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7/27/2019 Principi Generali Di Farmacologia
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Cosa studia la farmacologia
La farmacologia una scienza biomedica che studia ifarmaci e le interazioni tra la molecola e gli organismi
viventi. Le interazioni possono essere studiate a livello:
Molecolare
cellulare
di organo di sistema
di individuo
di popolazione
di ambiente
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Meccanismo Definizione Componenti della risposta
Sistema Effetto sulla funzionedel sistema Sistemi integrati, compresi isistemi collegati (es. sistemanervoso, sistemacardiovascolare)
Tessuto Effetto sulla funzionedel tessuto Elettrogenesi, contrazione,secrezione, attivit metabolica,proliferazione
Cellula Trasduzione Elementi biochimici legati albersaglio del farmaco (es. canaleionico, enzima, proteine G)
Molecola Interazione con ilbersaglio molecolaredel farmaco
Il bersaglio del farmaco (es.recettore,canale ionico, enzima,molecola di trasporto)
Livelli dazione dei farmaci
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Secondo l OMS per farmaco si intende una
una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminarefunzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente
Per farmaco si intende qualsiasi sostanza che introdotta nellorganismo , capace di indurre modificazioni della funzionalit di cellule ed organi;
1- Se la modificazione positiva per la salute si parla di medicamento, se dannosa
si parla di tossico o veleno
2- Molti farmaci, a determinate dosi, si comportano da medicamento, a dosi pi elevate
si comportano da tossici
3- Si parla di veleno quando una sostanza non presenta alcuna dose per la quale
si possa ottenere un effetto positivo medicamentoso senza effetti lesivi
FARMACOLOGIA
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I farmaci possono essere:
1. Sostanze chimiche di origine naturale (animale o vegetale)2. Sostanze chimiche di origine sintetica o semisintetica3. Sostanze prodotte con tecniche di ingegneria genetica
I farmaci contengono:
1. Il principio attivo2. Eccipienti: stabilizzanti, solventi ecc
Nome dei farmaci:
1. Nome chimico: si riferisce alla struttura chimica2. Nome generico o comune, scritto in lettere minuscole3. Nome commerciale: il nome di propriet ed seguito dal simbolo
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Classificazione dei farmaci
Origine Farmaci di sintesi o di semisintesi,farmaci di origine vegetale o
animale o mineraleImpiego terapeutico Antidepressivi, antibiotici,
antidiabetici, analgesici ecc.
Meccanbismo
dazione
Inibitori enzimatici,
calcioantagonisti, ipoglicemizzantiec..
Struttura chimica Steroidi, alcaloidi, glucosidi,barbiturici ecc.
Normativa Prescrivibili, non prescrivibili,illegali o dabuso
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Fonti di informazione sui farmaci
Farmacopea Europea
Farmacopea Ufficiale:
secondo lOMS rappresenta la norma farmaceuticaobbligatoria che deve garantire l uniformit dellorigine,
della composizione e della concentrazione dei farmaci.
CAPITOLI GENERALI1 Prescrizioni generali della Farmacopea Europea e della Farmacopea Italiana 2. Metodi di analisi (apparecchiature, metodigenerali fisici e fisico-chimici, identificazione, saggi limite, saggi biologici, dosaggi biologici, metodi generali difarmacognosia, saggi e procedimenti tecnologici) 3. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori 4. Reattivi 5.Argomenti generali
MONOGRAFIEMonografie generali, forme farmaceutiche, materie prime, preparazioni farmaceutiche specifiche, preparazioni omeopaticheTABELLENORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI MEDICINALI IN FARMACIA
NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEAREIl capitolo TABELLE importante in quanto contiene tabelle di riferimento normativo:-Sostanze medicinali di cui le farmacie debbono essere obbligatoriamente fornite.-Sostanze da tenere in armadio chiuso a chiave-Elenco dei prodotti da vendere solo dietro presentazione di ricetta medica.-Elenco dei prodotti da vendere solo dietro presentazione di ricetta medica da rinnovare ogni volta.-Apparecchi ed utensili obbligatori in farmacia.-Elenco delle sostanze, loro sali e preparazioni ad azione stupefacente o psicotropa.-Dosi dei medicinali per ladulto oltre le quali il farmacista non pu fare la spedizione senza una dichiarazione specifica del
medico.
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Evoluzione della farmacologia
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La farmacologia del futuro
Progetto GenomaMappa dei geni umaniOmologia con modelli
prototipo
GenomicaStudio funzione geni
Geni e loro mutazione incondizioni normali epatologiche
ProteomicaStudio proteine in
cellule/tessuti di interssseEsame proteine in
condizioni normali epatologiche
Identificazione delbersaglio biologico
Strategia mirata al geneTerapia genica
Strategia diretta suiprodotti dellespressione
genicaProteina come farmaco
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GCP: good clinical practice
Nascita di un farmaco
20-80 pz
Circa 100 -300 pz
Circa 1000-3000 pz
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Criteri di valutazione di un farmaco:
Efficacia: effettiva modificazione delle funzioni
fisiologiche o degli stati patologici
Indice terapeutico: rapporto tra efficaciaterapeutica ed effetti collaterali non desiderati
Rapporto costo/beneficio
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Come definito oggi un recettore:
E una macromolecola cellulare deputata al
riconoscimento di sostanze chimicheendogene
Nascita del concetto di recettore
EHRLICH (1854-1915) corpora non agunt nisi fixata
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Interazione farmaco-recettore
A- Meccanismo aspecifico: dovuto alle propriet fisico-chimiche(disinfettanti, antiacidi, lassativi, diuretici osmotici)
B- Meccanismo specifico: dovuto al legame con bersagli specifici, di
natura proteica definiti recettori
-Il legame reversibile, di natura elettrostatica, a bassa energia;
La reversibilit del legame fondamentale per assicurare il ripristinodella normalit e per rendere libero il recettore per il proprio ligando oper altro farmaco
Il legame irreversibile, covalente tipico dei tossici (gas nervino, arsenico,antimicrobici, antineoplastic etc..)
Meccanismo specifico
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Combinazione dellepinefrina con
il suo ipotetico recettore
H
H
**
*
*
*
L-epinefrina
D-epinefrina
3 punti di contatto
2 punti di contatto
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Il legame farmaco-recettore
Reversibile:Linterazione F-R mediata da legami chimici deboli a bassa energia: legami ionici
ponti idrogeno attrazioni di van der Waals interazioni idrofobiche
F
R AR B
Stereospecifico:Saturabile:
F
R A
FF
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1. Farmacodinamica
Per lo pi i farmaci agiscono combinandosi con macromolecolespecifiche in modo tale da alterarne le propriet biochimiche e
biofisiche
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Legame farmaco-recettore Nel caso che il farmaco formi legami reversibili con il suo
recettore, molecole libere di recettore e molecole libere di
farmaco sono in equilibrio dinamico:
R+F RF
Nel caso che il farmaco formi legami irreversibili con il suorecettore, leffetto della molecola si esaurisce quando sono
state ripristinate nuove proteine recettoriali:
R+F RF
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I recettori sono macromolecole di cellule o organismi che,essendo deputate al riconoscimento di sostanze chimiche
endogene ed alla generazione di risposte biologiche,
possono interagire con un farmaco e dare inizio ad una
catena di eventi biochimici con conseguenti effettifarmacologici.
Definizione di recettore
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Bersagli biologici dei farmaci
enzimi
Sostanze analoghe al substrato naturale
dellenzima
Es. DHFR e MTX:
Proteinefunzionali
Trasportatorimolecolari
Pompe ioniche e carrier
Es. pompa protonica H+/K+
Canali ionici voltaggio
dipendente
Canali del Na+es. anestetici locali (lidocaina)
Canali del K+ es.antiaritmici III (amiodarone)
Canali del Ca+
es. antiaritmici, antianginosi oantiipertensivi (verapamil, nifedipina)
Recettori perligandi endogeni
Recettori di membrana
Interazione con sostanze idrofile
Recettori ionotropi
Recettori accoppiati a proteine G
Recettori ad attivit tirosinchinasica
Molecole di adesione cellulare
Recettori intracellulari
Interazione con sostanze lipofile
(ormoni steroidei, vit.liposolubili A e D
Acidi Nucleici
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Tipi di legame recettore-effettore
tempomsecondi sec minuti ore
R nicotinicoACh
R muscarinicoACh
Recettoridellinsulina
Recettoridegli estrogeni
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Farmaco Agonista: un Farmaco che si lega ad un Recettore inmodo da generare una risposta biologica simile a quella delligando endogeno
Farmaco Antagonista: un farmaco che, pur legandosi ad unrecettore incapace di produrre una risposta biologica(nonhanno attivit intrinseca), ma inibisce (parzialmente ocompletamente) leffetto di un agonista che agisca attraversolo stesso recettore
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Recettore e significato clinico
1. I recettori determinano le relazioni tra dose di farmaco ed
effetto farmacologico
2. I recettori sono responsabili della selettivit dellazione
farmacologica
3. I recettori modulano le azioni degli antagonisti farmacologici
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Criteri di valutazione di un farmaco:
Efficacia: effettiva modificazione delle funzioni
fisiologiche o degli stati patologici
Indice terapeutico: rapporto tra efficacia
terapeutica ed effetti collaterali non desiderati
Rapporto costo/beneficio
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Lefficacia di un farmaco: funzione del numero delle molecole di
farmaco legate al recettore e dipende dal: numero dei recettori
numero di molecole di farmaco presenti nelsito recettoriale
affinit del farmaco al recettore
> affinit >> legame
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RELAZIONE DOSE-EFFETTO
Lintensit delleffetto prodotto da un
farmaco dipende dalla suaconcentrazione a livello
recettoriale ed determinata dalla
dose somministrata e dallafarmacocinetica del farmaco
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Curva dose-effetto logaritmica
%Ef
fetto
Log Dose
DE500
20
40
60
80
100
1 10 100 1000
Effetto massimo
Agonista:Concentrazione efficace 50% (EC50, ED50)
Antagonista:
Concentrazione inibitoria 50% (IC50, ID50)
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Come si valuta lattivit di una molecola
agonista?
1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6
0
25
50
75
100
AgonistaA
AgonistaB
%E
ffetto
Agonista [Log M]
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Riepilogo sulla quantificazione dellagonismo
POTENZA :
DENSITA RECETTORIALE
EFFICIENZA DI RISPOSTA CELLULARE
AFFINITA RECETTORIALE
CONCENTRAZIONE DI FARMACO CHE CAUSAIL 50 % DELLEFFETTO MASSIMALE
VALUTAZIONE DELLA POTENZA DAL CONFRONTO DEI VALORI DI EC 50
EC50
EFFICACIA :
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Percentuale cumulativa dei pazienti che
rispondono ai livelli plasmatici del farmacoA. Warfarin: basso indice
terapeutico
B. Penicillina: elevato indice
terapeutico
%d
eipazienti
Si definisce indice terapeuticodi un farmaco il rapporto tra dose tossica 50% (TD50) e
dose efficace 50% (ED50)
Un buon indice terapeutico dovrebbe essere > di 10 (TD50 >> > ED50)
La finestra terapeutica lintervallo di [C] nel quale si ottiene un buon risultato
terapeutico senza che si manifestino effetti collaterali
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Farmaco ideale
rapporto beneficio/rischio
rapporto beneficio/costo
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biodisponibilitVolume didistribuzione
Interrelazioni tra farmacocinetica e
farmacodinamica
clearance
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FARMACOCINETICA
Studia levoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e
dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dellorganismo mediante
lanalisi dei processi che ne regolano:
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ELIMINAZIONE
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Preparazioni farmaceutiche allestite in farmacia
Galenici Magistrali medicinali destinati a un determinato paziente e preparati infarmacia su prescrizione medica;
GaleniciOspedalieri:
Galenici Officinali
detti ancheMultipli:
medicinali preparati nella farmacia ospedaliera e destinati aessere impiegati esclusivamente all'interno dell'ospedale;
medicinali preallestiti, preparati nella farmacia aperta alpubblico o in quella ospedaliera in base alle formulazioni
presenti nel capitolo Preparazioni Farmaceutiche Specifichedella F.U. XI (precedentemente facenti parte del FormularioNazionale). Queste preparazioni sono destinate ai clienti dellafarmacia o all'interno dell'ospedale. Il farmacista sempreresponsabile solo della qualit delle sostanze utilizzate e della
corretta tecnica di preparazione.
Preparazioni farmaceutiche di origine industriale
Specialit medicinali: preparati e messi in commercio con un nome fantasia (es. aspirina) e inconfezioni particolari che non possono essere modificate dal farmacista. Necessitano di AP(Autorizzazione alla Produzione) e AIC (Autorizzazione Immissione in Commercio);Medicinali equivalenti (ex generici): i medicinali non pi protetti da brevetto possono esserepreparati e commercializzati - dopo aver ottenuto l'AIC - con la denominazione comune della sostanza
(es. acido acetilsalicilico) o, in sua assenza, con la denominazione scientifica (es. acido o-idrossibenzoico).
Q d f i d fi i t bil ?
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Preparazioni farmaceutiche allestiti in farmacia
Quando un farmaco si definisce stabile?
Secondo la Farmacopea Italiana: un medicamento considerato stabile quando, in un determinato periodo di tempo,le sue propriet essenziali non cambiano o cambiano entro limiti
tollerabili, se conservato in un recipiente adatto, in condizioniben definite di temperatura, umidit e di esposizione alla luce''.
Scadenza= garanzia di sicurezza ed efficacia.La data di scadenza si riferisce al prodotto integro nellaconfezione originale. Finch la confezione chiusa la maggiorparte dei farmaci si conserva a lungo (3-5 anni). sempreindicata sulla scatola (obbligo di legge), ma non necessariamente
sul contenitore interno o sul blister di alluminio.Per questo motivo i farmaci non vanno mai tolti dallaconfezione
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Temperatura La conservazione in frigorifero (tra 0 e 8 gradi) richiesta per certimedicinali poco stabili serve a evitare l'esposizione delle sostanzeattive a temperature che potrebbero alterarne la struttura.
Anche il freddo eccessivo pu danneggiare il farmaco Non conservare in frigorifero i farmaci per i quali non richiesto
perch possono assorbire umidit o possono verificarsi altri
inconvenienti come per es. aumento di viscosit per le pomate oaumento della fragilit delle supposte o delle compresseCome regola generale, i medicinali devono essere conservati allatemperatura riportata sulle confezioni. Se non ci sono indicazioni inmerito, vanno conservati a temperatura ambiente, tra gli 8 e i 25 .
Luce Pu provocare alterazioni nella struttura dei farmaci fotosensibiliPertanto devono essere tenute ben chiuse ed sconsigliabilepreparare con largo anticipo la dose di farmaco da assumereestraendola dal contenitore o versando le gocce nel bicchiere
dell'acqua, pronte per essere assunte al bisogno.Umidit Pu favorire il deterioramento dei medicinali, abbreviando il loro
periodo di validit. L'ideale conservarli in luoghi freschi e asciutti.
Come si conserva un farmaco?
Profarmaci
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Profarmaci
Formulazioni farmaceutiche
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Formulazioni farmaceutiche
....
Scadenza delle preparazioni liquide e solide per via orale
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Scadenza delle preparazioni liquide e solide per via orale
I vari sciroppi (espettoranti, sedativi per la tosse, antibiotici) vanno conservati sempre sottoi 25 C (per molti antibiotici ricostituiti meglio il frigorifero).
La durata, una volta aperto lo sciroppo, di 1 2 mesi
La validit degli antibiotici liofilizzati quella riportata sulla confezione, se non vengonoricostituiti. Una volta preparati (con laggiunta di acqua) la validit di 7-15 giorni,dopodich non vanno pi utilizzati.
I fialoidi (flaconcini da bere) hanno una durata di pochi minuti una volta aperti e/o
preparati.
Le compresse/capsule di medicinali sono sigillate una ad una nei blister, per cui quando
si preleva una compressa/capsula non si altera in alcun modo il farmaco rimasto: ladata di scadenza quella riportata sulla confezione/blister.
Alcuni prodotti (es. integratori) contengono le compresse/capsule in flaconi, quindi unavolta tolto il coperchio (aperto il farmaco), il prodotto va usato entro 4 6 mesi.
SCIROPPI e FIALOIDI
COMPRESSE/CAPSULE
Preparazioni per applicazione cutanea
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Creme Forme a consistenza molle, contenenti quantit varie di idrolati, da applicare sulla cute
Lozioni Soluzioni acquose o idroalcoliche di sostanze usate per lavare parti ammalate come il cuoio
capellutoLinimenti Forme semifluide costituite da oli, grassi, saponi e farmaci, da applicarsi sulla cute
Pomate e unguenti Forme di consistenza molle per la natura dello stesso farmaco e per leccipiente che pu essere ungrasso (lanolina, vasellina, cera, ecc.). Le pomate si diversificano dagli unguenti perch sonoformate da sostanze grasse ma non resinose, mentre gli unguenti hanno le une e le altre
Saponi medicinali Saponi comuni in cui stato incorporato un medicamento
Shampoo Shampoo comuni in cui stato incorporato un medicamento da applicare sul cuoio capelluto
Schiume Preparazioni costituite da grandi volumi di gas disperso in un liquido contenente principi attivi eun tensioattivo che assicura la formazione di schiuma
Bagni medicinali Diluizioni di una soluzione concentrata di medicamenti o soluzioni di sali nellacqua necessariaper un bagno. Sono noti: bagni alcalini, solfurei, carbonici, iodati, caldi, tiepidi, freddi
Lapis o matite Bacchette di medicamenti che servono per toccare punti delle mucose o della cute
Cataplasmi Consistono in sostanze di base idrofila che trattiene il calore in cui sono dispersi principi attivisolidi o liquidi spalmati su tela in uno strato spesso prima dellapplicazione sulla cute
Impiastri, cerotti Sono costituiti da mescolanze di cere, resine, corpi grassi nei quali sono incorporati medicamenti.Essi hanno forte potere adesivo. I cerotti transdermici sono preparazioni flessibili da applicaresulla pelle integra contenenti principi attivi che, dopo aver attraversato la cute, esplicano effettilocali e sistemici
Una volta aperte, le pomate (creme, unguenti, gel) hanno una durata di circa 3 6 mesi se vengono conservate correttamente (chiusuracompleta del tappo, evitare che entri materiale estraneo nel tubo).
ammissibile per utilizzare una pomata aperta fino al giorno della sua scadenza, con la consapevolezza che leffetto pu essere nullo ominore.
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Tipi di veicoli
Liposomi Sono gusci sferici concentrici di
fosfolipidi in un mezzo acquoso e la
concentrazione di fosfolipidi influenza la
funzione liposomiale. I liposomi
penetrano pi rapidamente attraversobarriere epidermiche compromesse
Microparticelle Sono polimeri che possono aumentare la
solubilizzazione di alcuni farmaci
incrementandone la penetrazione ediminuendo il potere irritativo
Transfersomi Vescicole lipidiche altamente deformabili
e ultraflessibili che penetrano nella cute
quando applicate in modo non occlusivo
Onde pressorie Sono generate da una radiazione laser e
possono permeabilizzare lo strato corneo
facilitando il passaggio del farmaco
Vie di somministrazione di un farmaco
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Vie di somministrazione di un farmaco
Razionale per la scelta della via di somministrazione Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco ometabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti odistribuiti (non raggiungono il proprio recettore).
Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma delpaziente; alterazioni metaboliche
NATURALI ARTIFICIALI
Orale Endovenosa
Sublinguale Intramuscolare
Rettale Sottocutanea
Cutanea (topica) ENTERALE TransdermicaInalatoria Arteriosa PARENTERALE
Oculare Endorachidea
Vaginale Intracardiaca
Intrarticolare
Intratecale
Somministrazione orale
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Vantaggi SvantaggiFacilit di somministrazione Assorbimento irregolare
Compliance del paziente Effetto terapeutico variabile e distante
nel tempoMetabolismo epatico elevato(inattivazione) prima della distribuzione
Inutilizzabile nelle urgenze
Somministrazione orale
Assorbimento irregolare dipendente da vari fattori:Fisico-chimici Dimesioni delle molecole, salificazione,solvatazione ecc..
Di formulazione Soluzioni, sospensioni, capsule, compresse, preparazioni a cessione ritardata
Fisiologici Stato di pienezza dei visceri, natura dei cibi ingeriti, grado di digestione,grado di motilit, vascolarizzazione e secrezione intestinali, effetto di primopassaggio, circolo enteroepatico
Clinici Interventi chirurgici,(gastrectomia, shunt intestinali ecc), malattieintestinali(morbo celiaco, ecc..)interazioni farmacologiche
Metabolismo di primo passaggio
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Metabolismo di primo passaggio
dose 100 mg
venaporta
80 mgintestinotenue
non assorbito20mg
circolazionesistemica
metabolismo1 passaggio
60 mg
20 mg
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Fattori che influenzano lassorbimento
dei farmaci per os in forma solida
FARMACO IN FORMA SOLIDA
FORMAZIONE DI PARTICELLE
DISINTEGRABILITA
Grado di coesione
Eccipienti
FARMACO IN SOLUZIONE
FARMACO NELLA CIRCOLAZIONE
SISTEMICA
SOLUBILITA
ASSORBIMENTO
Tipo di farmaco
Tipo di salificazione
Somministrazione endovena
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Svantaggi Vantaggi
Costo e difficolt di somministrazione Facilit di somministrazione
Scarsa compliance del paziente Dosaggio preciso
Effetti tossici improvvisi effetto terapeutico rapido
Infezioni Possibile in ogni stato patologico
Embolismo Possibile per ogni tipo e quantit
(grandi) di farmaco
Somministrazione endovena
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Svantaggi Vantaggi
Dolore nel punto di iniezione Assorbimento rapido (10-30) per
via intramuscolare, un po meno pervia sottocutanea
Comparsa di ematomi, dipigmentazioni, iniezione intravasale
del farmaco
Possono essere assorbite molecoleanche grandi attraverso i pori
delendotelio o per pinocitosiPotrebbe precipitare al pHfisiologico del liquido interstiziale
Lassorbimento pu essere accelerato,mediante massaggio e riscaldamentodella parte interessata, o ritardato con
luso di vasocostrittoriCompromissioni di tronchi nervosi(nervo sciatico)
Somministrazione sottocutanea o intramuscolare
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Somministrazione per via topica
Ogni applicazione diretta del farmaco nella sede in cui esso deve
agire viene definita TOPICA (dal greco topos = luogo).
Il termine topico si riferisce allapplicazione di ridotti volumi e basseconcentrazioni, in modo tale da essere sicuri che il farmaco agisca
esclusivamente in quella sede.
Esempi sono:
pomate, creme, lozioni, polveri o spray applicati sulla pelle,gocce negli occhi e pomate oftalmiche, Gocce e spray nel naso Gocce nelle orecchie
Soluzioni o spray per la cavit orale Soluzioni o spray per il retto, la vagina o luretra
Indicazioni sulla scelta delle
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-Unguenti: costituiti da una base a basso contenuto di acqua, sono indicati nel trattamento delledermatosi secche, squamose ad impronta lichenoide ed ipercheratosica. La base grassa, per le suepropriet occlusive, esplica infatti un vantaggioso effetto emolliente che permette al farmaco di agirein profondit;-Pomate: costituite da una base grassa contenente una modica percentuale di acqua, sono indicate, inqualunque localizzazione, nel trattamento delle superfici cutanee delicate, sia secche, sia umide,purch non eccessivamente secernenti. In particolare, le pomate assicurano alla cute un appropriatoapporto lipidico, senza bloccare la respirazione e gli scambi di calore.-Creme: costituite usualmente da emulsioni olio/acqua poco grasse, sono particolarmente indicate nel
trattamento di lesioni secernenti e di zone cutanee umide, come la regione inguinale ed il cavoascellare, dove opportuno impiegare una base con elevato contenuto acquoso che permetta il flussodel secreto ed induca una rapida essudazione ed essiccamento della cute.-Lozioni: sono indicate quando si debbano applicare piccole quantit su vaste superfici cutanee, o perapplicazione in zone di difficile accesso quali quelle pelose.-Gel: sono indicati nelle forme essudative, o quando sia desiderato per localizzazioni particolari unveicolo trasparente.-Schiume: sono impiegate per ottenere un'azione detergente medicata della cute glabra o pelosa, delleunghie infette da miceti, lieviti, ecc. Offrono il vantaggio di sostituire il sapone che potrebbe irritare lapelle gi compromessa dall'infezione.
preparazioni per applicazione cutanea
S i i t i i t i
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Somministrazione per via topica
Strato corneo
Bassa idratazione
cute lesa
Penetrazione transcutanea
diffusione semplice
Lenta Facilitata
veicolo oleoso
bendaggio occlusivo
Penetrazione transmucosa
diffusione semplice
FATTORI CHE CONDIZIONANO
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Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco
dallambiente esterno alla circolazione sistemica
Caratteristiche del farmaco:massa molecolare, stato fisico, carica, stabilit,solubilit.
Propriet dellorganismo: morfologia e dimensioni della superficieassorbente, perfusione dellarea assorbente, specie, razza, et, stato
nutrizionale, stato di salute..
Caratteristiche dellesposizione: dose, via di somministrazione, durata delcontatto con la superficie assorbente.
Fattori esogeni: interazione con altre sostanze ecc..
LASSORBIMENTO DI UN FARMACO
La principale barriera che limita la diffusione dei farmaci
nellorganismo la membrana cellulare..
MEMBRANA CELLULARE
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Proteine periferiche
La membrana cellulare costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui
teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe siuniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana,
possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambele facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e
lattraversano completamente.
MEMBRANA CELLULARE
Proteina integrale
Fluido extracellulare
carboidratiglicoproteina
Filamenti di citoscheletro
Membranaplasmatica
Assorbimento di un farmaco
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Assorbimento di un farmaco
Comporta il passaggio di membrane cellulari
Si distingue generalmente in:
Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran parte deifarmaci) Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente
dallATP
Lassorbimento secondo gradiente di concentrazione(passivo) pu avvenire soltanto quando il farmaco
liposolubile, quindinon ionizzato.
Poich la gran parte dei farmaci presenta una carica sullamolecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della
molecola e quindi il suo assorbimento
Permeabilit di differenti sostanze attraverso
l b l ti
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MOLECOLEIDROFOBICHE
CO2 , N2 , O2BENZENE
PICCOLE
MOLECOLEPOLARI NONCARICHE
H2O UREAETANOLOGLICEROLO
GRANDIMOLECOLE
POLARI NONCARICHE
GLUCOSIO
SACCAROSIO
IONIK+ Mg2+ H+
Na+ Ca2+ Cl-
HCO-
HPO42-
MOLECOLEPOLARICARICHE
AMINO ACIDIATPGLUCOSIO-6-P
la membrana plasmatica
PASSAGGIO PASSIVO(DIFFUSIONE PASSIVA):
AVVIENE SECONDO ILGRADIENTE DI
CONCENTRAZIONE
PASSAGGIO MEDIATODA SPECIFICHE
PROTEINE DIMEMBRANA
doppio strato lipidico
MOLTIFARMACI
Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche
i f i d ll l tt i ti h hi i fi i h
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in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche
Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membranebiologiche
PROCESSO PASSIVO
Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, condiametro molecolare inferiore a 4 (acqua,urea, alcool)
- Filtrazione attraverso i pori
Elettroliti deboli (la maggior parte deifarmaci)
- Diffusione semplice della forma indissociata.Il trasferimento dipende dal pKa della
sostanza e dal gradiente di pH ai due lati dellamembrana
MECCANISMO DI TRASPORTO
Sostanze idrosolubili non ionizzate condiametro superiore a 4 (glucosio)
- Diffusione facilitata senza dispendioenergetico per mezzo di un trasportatore
Acidi e basi organiche ionizzate -Trasporto attivo con dispendio energeticomediante un trasportatore
Proteine ed altre grosse molecole - Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)
Meccanismi molecolari attraverso cui pu avvenire
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Meccanismi molecolari attraverso cui pu avvenire
il passaggio di farmaci attraverso la membrana
A B C D E
A: diffusione passiva: regolata dalla lipofilia del farmaco
B: diffusione attraverso canaleC: diffusione mediata da trasportatoreD: endocitosi in fase fluidaE: endocitosi mediata da recettore
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Diffusione semplice E la modalit pi frequente di passaggio dei farmaci
attraverso le membrane
Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana Avviene sempre secondo il gradiente di concentrazione
E direttamente proporzionale al gradiente di
concentrazione e alla superficie della membrana E inversamente proporzionale allo spessore della
membrana
E tanto pi rapida quanto pi il farmaco liposolubile Non richiede consumo di energia
Dipende solo dalle caratteristiche chimico-fisiche del
farmaco
Influenzano lassorbimento..
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Flusso ematico
Superficie totale disponibile
Tempo di contatto
pH e pKa
farmaco pka = 6,5
Acido acetil salicilico
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Meperidina
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Grado di ionizzazione
Acido: non ionizzato in ambiente acido
Base: non ionizzata in ambiente basico
Time-course delle concentrazioni plasmatiche
d f d d f
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di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione
della via di somministrazione
0 5 1 0 1 5 2 0 2 5
0
2 0
4 0
6 0
8 0
E V
I M
O S
[C]plasm
atica
(g/m
l)
T e m p o ( h )
Biodisponibilit di un farmaco
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Per biodisponibilit si intende la frazione di farmaco
somministrato che raggiunge il circolo sistemico
La biodisponibilit endovena uguale a 100%
Biodisponibilit orale= AUC orale x 100
AUC iniettato
Circolo
sistemicoDOSE
Andamento temporale della concentrazione plasmatica
di f d i i t i l
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di un farmaco dopo somministrazione orale
Rapporto tra la curva della concentrazione plasmatica
di un farmaco e leffetto farmacologico
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di un farmaco e leffetto farmacologico
Distribuzione dei farmaci
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E influenzata da:
a) Flusso ematico e irrorazione degli organi
a) Permeabilit capillare
b) Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco
c) Legame con le proteine plasmatiche (albumine)
La distribuzione di un farmaco il suotrasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti
Poich il volume dei vari compartimenti idrici varia con il pesocorporeo il Vd viene riferito al peso quindi espresso in L/Kg
Definizione di volume di distribuzione
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Si definisce volume di distribuzione quel volume che conterrebbe laquantit totale di farmaco se questo avesse la stessa concentrazione
di quella plasmatica
Secondo la distribuzione del farmaco nei vari compartimentisi distinguono:
-Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma avranno un Vd di 3-4 litr i(volume plasmatico)-Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa dei liquidi extracellulariavranno un Vd di circa 15 litri (volume dei liquidi extracellulari)
-Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa di tutto lorganismo avrannoun Vd di circa 42 litri (lacqua corporea totale)-Farmaci che si concentrano allinterno delle cellule avranno un Vd anchemolto superiore al volume corporeo.
Vd di alcuni farmaci
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Volumeinterstiziale(10l)
Volumeplasmatico(4l)
Volumeintracellulare(28l)
Se il Vd di un farmaco elevato significa che uno opi tessuti lo accumulano
Importanza clinica del Vd
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calcolo della dose iniziale di un farmaco e per giudicare lefficacia Calcolo della dose tossica Sequestro del farmaco in siti particolari
-Paziente psicotico: 35 anni, 75kg-Ha ingerito 18 compresse di barbiturico da 50 mg a scopo suicida-Minima dose tossica (MDT) plasmatica del barbiturico circa 750 ng/ml-Vd del farmaco 21L/kg-Dose ingerita totale = 900mg
Il paziente se la potr cavare?
Vd totale: 75kg x 21 =1575 LDose minima tossica =750ng x 1575L=1181mg
Tipi di barriere tissutali ai farmaci
Tipi di barriere tissutali ai farmaci
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p
mucosa gastroenterica barriere epiteliali della pelle, della cornea, della vescica, del polmone barriere capillari (capillari con maculae, fenestrati, con giunzioni occludenti) barriera emato-encefalica peritoneo
placenta
Flusso ematico
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Concen
trazionetissu
tale
Tempo (minuti)3 6
Rene
Cervello
Tess. adiposo
Alla somministrazione Allequilibrio
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Farmaco idrosolubile
Farmaco liposolubile
Plasma
Cellule
Plasma
CellulesCellule
Struttura chimica del farmaco
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Concen
trazionenelSNC
Tempo (minuti)15 30 60
Tiopentale
Pentobarbitale
Barbitale
Ac. salicilico
IDROFILI
A
Distribuzione dei farmaci
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E influenzata da:
a) Flusso ematico e irrorazione degli organi
a) Permeabilit capillare
b) Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco
c) Legame con le proteine plasmatiche (albumine)
La distribuzione di un farmaco il suotrasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti
Poich il volume dei vari compartimenti idrici varia con il pesocorporeo il Vd viene riferito al peso quindi espresso in L/Kg
Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche
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I farmaci si legano, nella maggioranza dei casi, alle albumine (se acidi) ealla glicoproteina acida alfa 1 (se basico)
La quantit di farmaco che si lega variabile
La quota di farmaco legata in equilibrio con la quota libera
La quota di farmaco legata quindi funzione della concentrazionedel farmaco libero; se questa cresce cresce anche la quota legata fino ad un
massimo che dipende dalla saturazione dei siti disponibili
La quota legata alle proteine farmacologicamente inattiva
Il legame debole ed reversibile in millesecondi
Legame del farmaco alle proteine plasmatiche
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Conseguenze farmacocinetiche e farmacodinamiche
del legame dei farmaci alle proteine plasmatiche
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questo legame mantiene un gradiente di concentrazione tra sededi somministrazione e plasma favorendo lassorbimento
se il Vd grande il farmaco spiazzato passa nei siti periferici e la modificadella concentrazione plasmatica non significativa, se invece il Vd bassoil farmaco libero aumenta notevolmente la concentrazione plasmatica con serieconseguenze se il farmaco ha un basso indice terapeutico
il legame limita anche lescrezione renale perch il farmaco legato non vienefiltrato dal glomerulo
se un farmaco ha un indice terapeutico basso la sua tossicit potrebbeaumentare bruscamente se somministrato a dosi superiori a quelle necessariealla saturazione dei siti di legame delle proteine
Legame con le proteine plasmatiche
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g p p
Solo il farmaco non legato alle proteine plasmatiche si distribuisceai tessuti e produce il suo effetto biologico
Albumina o alfa-1 glicoproteina acida
Perch importante?
Se un farmaco si lega molto alle proteine plasmatiche necessario
dare una dose di carico per avere un effetto terapeuticoSe un farmaco si lega alle proteine plasmatiche e un altro agentecompete per tale legame e lo spiazza:
se era legato per il 97% e viene spiazzato per il 3% la sua concentrazionelibera raddoppia!
se era legato per il 70% e viene spiazzato per il 3% la sua concentrazionelibera varia ma non drasticamente!
Legame con le proteine plasmatiche
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Perch importante?Warfarin
anticoagulante (INR=2-3)
legato alla albumina per il 97-99%
Un paziente in trattamento con warfarin colpito da attaccoepilettico: somministrazione di fenitoina: INR sale a 10.
INR=International Normalised Ratio, indice del tempo di coagulazione. Circa 1 incondizioni fisiologiche
Importanza clinica dello spiazzamento
dei farmaci
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f
Il legame in genere debole e non selettivo per cui farmaci con caratteristichefisico-chimiche simili competono tra di loro e lentit dellinibizione dipendedallaffinit di legame e dalla concentrazione relativa dei due farmaci
Fattori che modificano
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il legame farmaco-proteico
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Enteropatie
Parassitosi
Ustioni
Se aumenta la quota libera:
Aumento delleffetto
Aumento della velocit di eliminazione
Proteine
METABOLISMO
Principio attivo
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Reazioni di fase IOSSIDAZIONERIDUZIONE
IDROLISIMetaboliti di fase I
-OH-COOH
-NH2-SH
Reazioni di fase II
CONIUGAZIONEMetaboliti coniugati
ELIMINAZIONE
Fase I: il farmaco risulta attivato, inatti-vato, immodificato o pi tossico
Il farmaco coniugato
solitamente inattivoe pi idrosolubile
reazioni catalizzate dal sistemadei citocromi P450 (CyP450)
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Induzione enzimatica
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Definizione: aumento reversibile del contenuto di enzimi epatici capaci dimetabolizzare certi farmaci causato da somministrazione dei farmaci stessi,di altri farmaci, da abitudini alimentari o da tossine ambientali
Linduzione pu causare un aumento della velocit di distruzione dei farmaci conconseguente diminuizione dei loro effetti (tolleranza di tipo farrmacocinetico).
Pu essere dovuta ad un aumento di espressione dellenzima per aumentodella trascrizione o della traduzione o per diminuizione della suadegradazione.
SI VERIFICA DOPO RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI DEL FARMACO
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SI VERIFICA ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO
InduttoriFattori che influenzano gli enzimi CYP
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7/27/2019 Principi Generali Di Farmacologia
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Insetticidi: lindano, DDT
Idrocarburi policiclici aromatici: Benzopirene, diossina
Alcool etilico
Additivi alimentari
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7/27/2019 Principi Generali Di Farmacologia
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Induttori enzimatici Inibitori enzimatici
Polimorfismo geneticoIl polimorfismo genetico dipende da mutazioni genetiche che
determinano lespressione di proteine varianti tra gli individui ed
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responsabile della variabilit della risposta ai farmaci
metabolizzatori lenti
metabolizzatori rapidi
fenotipo PMpoor metabolizer
extensive metabolizerfenotipo EM
-bloccanti,antidepressivi triciclici,
codeina
Quali conseguenze?accumulo sistemico per ridotta
clearance epatica e rischio di reazioni
avverse
GENE PM IM EM UM
CYP2D6 10% 35% 48% 7%
VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI
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RENALEEPATICA
POLMONAREINTESTINALE
CUTANEASALIVARELACRIMALEMAMMARIA
PRINCIPALI
SECONDARIE
Clearance di un farmaco: volume di plasma depurato dal farmaco
nellunit di tempo (ml/min)
Dipende dal t1/2 e dal Vd
Come funziona il rene
escrezione= filtrazione glomerulare + secrezione tubulare riassorbimento tubulare
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Fattori che influenzano la escrezione renale
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Si valuta con la Cl della creatinina che eliminatasolo per filtrazione glomerulare
Insufficienza renale
Somministrazione contemporanea di altri farmaci che possono:
Probenecid compete con la penicillinaCompetere con i meccanismi di secrezionetubulare
Diuretici tiazidici, antiacidiModificare il pH urinario
Antiipertensivi e vasodilatatoriModificare il flusso urinario
La Clr bassa nei neonati ed ridotta neglianzianiEt
Per i farmaci con concentrazione plasmatica edurinaria simile
Flusso urinario
Per un farmaco escreto solo per filtrazioneglomerulare
Legame alle sieroproteine
Nel tubulo distale e nel dotto collettorepH urinario
Nel riassorbimento tubulareLiposolubilit e ionizzazione del farmaco
Influenza Clr solo nel caso di trasporto saturabileConcentrazione plasmatica
Emivita di un farmaco (t1/2)
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7/27/2019 Principi Generali Di Farmacologia
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E il tempo necessario affinch la concentrazioneplasmatica di un farmaco si riduca della met dopo
ununica somministrazione
Necessaria per determinare: Intervalli tra le dosi
Durata delleffetto benefico o tossico
T1/2 = Vd / Cl
Emivita di un farmaco (t1/2)
dopo una dose singola per EV
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7/27/2019 Principi Generali Di Farmacologia
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Il tempo di dimezzamento delfarmaco non dipende dalla
grandezza della dose
somministrata
iniettati 100 mg
iniettati 50 mg
A cosa serve lemivita?
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7/27/2019 Principi Generali Di Farmacologia
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Sono necessarie circa 5-7 emivite perraggiungere lo steady-state
Sono necessarie almeno 7 emivite perottenere il wash-out del farmaco
Somministrando un farmaco aintervalli di una emivita si ottengonominime oscillazioni della
concentrazione ematica intorno aquella terapeutica (steady-state)
Il monitoraggio terapeutico si effettuaalla stato stazionario