costi per gli approfondimenti
Aumento tasso di approfondimenti invasivi per DM/DBT vs DM screened: RR, 1.63; CI: 1.31, 2.03 recalled: RR, 1.72; CI: 1.34, 2.19
Caumo F et al. Radiology, 2018
risultati promettenti ma NO COMPLETA EVIDENZA
(studi prospettici randomizzati per analisi round prevalente/incidente)
ANALISI SOSTENIBILITA’
RISONANZA MAGNETICA
a
Tempo esecuzione3 minuti
Tempo lettura 3 sec per interpetazione immagini MIP, i.e. presenza/assenza enhancement significativo30 sec per interpretazione studio completo
Khul C.K. Et al, JCO 2015
RM E SENI DENSI (BI-RADS 3-4)
Protocollo abbreviato (AP): 1 acquisizione T1 W pre- e post-contrastoLettura immagini: MIP e sottratta post-contrasto (FAST)
DENSITA’CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE TUMORI
Primo anno (n.443) MIP FAST FDP
Sensibilità 90.9% 100% 100%
Specificità NA 94.4% 94.9%
PPV NA 31.4% 33.3%
PPN 99.7% 100% 100%
Round biennale (n.606)
MIP FAST FDP
Sensibilità 90.9% 100% 100%
Specificità NA 94.3% 93.9%
PPV NA 24.4% 23.4%
PPN 99.8% 100% 100%
↑ CD 18.2 ‰
Khul C.K. Et al, JCO 2015
SCREENING CON RM: CANCER DETECTION
studio prospettico multicentrico randomizzatoDBT vs FAST MRI
donne asintomatiche ,40–75aa,densità C e D, no fattori di rischio Novembre 2016, 30 centri arruolanti a giugno 2017
Endpoint: DBT vs MRI abbreviata - cancer detection rate nel primo (prevalente) e secondo (incidente) round di screening- PPVs- tipologia cancri identificati dalle due
RM FAST (T1W+ 1 post mdc) vs RM COMPLETA: - tasso di richiami falsi positivi (FPR)- tasso di richiami assoluto (RR)591 esami consecutivi su donne ad elevato rischio, 2 radiologi esperti in RM mammaria
FAST RM FULL RM p
RR 6.6% 5.8% .63
FPR 4.7% 3.9% .57
NOTA: valori simili a media dei programmi di screening mammografico FPR di RM hanno peso diverso da FPR della mammografia:mammografia = lesioni a basso rischioRM = lesioni ad elevato rischio [2]
1. Jain M et al. J Imaging Rad Oncol, 20172. Khul CK et al. Breast Cancer Res. 2018
SCREENING CON RM: FALSI POSITIVI
Elevati costi (diretti ed indiretti) mancanza di centri MRI di alto livello(rischio sovra-diagnosi/sovra-trattamento)
Elevata cancer detection nelle donne a medio rischio (15.5 per 1000) [1]Cancri intervalli in donne sottoposte a screening con RM ridotti a zero [2]
PRO
1. Kuhl CK et al. Radiology 20172. Khul CK et al. J Clin Oncol 2010
CONTRO
CONCLUSIONI
GRAZIE !
“cosa sei disposto a perdere?” Cit. Jovanotti, Mi fido di te