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Primer MóduloCURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOCCoordinador: Dr. Luis Puente Maestu
PARTE 1LA EPOC COMO UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIADr. Germán Peces-Barba RomeroDra. Sandra Pérez-RialD. Álvaro Girón-Martínez
Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid
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2
Agenda
Inflamación pulmonar en la EPOC
Asma - EPOC
Remodelado pulmonar en la EPOC
Inflamación sistémica en la EPOC
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Daño oxidativo
Proteasas
Inducciónde apoptosis
Destruccióntisular
IFN-γ
LB
Daño tisular
Enfisema
Macrófagos alveolares Neutrófilos Células dendríticas
Epitelio respiratorio
LT CD8+ LT CD4+
3
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4
Antioxidantes
Secreción mucosa Fuga de plasma BroncoconstrucciónIsoprostanos
Estrés oxidativo en la EPOC
Proteolísis
Neutrófilo
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Respuesta innata
Neutrófilo
Macrófago
Lesión
IL-1IL-8TNF-alfaMCP-1…
Receptores toll-like
5
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LT CD8+
Epitelio respiratorio
LT CD4+
Células dendríticas
LB
Receptores toll-like
MHC
Respuesta adquirida
6
IL-1IL-8TNF-alfaMCP-1…
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LT CD8+ LT CD4+LB
Th-1, T helper-1 Amplifica la señal
inflamatoria Libera IL-6, -17A,F e IFN-γ
Acción citolítica directa Liberación de citocinas
proinflamatorias(IFN-γ, IP-10
Receptores de quimioquinas (CXCR) MMP12
Activación y perpetuación de la inflamación
Respuesta adquirida
7
Los tres tipos celulares se correlacionan con la gravedad de la enfermedad
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8
a b
c d
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Respuesta autoinmune
d
92007
Pulmón normal
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Lee SH et al. Nat Med 2007.
Ac antielastina
10
a d
c
e
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Autoanticuerpos IgG antiepiteliales
11 Feghali-Bostwick CA et al. AJRCCM 2007.
dc
ba
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Control Inmunizadas con HUVEC
Enfisema autoinmune experimental
12
Ac anti EC no descritos en la EPOC No hay evidencia de que los linfocitos sean antigénicos específicos
Taraseviciene-Stewart L. AJRCCM 2005.
a b c
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Forum EPOC 13
Barnes PJ. N Engl J Med. 2000; 343: 269-280. Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2003; 22: 672-688.
Neutrófilos en la EPOC
Hipersecreción mucosaEnfisema
Serin proteasasNeutrófilo
ElastasCatepsina GProteinasa-3
O2-
MPO
LTB4, IL-8, GRO-
LTB4, IL-8
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COPD forum14
Macrófagos alveolares en la EPOC
Fagocitosis
Humo de tabacoHumo de leña
Elastólisis MMP-9, MMP-12 Catepsinas K, L, S
Enfisema
Números Resistencia a secreción de esteroides
NO
ROS
Monocitos
MCP-1GRO-
Neutrófilos
LTB4
IL-8GRO-
Células CD8+
IP-10 MigI-TAC
Barnes PJ. J COPD. 2004;1:59-70.
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Mediador Cel. productora Función
CitocinasTNF-α Macrófagos y células epiteliales Desencadena la respuesta inflamatoriaIL-1β Macrófagos y células epiteliales Favorece las secreción de quimiocinasIFN-γ LT CD4+ Activa las vías de proteólisisIP-10 LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoriaMIG LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoria
IL-6 Células epiteliales Interviene en la expansión de las células Th-2 y Th-17
IL-17A, F LT CD4+Participa en la liberación de quimiocinas de neutrófilos e incrementa la expresión de genes relacionados con las mucinas
Quimiocinas
MCP-1 Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial
MIP-1α Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial
IL-8 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitosLTB4 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitosGRO-α Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilosN-αPGP, PGP Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilosFact. Crecimiento
GS-CSF Macrófagos Implicado en la supervivencia de neutrófilos y macrófagos
TGF-β Células epiteliales Favorece la proliferación de fibroblastos e incrementa la síntesis de colágeno
EGF Células epiteliales Secreción de mucus
15
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16
Inflamación y fenotipo
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17
Agenda
Inflamación pulmonar en la EPOC
Asma - EPOC
Remodelado pulmonar en la EPOC
Inflamación sistémica en la EPOC
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Diferencias en la inflamación pulmonar entre asma y EPOC
18
EPOC Asma Asma severo
Células
Neutrófilos ++Macrófagos +++Células T CD8+
Eosinófilos ++Macrófagos +Células T CD4+ (Th2)
Neutrófilos +MacrófagosCélulas T CD4+ (Th2, CD8)Células T (Tc1)
Mediadores claveIL-8TNF, IL, 1β, IL-6NO +
EotaxinaIL-4, IL5, IL-13NO +++
IL-8IL-5, IL-13NO +++
Estrés oxidativo+++ + +++
Localización de la enfermedad
Vías respiratorias periféricasParénquima pulmonarVasos pulmonares
Vías respiratorias proximales Vías respiratorias proximalesVías respiratorias periféricas
Consecuencias
Metaplasia escamosaMetaplasia mucosaPequeña fibrosis bronquialDestrucción parénquimaRemodelado vascular pulmonar
Epitelio frágilMembrana basalBroncoconstrucción
Respuesta a la terapiaEscasa respuesta a b/dPobre respuesta a esteroides
Gran respuesta a b/dBuena respuesta a esteroides
Muy poca respuesta a b/dReducida respuesta a esteroides
NO = Óxido Nítrico , b/d = broncodilatador. Gold 2010.
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Cascada inflamatoria en EPOC y asma
19
Limitación del flujo aéreo
Reversible
Gold 2010. Patología, patogénesis, y fisiopatología 27.
No totalmente reversible
Pequeña fibrosis bronquial y destrucción alveolar
EPOC
NeutrófilosCélulas CD8+ (Tc1)
Células epitelialesMacrófago alveolar
Humo de tabaco
Bronco construcción e hiperactividad bronquial
ASMA
Alérgenos
Células epiteliales Mastocitos
EosinófilosCélulas CD4+(Th2)
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Muerte por asma y EPOC grave
20
Barnes PJ. Breathe March 2011 .Volumen 7. No 3.DOI: 10.1183/20734735.026410.
Muerte por asma EPOC grave
+ + + ASM + + +
+ + + BM -
+ Fibrosis + + +
- Disrrupciónalveolar + + +
+ + + Inflamación + + +
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21
Agenda
Inflamación pulmonar en la EPOC
Asma - EPOC
Remodelado pulmonar en la EPOC
Inflamación sistémica en la EPOC
![Page 22: Primer Módulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC Coordinador: Dr. Luis Puente Maestu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/56813e98550346895da8e4d0/html5/thumbnails/22.jpg)
Remodelado pulmonar en la EPOC
22
Randell SH. PATS, 2006.
Pulmón donante normal Bronquios EPOC Bronquios EPOC
H y
EAB
-PAS
Normal
H y
EAB
-PAS
Normal
Bronquiolos pulmón donante x400
Bronquiolos EPOCx40
Bronquiolos EPOCx400
Folículos linfoides,tapón mucoso
Metaplasia mucosade células secretoras
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23
Remodelado pulmonar en la EPOC
Enfisema panacinar Enfisema cetroacinar
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24
Agenda
Inflamación pulmonar en la EPOC
Asma - EPOC
Remodelado pulmonar en la EPOC
Inflamación sistémica en la EPOC
![Page 25: Primer Módulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC Coordinador: Dr. Luis Puente Maestu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/56813e98550346895da8e4d0/html5/thumbnails/25.jpg)
Dentener
Eid
Mannino
Mendall
Yasuda
Resumen agrupado
Diferencia media estandarizada de PCR
Mayor enlos controles
Mayor en EPOC
-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0
Metaanálisis sistemático
14 estudios identificadoscomo válidos
Inflamación sistémica en la EPOC - PCR
25
Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.
![Page 26: Primer Módulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC Coordinador: Dr. Luis Puente Maestu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/56813e98550346895da8e4d0/html5/thumbnails/26.jpg)
De Godoy
Yasuda
-0.4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
Di Francia
Takabatake
Inflamación sistémica en la EPOC - TNF-α
26
Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.
Metaanálisis sistemático
14 estudios identificadoscomo válidos
Resumen agrupado
Diferencia media estandarizada de TNF-α
Mayor enlos controles
Mayor en EPOC
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Alessandri
Engstrom (fumadores)
Mannino
1,6-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
Dahl (fumadores)
Inflamación sistémica en la EPOC - fibrinógeno
27
Metaanálisis sistemático
14 estudios identificadoscomo válidos
Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.
Diferencia media estandarizada de fibrinógeno
Mayor enlos controles
Mayor en EPOC
Resumen agrupado
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Dentener
James (fumadores)
2,0-0,2 0,2 0,4 0,6 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8
Mannino
0 0,8
Inflamación sistémica en la EPOC - leucocitos
28
Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.
Metaanálisis sistemático
14 estudios identificadoscomo válidos
Resumen agrupado
Diferencia media estandarizada de leucocitos
Mayor enlos controles
Mayor en EPOC
![Page 29: Primer Módulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC Coordinador: Dr. Luis Puente Maestu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/56813e98550346895da8e4d0/html5/thumbnails/29.jpg)
29
Cáncer de pulmón
Debilidad del músculo
esquelético. Caquexia
Proteína de fase aguda CRPSuero amiloide A
Proteína surfactante 2
Inflamación sistemática
IL-6, IL-18, TNF-α
Enfermedad isquémica
del corazón
Fallocardiaco Osteoporosis
Síndrome metabólico diabético
Anemia normocítica
Depresión
«Spill-over»
Inflamación pulmonar periférica
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Dr. Germán Peces-Barba Romero, Dra. Sandra Pérez-Rial, D. Álvaro Girón-MartínezServicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid.
Conclusión
30
La EPOC es una enfermedad inflamatoria compleja con variabilidad en la intensidad y el tipo de inflamación a nivel pulmonar y sistémico
El tipo y la intensidad de la inflamación presente en la EPOC:- Pueden estar relacionados con la expresión fenotípica de la
enfermedad- Pueden condicionar la respuesta al tratamiento