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PROCESSO INFIAMMATORIO
ACUTO CRONICO
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PROCESSO INFIAMMATORIO
ACUTO CRONICO
Intervento farmacologico
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Processo Infiammatorio Acuto
FANS
CORTISONICI
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Processo Infiammatorio Cronico
FANS
ANTIINFIAMMATORI AD AZIONE LENTA
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AspirinaL'aspirina o acido acetilsalicilico o ASA; (nome IUPAC: acido 2-acetossibenzoico)
Erodoto nelle "Storie" narrava che esisteva un popolo stranamente più resistente di altri alle comuni malattie; tale popolo usava mangiare le foglie di salice. Ippocrate, considerato il padre della medicina, descrisse nel V secolo a.C. una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre. Un rimedio simile è citato anche dai sumeri, dagli antichi egiziani e dagli assiri. Anche i nativi lo conoscevano e lo usavano per curare mal di testa, febbre, muscoli doloranti, reumatismi e brividi.La sostanza attiva dell'estratto di corteccia del salice bianco (Salix alba), chiamato salicina, fu isolato in cristalli nel 1828 da Henry Leroux, un farmacista francese, e da Raffaele Piria, un chimico italiano. La salicina è abbastanza acida quando viene sciolta in acqua (una sua soluzione satura ha pH 2,4), per questo venne ribattezzata acido salicilico. Il composto fu isolato anche dai fiori di olmaria (Spiraea ulmaria) da alcuni ricercatori tedeschi nel 1839.Nel 1897Felix Hoffmann, dopo l'idea del suo superiore Arthur Eichengrün, chimici impiegati presso la Fiedrich Bayer & Co. derivò il gruppo ossidrile (-OH) dell'acido salicilico con un gruppo acetile, formando l'acido acetil-salicilico. Tale composto presentava gli stessi effetti terapeutici dell'acido salicilico, ma con minori effetti collaterali. Nacque così il primo farmaco sintetico - una molecola nuova, non una copia di una molecola già esistente in natura - e la moderna industria farmaceutica.
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Il nome "aspirina" fu brevettato dalla Bayer il 6 marzo 1899, componendo il prefisso "a-" (per il gruppo acetile) con "-spir-" (dal fiore Spiraea, da cui si ricava l'acido spireico, ovvero l’acido salicilico) e col suffisso "-ina" (generalmente usato per i farmaci all'epoca).La Bayer perse tuttavia il diritto ad usare il proprio marchio in molte nazioni, dopo che gli Alleati occuparono e rivendettero le sue proprietà dopo la prima guerra mondiale. Il diritto ad usare il marchio "Aspirina" negli Stati Uniti fu acquistato nel 1918 dalla Sterling Drug Inc.. Già nel 1917, prima ancora che il brevetto scadesse, la Bayer non riuscì ad impedire che il nome e la formula del farmaco fossero impiegati da altri. Sul mercato apparvero quindi "Aspirine" prodotte da numerose diverse case farmaceutiche finché nel 1921 una sentenza della corte federale degli Stati Uniti fece di "aspirina" un nome generico non più soggetto a brevetto.In altre nazioni, tra cui l‘Italia ed il Canada, il nome "Aspirina" è invece ancora un marchio registrato.
Aspirina
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Il meccanismo di azione dell'aspirina fu conosciuto in dettaglio solamente nel 1970. In una ricerca che gli valse il premio Nobel, il londinese John Vane dimostrò che l'aspirina nell'organismo umano blocca la produzione delle prostaglandine e dei trombossani. Questo avviene perché l'enzima cicloossigenasi - coinvolto nella loro sintesi - viene inibito irreversibilmente quando l'aspirina lo acetila.
Aspirina
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Cicloossigenasi
1990sdue isoforme
COX I
COX II
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Vane J.R. et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998
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Differenze fra le due isoforme
COX I COX II
Gene 22 Kb, cromosoma 9mRNA 2.8 Kb
8 Kb, cromosoma 1mRNA 4.3 Kb
Enzima 70 Kdproteina di membrana
70 Kdproteina di membrana
Sito catalitico 434 e 523 Isoleucina Valina
Azoto terminaleCarbonio terminale
17 animoacidi - - - - - - -
- - - - - - -18 aminoacidi
Substrato Acido arachidonico Acido arachidonicoAltri acidi grassi simili
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Differenze biologiche fra le due isoforme
COX I COX II
Espressione Costitutiva Inducibile
Funzioni Controllo dellefunzioni cellulari
Piastrine Stomaco Rene Endotelio
Processi infiammatori Macrofagi Leucociti Fibroblasti Endotelio Apoptosi in cellule
tumoraliInibizione Aspirina, FANS Aspirina, FANS
glucocorticoidi
Inducibile e CostitutivaCostitutiva
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Espressione della COX II
COX II
• LPS (CIS)
• IL-1
• IL-2
• TNF
• NO
• IL-4
• IL-10
• IL-3
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Interazione tra NOS e COX II
Processo infiammatorio
Macrofagi
iNOS
NO
COX II
Fibroblasti
aumento PGsSalvemini D. et al, J Clin Invest 1996
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“We suggest that renal prostaglandin production in the normal kidney is driven by the activity of costitutive COX-I while at site of inflammation, such as hydronephrotic kidney, there is induction of COX-2 that can be blocked selectively by anti-inflammatory glucocorticoids or selective
COX-2 inhibitors”
Seibert K. et al, Br J Pharmacol 1996
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Ricerca Farmacologica
1 . revisione completa di tutti i FANS fino ad ora utilizzati nella pratica clinica per testarne l’attività sulla COX-I e sulla COX-II
2 . ricerca di inibitori altamente selettivi nei confronti della COX-II
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Engelhardt G. Br J Rheum, 1996
Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II
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Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II
Frolich J.C. TiPS 1997
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Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II
Frolich J.C. TiPS 1997
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Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II
Spangier RS. - Semin in Arthr and Rheum 1996
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L’uso di questi farmaci determina l’insorgenza di
patologie iatrogene
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EFFETTI INDESIDERATI DEI FANS
• Nausea, vomito
• Danno gastrico (con rischio di emorragia)
• Reazioni cutanee
• Insufficienza renale (reversibile)
• Nefropatia (FANS non acidi)
• Malattie epatiche (Rare)
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Effetti collaterali da FANS
Furst D.E. - Semin in Arthr and Rheum 1997
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PGE2 a livello gastrico dopo somministrazione di FANS
Engelhardt G. Br J Rheum, 1996
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Nefropatia da FANS
• Insufficienza renale acuta (da cause emodinamiche)
• Necrosi papillare
• Nefrite interstiziale acuta con sindrome nefrosica
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Nefropatia da FANS
Meccanismi proposti:
• danno cellulare diretto
• riduzione del flusso sanguigno midollare
• formazione di radicali liberi
• meccanismi immunologici
• inibizione della sintesi di prostaglandine
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La tossicità da FANS sarà effettivamente ridotta dagli inibitori altamente selettivi della COX II?
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COX II
Inducibile
Costitutiva
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“The intrarenal distribution of COX II and its increased expression in response to sodium restriction suggest that in addition to its proposed role in inflammatory and growth responses, this enzyme may play an important role in the regulation of salt, volume, and blood pressure homeostasis”
J Clin Invest 1994
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Fig. l. Northern analysis. Total mRNA from kidneys of rats staged from newborn [postnatal day 0 (PO)] to adult. Probe for cyclooxygenase-2 (COX-2) MRNA hybridizing to distinct band at 4.3 kb (top) demonstrates upregulation by day Pl and strong expression by P3 and P7.
Espressione costitutiva della COX II
Zhang MZ et al, Am J Physiol 1997
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“Mice lacking COX II have normal inflammatory response to treatments with tetradecanoyl phorbol acetate or with arachidonic acid. However, they develop severe nephropathy and are susceptible to peritonitis”
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“Here we present an animal model of COX II deficiency that was generated by gene targeting. Defect in null mice correlating with reduced viability included renal alteration, characteristic of renal dysplasia......” Nature, 1996
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Youfei G et al, Am J Physiol 1997
Fig.3. Relative distribution of COX2 mRNA in tissues harvested from average of 3 separate rabbits. Kidney and bladder COX2 mRNA expressions were significantly greater (**) than lung, brain, stomach, and uterus, which in turn were significantly greater (1) than liver or spleen expression. Densitometry was used to quantitate COX.2 mRNA expression as determined by nuclease protection.
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Nimesulide, Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib e ParecoxibNimesulide, Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib e Parecoxib
COXIB
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“The role of COX II within the CNS, the kidney, and the reproductive tract has not been fully defined. Highly COX II-specific agents may occur reproductive, renal, or CNS liabilities not characteristic of currently marketed NSAIDs. Such liabilities may restric their use much as gastric toxicity currently limits the use of COX I-specific agents”
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USO DEI COXIBUSO DEI COXIB• L’uso dei COXIB altamente selettivi non è
raccomandato di routine nella Artrite Reumatoide e nell’Osteoartrosi in sostituzione degli altri FANS, ma solo in pazienti ad alto rischio di serie complicazioni gastro-intestinali:– pazienti >65 anni,– in terapia concomitanti con farmaci con documentata
azione gastro-lesiva– che richiedono trattamenti prolungati ad alti dosaggi,
o con serie co-morbilità.
• A rischio particolarmente alto sono i pazienti con storia di ulcera, perforazione o sanguinamento gastrointestinale, in essi l’uso dei FANS e anche dei COXIB deve essere particolarmente prudente
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ANTINFIAMMATORI NON ACIDI
• Paracetamolo• Propacetamolo• Metimizolo• Ketorolac
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Paracetamolo COX-1 COX-2X
LEUCOCITI
PEROSSIDI
Processo Infiammatorio
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PGE
1
2
PGE 5-HT
BRADICHININE
DOLORE
ATTIVITA’ ANTIDOLORIFICA
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![Page 51: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/51.jpg)
Acido acetil Acido acetil salicilico salicilico (ASPIRINA®)(ASPIRINA®)
COOH
OCOCH3
DiflunisalDiflunisal
OH
COOH
F
F
FlufenisalFlufenisal
OCOCH3
COOH
F
SALICILATISALICILATI
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Salicilati: Proprietà farmacologiche1. Azione analgesica: Agiscono su dolori di lieve entità che
originano dalle strutture tegumentarie piuttosto che dai visceri cavi ( Cefalea, mialgia e artralgia)
2. Azione antipiretica: Riducono la temperatura corporea in modo rapido, tuttavia le dosi che producono questo effetto aumentano anche il consumo di ossigeno e il metabolismo basale
3. Effetti neurologici: Ad alte dosi possono dare eccessiva stimolazione del SNC, seguita da depressione (confusione, vertigine, tinnito, psicosi, stupore e coma). Possono dare anche nausea e vomito per accesso alla zona chemocettrice attraverso il liquor
4. Respirazione: Incrementano il consumo di O2 e la produzione di CO2, causando un aumento della ventilazione per lo stato di acidosi. Stimolano direttamente il centro della respirazione midollare, mentre dosi tossiche possono dare paralisi respiratoria
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Salicilati proprietà farmacologiche• Alterazioni dell’equilibrio acido base: alcalosi
respiratoria, che comporta aumento dell’escrezione renale di bicarbonati, che si associa quindi ad escrezione di Na e K
• Effetti cardiovascolari: dosi terapeutiche non hanno alcun effetto, dosi tossiche invece determinano un vasodilatazione periferica per effetto diretto sulla muscolatura liscia vasale
• Effetti gastrointestinali: sanguinamento gastrico asintomatico che può portare ad anemia , 4-5 g di aspirina determinano una perdita di 3-8 ml di sangue rispetto ai controlli.
• Effetti renali ed epatici:hanno una epatotossicità prevalentemente dose dipendente di solito asintomatica.
E’ assolutamente controindicato l’uso di salicilati in bambini o adolescenti con infezione da virus della varicella o virus influenzale.
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Salicilati: proprietà farmacologiche
• Effetti uricosurici: Basse dosi, possono ridurre l’escrezione di a.urico, dosi intermedie non alteramo tali processi, alte dosi invece aumentano l’uricosuria e riducono l’uricemia
• Effetti sul sangue:Allungamento del tempo di emorragia in soggetti sani. La terapia con aspirina dovrebbe essere sospesa almeno una settimana prima di interventi chirurgici.
• Può causare emolisi in soggetti con deficit G6PDH .
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Salicilati: assorbimento e distribuzione
• Dopo somministrazione orale sono ben assorbiti nello stomaco, ma soprattutto nel tenue
• L’assorbimento per via rettale è più lento di quello per via orale
• Rapidamente assorbito attraverso la cute quando applicato sottoforma di ungenti oleosi
• Una volta assorbiti si distribuiscono rapidamente ai tessuti grazie a fenomeni pH dipendenti
• 80- 90 % si lega alle albumine per cui compete con altri farmaci come la penicillina, la tiroxina, la fenitoina.
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Salicilati: biotrasformazione ed escrezione
• La biotrasformazione si verifica in molti tessuti in particolare nel reticolo endoplasmico e nei mitocondri del fegato
• Sono escreti nelle urine sottoforma di salicilato libero, ma tale eliminazione dipende dal pH urinario, a pH basico viene eliminato circa il 30% di salicilato, a pH acido circa il 2%
• Emivita plasmatica dell’aspirina è di circa 15 min
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ANTINFIAMMATORI NON ACIDIANTINFIAMMATORI NON ACIDI
ParacetamoloParacetamolo((TACHIPIRINATACHIPIRINA®®EFFERALGAN®)EFFERALGAN®)
OH
NHCOCH3
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Paracetamolo: Farmacocinetica• Rapidamente assorbito per via orale, ragiunde la concentrazione
massima nel plasma dopo 30-60 min, e ha un’emivita di 2 ore .• Il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è variabile da 20
al 50%• Subisce un processo di glicuronoconiugazione a livello epatico,
oppure viene legato ad a.solforico o a cisteina• Una parte del paracetamolo subisce invece un processo di N-
idrossilazione mediata dal citocromo P450, producendo un metabolita che interagisce con il glutatione, ma se si formano quantità elevate si ha deplezione del glutatione e si ha interazione con i gruppi sulfidrilici delle proteine epatiche, aumentando la possibilità di necrosi epatica
• Escrezione avviene per via renale.
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Paracetamolo. Effetti tossici
• Di solito ben tollerato• Occasionalmente esantema cutaneo o altre reazioni
allergiche• Neutropenia, trombocitopenia, o pancitopenia.• Necrosi epatica dose dipendente (nausea, vomito, dolore
addominale,dopo alcuni giorni aumento delle transaminasi e della bilirubina;se non si inteyerviene rapidamente può sopravvenire la morte. L’unico antidoto è rappresentato dalla somministrazione di composti sulfidrilici che agiscono ripristinando le riserve di glutatione)
• Necrosi tubulare renale e coma ipoglicemico
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Con il termine steroide si identifica qualsiasi lipide con quattro anelli di carbonio fusi [policicloalifatici,A,B,C,D] per un totale di 17 atomi di carbonio ciclici collegati spesso a una coda alchilica; sono steroidi il colesterolo, gli ormoni sessuali (es. testosterone, diidrotestosterone, estradiolo, progesterone) e gli ormoni corticosurrenali (es. cortisolo, androsterone). Gli steroidi sono biosintetizzati attraverso la via metabolica dell’acido mevalonico.
Ciclopentanoperidrofenantrene
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I diversi steroidi si differenziano per la presenza o l’assenza degli atomi I diversi steroidi si differenziano per la presenza o l’assenza degli atomi di carbonio identificati dai numeri da 18 in su e per i gruppi funzionali di carbonio identificati dai numeri da 18 in su e per i gruppi funzionali presenti sul resto della struttura.presenti sul resto della struttura.
Sono noti centinaia di steroidi diversi, isolati da specie animali e vegetali. Il loro ruolo più importante nei sistemi viventi è quello di fungere da ormoni.
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Corticosteroide
Corticosteroidi sono un gruppo di ormoni, prodotti dalla corteccia delle ghiandole surrenali, appartenenti alla classe degli steroidi . Si possono far derivare tutti da successive degradazioni della catena laterale del colesterolo.
I corticosteroidi sono coinvolti in una varietà di meccanismi fisiologici, inclusi quelli che regolano l'infiammazione, il sistema immunitario, il metabolismo dei carboidrati, delle proteine, il livello di elettroliti nel sangue.
Si dividono in:
Glucocorticoidi come il cortisolo che controlla il metabolismo di carboidrati, grassi e proteine.
Mineralcorticoidi come l‘aldosterone che controlla i livelli di elettroliti e la quantità di acqua presenti nel sangue.
Androgeni responsabili dei caratteri sessuali seondari.
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Glucocorticoide
I glucocorticoidi sono una classe di ormoni steroidei che, nell‘uomo, sono prodotti in particolare nella zona fascicolata della corticale del surrene. Il più importante glucorticoide umano è il cortisolo.
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Regolazione della sintesi e secrezione dei corticosteroidei surrenali.Il circuito a feedback negativo lungo è piùimportante di quello corto (linea tratteggiata).L’ormone ACTH provoca soltanto un effettominimo sulla produzione di mineralcorticoidi(indicato dalla linea tratteggiata). (ACTH =ormone adrenocorticotropo (corticotropina);ADH = ormone antidiuretico (vasopressina); CRF = fattore di rilascio delle corticotropine).
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Gli steroidi di sintesi utilizzati in farmacologia sono glucocorticoidiGli steroidi di sintesi utilizzati in farmacologia sono glucocorticoidi
Effetti biologici
sistema immunitarioflogosi
risposta immunitaria
tessuto connettivo Fibroblasti: flogosi - risposta immunitaria
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L'infiammazione è la risposta ad un insulto che può essere indotto:
•da agenti fisici,
•da agenti chimici,
•dalla presenza di agenti patogeni,
•da fenomeni ischemia,
•da eccessivo (ipersensibilità) o inadeguato (autoimmunità) funzionamento del sistema immunitario.
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L'infiammazione
vascolari
cellulari
eventi
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L’infiammazione facilita la risposta immunitaria
l’insulto è riconosciuto
meccanismi per localizzare e rimuovere le sostanze estranee e i tessuti danneggiati
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Inoltre la risposta infiammatoria è amplificata dall'attivazione di cellule infiammatorie e della produzione di mediatori chimici come:
prostaglandine (PG),trombossani,leucotrieni, amine vasoattive,chemochinemolecole d’adesione enzimi proinfiammatoricitochine etc..
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L’attivazione della fosfolipasi A2, dopo gli insulti dei tessuti, altera i fosfolipidi di membrana delle cellule con la liberazione dell’acido arachidonico. Ciò costituisce il substrato per ulteriori reazioni con l’intervento della via della ciclo-ossigenasi e della lipossigenasi
Altri percorsi, come ad esempio la via del citocromo P450, sono coinvolti nella produzione di lipidi biologicamente attivi che agiscono come subsrato della via della ciclo-ossigenasi e della lipossigenasi .
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I principali prodotti della via ciclo-ossigenasi (CO) sono le prostaglandine (PG)
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I principali prodotti della via della lipossigenasi sono i leucotrieni (LT), come il LT B4 e peptidoleucotriene.
Il Leucotriene B4 causa:
•aggregazione delle cellule dei polimorfonucleati (PMN), •chemiotassi in vivo dei PMN, •chemokinesisi dei PMN, •essudazione di plasma, •traslocazione di calcio, •la stimolazione della fosfolipasi A2.
Prodotti della via della lipossigenasi
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I cortisonici sono composti di sintesi dotati di spiccata attività antinfiammatoria ed immunosoppressiva. A differenza dei corticosteroidi naturali (idrocortisone, cortisone) presentano maggior potenza di azione relativa e minore azione sulla ritenzione idrica.
Principali cortisonici:
Beclometasone Betametasone Deflazacort Desametasone Metilprednisolone Prednisolone Prednisone
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AZIONE ANTINFIAMMATORIA
• Diminuiscono arrossamento, gonfiore ed edema• Inibiscono la migrazione dei monociti• Riducono i linfociti circolanti• Tramite la lipocortina bloccano la tappa iniziale di
liberazione dell’acido arachidonico• Tramite l’inibizione della fosfolipasi A bloccano
la tappa iniziale di liberazione dell’acido arachidonico
• Inibiscono la produzione di COX II
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AZIONI DEI CORTISONICI
•Metabolismo glucidico: Aumentano la gluconeogenesi a partire dagli aminoacidi, ciò causa iperglicemia, glicosuria e aumento del glicogeno muscolare•Metabolismo proteico: Aumentano il catabolismo proteico tranne nel cuore e nel SNC, ciò causa atrofia muscolare, fragilità capillare, ritardo crescita e cicatrizzazione delle ferite molto più lenta•Ricambio idro-salino: Determinano ritenzione di sodio (aldosterone), aumentano l’escrezione di Ca e riducono l’assorbimento dall’intestino in quanto antagonizzano il trasporto mediato dalla vit D (osteoporosi)
![Page 78: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/78.jpg)
•Metabolismo lipidico: Aumentano il catabolismo dei lipidi, per cui aumentano gli acidi grassi liberi e i corpi chetonici, aumentano la mobilizzazione e ridistribuzione dei lipidi (addome, e facies a luna piena)•SNC: Possono dare fenomeni psicotici per elevazione del tono dell’umore, insonnia mattutina, e alla sospensione, possono verificarsi gravi sintomi depressivi (suicidio)•Crasi ematica: policitemia, aumento dei globuli rossi ed Hb, aumentano i neutrofili, eosinofili e monociti, e riducono il numero dei linfociti (azione antilinfoblastica)
AZIONI DEI CORTISONICI
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I glucocorticoidi penetrano nella cellula e si legano al loro recettore citoplasmatico (GR), che rilascia un gruppo molecolare tra cu le heat shock proteins HSP70 e HSP90 e altre proteine con attività kinasica. Queste complesso macromolecolare determina una serie di effetti rapidi non-trascrizionali, ovvero non correlati all’interazione con il genoma, il cui ruolo non è stato ancora completamente definito. Il complesso glucocorticoide-GR penetra nel nucleo e interagisce con il DNA attivando o inibendo la trascrizione genica, responsabile dei principali effetti farmacologici dei glucocorticoidi.
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Il complesso glucocorticoide-GR, inoltre, è in grado di bloccare la via del NF-kB: probabilmente, la maggior parte delle azioni anti-infiammatorie sono identificabili a questo livello.. Il NF-kB è normalmente presente nel citoplasma in forma inattiva, in quanto legato ad un inibitore (IkB). Diversi stimoli pro-infiammatori inducono attivazione di enzimi (IkB kinasi) che fosforilano IkB liberando NF-kB.
![Page 81: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/81.jpg)
Citochine: IL-1b, TNF-alfa, IL-2, IL-6, GM-CSF, IL-12 , IL-4, IL-5, IFN-gamma
Chemochine: IL-8, RANTES, MIP-1a, MCP-1, eotassina, IP-10
Molecole d’adesione: ICAM-1, VCAM-1, E-selettina
Enzimi proinfiammatori: iNOS, Cox-2, fosfolipasi A2, 5-lipoossigenasi
NF-kB trasloca nel nucleo e induce la trascrizione di proteine legate alle risposte infiammatorie e immunitarie, tra cui:
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Meccanismo d’azione
GLUCOCORTICOIDI
RECETTORI NUCLEARI
DNA
MODIFICAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA
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Meccanismo d’azione
Glucocorticoidi/recettore
DNA
INDUCE REPRIME
Inizia la trascrizionedi geni
Previene la trascrizione di geni
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Glucocorticoidi/recettore
Meccanismo d’azione
Fattori proteici attivatori della trascrizioneAP-1NFKb
INDUZIONE DI GENI
IL-2COX-2
LipossigenasiCollagenasi
X
X
X
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Meccanismo d’azione antinfiammatorio
Glucocorticoidi/recettore
DNA
Previene la trascrizione di geni
COX-2
X
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Meccanismo d’azione antinfiammatorio
Glucocorticoidi/recettore
DNA
Previene la trascrizione di geni
FOSFOLIPASI A2
PGS
X
X
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Meccanismo d’azione antinfiammatorioGlucocorticoidi/recettore
DNA
INDUZIONE DI GENI
LIPOCORTINA 1
PGS
XFOSFOLIPASI A2
X
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Altri meccanismi d’azione dei glucocorticoidi
- Azione stabilizzante sulla membrana cellulare e lisosomiale
- Depressione della reazione antigene-anticorpo
- Inibizione della sintesi dell’istamina
- Inibizione della permeabilità e della dilatazione capillare
- Attivazione adrenergica per stimolazione della
feniletanolamina-
N-metiltransferasi
- Sensibilizzazione Beta-recettori alle catecolamine
- Inibizione biosintesi mucopolisaccaridi
- Azione antijaluronidasica diretta
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Farmacocinetica dei glucocorticoidi
• Somministrazione: orale, topica e parenterale
• Nel sangue sono legate alle globuline
• Entrano nelle cellule per diffusione
• Sono metabolizzati nel fegato
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USI CLINICI DEI CORTISONICI
• Terapia sostitutiva nell’insufficienza corticosurrenalica
• Artrite reumatoide • Sindrome nefrosica• Sarcoidosi, asma bronchiale, allergia• Dermatologia e oftalmologia• Shock settico• Immunosoppressori
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Effetti di eccesso prolungatodi glucocorticoidi: sindromedi Cushing iatrogena.
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Meccanismo
Glucocorticoidi/recettore
DNA
Previene la trascrizione di geni
Collagenasi
X
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DMARDS
Disease modifying antireumatoid drugs
• Composti dell’oro
• Penicillamina
• Sulfasalazina
• Clorchina o idrossiclorchina
• Immunosoppressori
• Metotressato
• Antifiammatori biologici
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Composti dell’oro
• Sodio aurotiomalato• Auranofin
• Introdotti in terapia nel 1929
• Sperimentazione clinica nel 1960
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Composti dell’oro
Meccanismo d’azione da studi sperimentali:- Inibiscono la proliferazione dei linfociti
indotta dai mitogeni- Riducono sia la liberazione sia l’attività
degli enzimi lisosomiali- Diminuiscono la produzione di metaboliti
tossici dell’ossigeno da parte dei fagociti- Inibiscono la chemiotassi dei neutrofili
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Composti dell’oroFarmacocinetica
SODIO AUROTIOMALATO: somministrato per via intramuscolareAURANOFIN: somministrato per via oraleLe concentrazioni plasmatiche si raggiungono dopo 2-6 ore.La maggior parte del farmaco è legato alle proteine plasmatiche.I farmaci si concentrano nei tessuti dove permangono a lungo anche dopo l’interruzione della terapia.L’escrezione è prevalentemente renale.
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Composti dell’oroEFFETTI INDESIDERATI (più del 70% dei pazienti trattati)
Frequenti• Irritazione cutanea (grave)• Ulcerazioni della bocca• Proteinuria• Discrasia ematicaRari• Encefalopatia• Neuropatia periferica• Epatite
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PENICILLAMINALa penicillamina o D-dimetilcisteina è un prodotto dell’idrolisi della penicillina
MECCANISMO D’AZIONE SPERIMENTALE• Riduce la funzionalità dei macrofagi• Diminuisce la liberazione di IL-1• Accelera la maturazione del collagene
FARMACOCINETICA•Somministrazione orale•Picco plasmatico dopo circa 1-2 ore•Legata alle proteine plasmatiche (80%)•Eliminazione per via renale
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PENICILLAMINA
EFFETTI INDESIDERATI (+ del 40% dei pazienti trattati)• Anoressia,nausea, vomito, disturbi del gusto• Proteinuria• Irritazioni cutanee e stomatiti• Trombocitopenia• Malattie midollo osseo (leucopenia, anemia aplastica)• Patologie autoimmuni (tiroidite, miastenia gravis)
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SULFASALAZINAUtilizzata principalmente per le malattie infiammatorie intestinali
Meccanismo d’azione sperimentale:Favorisce l’eliminazione dei metaboliti tossici dell’ossigeno prodotti dai neutrofili
Somministrazione per via orale con capsule gastroprotette (assorbimento incostante e scarso)
Effetti indesiderati modesti: disturbi gastrointestinali, mal di testa(è una sulfonamide discrasia ematica, reazioni anafilattiche)
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Clorchina o idrossiclorchina
Farmaco 4-aminochinolinico
Malaria
Lupus eritemaso sistemico (LES)
Lupus eritemaso discoide (LED)
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Clorchina
Artrite reumatoide
Non ritarda la progressione del danno osseo
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ClorchinaMECCANISMO D’AZIONE SPERIMENTALE
• Inibisce la proliferazione dei linfociti indotta da mitogeni;• Diminuisce la chemotassi leucocitaria;• Diminuisce il rilascio degli enzimi lisosomiali;• Diminuisce la generazione dei metaboliti tossici dell’ossigeno;• Riduce la generazione di IL-1.
Azione lisosomotropica, si concentra nei lisosomi e provoca un aumento del pH interferendo con l’attività delle idrolasi acide
A
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Clorchina
B Inibizione della Fosfolipasi A2
Ridotta formazione di ecosanoidi
C Inserimento nella molecola del DNA
Inibire la sintesi del DNA e del RNA
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ClorchinaFarmacocinetica
Si somministra per via orale (assorbimento completo),[nella terapia della malaria si può somministrare per via IM o EV lenta];
Si distribuisce ampiamente nei tessuti (e viene concentrata nei globuli rossi);
L’eliminazione avviene per via renale (70% forma attiva);
Emivita plasmatica di circa 50 ore.
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ClorchinaEffetti collaterali
Nausea, vomito;Capogiri;Annebbiamento della vista;Cefalea;Prurito;Retinopatie (solo con dosaggi maggiori)Ipotensione (solo per endovena ad alte dosi);Aritmie (solo per endovena ad alte dosi).
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ImmunosoppressoriPossono essere divisi:
• Inibitori della produzione o dell’attività della IL-2 come la ciclosporina, il tracolimus o la rapamicina• Farmaci che agiscono attraverso meccanismi citotossici come la ciclofosfamide e il clorambucil;• Inibitori della sintesi delle purine o delle pirimidine come l’azatioprina, il micofenolato ed il mofetil;• Bloccanti delle molecole di superficie delle cellule T implicate nel segnale come le immunoglobuline e gli anticorpi mono e policlonali;• Inibitori dell’espressione genica come i cortisonici.
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La ciclosporina
Peptide ciclico composto da 11 aminoacidi, prodotto dal metabolismo fungino (Borel-1976)
Non attivo nella fase acuta dell’infiammazione
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La ciclosporinaMeccanismo d’azione (sperimentale)
• Diminuita proliferazione clonale delle cellule T, principalmente attraverso l’inibizione del rilascio dell’IL-2 e, probabilmente, anche attraverso la diminuita espressione dei recettori dell’IL-2;
• Ridotta induzione della proliferazione clonale delle cellule T citotossiche da precursori T CD8+;
• Ridotta funzionalità delle cellule T effettrici che mediano le risposte cellule-mediate;
• Riduzione delle risposte delle cellule B dipendenti dalle cellule T.
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La ciclosporina
L’effetto inibitorio sulla produzione di IL-2 è dovuta ad una azione relativamente selettiva sulla trascrizione del gene IL-2
Gene recettore delle cellule Th
Aumento intracellulare di calcio
FOSFATASI (Calcineurina)
Fattori di trascrizione
Trascrizione di IL-2
ciclosporina
Proteina citosoloica (ciclofillina)
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La ciclosporina
Farmacocinetica
Somministrazione orale (o per EV);
Emivita plasmatica circa 24 h;
Livello plasmatico determinato con dosaggio radioimmunologico;
Metabolismo epatico ed eliminazione attraverso la bile;
Si accumula nei tessuti (3-4 volte superiore ai livelli plasmatici);[il ketoconazolo aumenta i livelli ematici]
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La ciclosporina
EFFETTI COLLATERALI
Nefrotossicità
Ipertensione
Epatotossicità
Meno rilevanti: tremori, anoressia, irsutismo, parestesia, ipertrofia delle gengive e disturbi gastrointestinali.
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Tracolimo (FK506)
L’effetto inibitorio sulla produzione di IL-2 è dovuta ad una azione relativamente selettiva sulla trascrizione del gene IL-2
Gene recettore delle cellule Th
Aumento intracellulare di calcio
FOSFATASI (Calcineurina)
Fattori di trascrizione
Trascrizione di IL-2
Proteina citosoloica (FKBP)
Tracolimo
Meccanismo d’azione
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Tracolimo (FK506)
Farmacocinetica
Somministrazione orale (o per EV);
Emivita plasmatica circa 7 h;
Metabolismo epatico ed eliminazione attraverso la bile;
![Page 115: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/115.jpg)
Tracolimo (FK506)
EFFETTI COLLATERALI
Nefrotossicità
Ipertensione
Neurotossicità
Disturbi gastrointestinali.
Disturbi metabolici
Raramente: trombocitopenia, iperlipidemia
![Page 116: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/116.jpg)
Ciclofosfamide
Mostarda azotata
La ciclofosfamide è un profarmaco ed resa attiva da una ossidasi epatica a funzione mista che forma 4-idrociclofosfamide che forma in maniera reversibile aldofosfamide (isomeri strutturali)
Gruppo aziridinico
DNA
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Ciclofosfamide
Meccanismo citotossico
Riduzione dei Linfociti
![Page 118: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/118.jpg)
CiclofosfamideEFFETTI COLLATERALI
Nausea, vomito;
Depressione midollare;
Cistite emorragica
Cistite emorragica causata dal metabolita acroleina
Idratare il paziente e somministrare N-acetilcisteina o mesna
![Page 119: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/119.jpg)
AzatioprinaAgente citotossico
Azatioprina Citocromo P450 Mercaptopurina
Analogo della purina che inibisce la sintesi del DNA
![Page 120: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/120.jpg)
Azatioprina
EFFETTI COLLATERALI
Depressione midollare
Nausea, vomito
Eruzioni cutanee
Lieve tossicità epatica
![Page 121: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/121.jpg)
MetotressatoMeccanismo d’azione
Antagonista dell’acido folico
EFFETTO ANTIREUMATOIDE MOLTO POTENTE
DMARD di prima scelta in UK e USA
Effetto collaterale
Fibrosi polmonare
Trattamento per più di cinque anni continuato da più del 50% dei pazienti
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ImmunoglobulineAnticorpi contro i linfociti umani
Vengono prodotte in cavalli o conigli attraverso immunizzazione
Stimolano una risposta immunitaria
UmanizzateTecnica degli ibridomi nel topo
Viene associato il sito legante l’antigene (Fab) di un anticorpo monoclonale di topo ad una immunoglobulina umana
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Anticorpi policlonali
Le immunoglobuline antilinfociti e le immunoglobuline antitimociti sono ottenute mediante immunizzazione di cavalli con linfociti umani o con tessuto di timo fetale rispettivamente
Le immunoglobuline “riconoscono” e legano proteine sulla superficie del linfocita, causando l’esposizione del sito legante il complemento sulla porzione Fc dell’immunoglubolina
questo attiva il sistema complemento determinando la lisi del linfocita
![Page 124: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/124.jpg)
Anticorpi policlonali
EFFETTI COLLATERALI
Reazioni anafilattiche (proteine estranee con produzione di anticorpi contro l’immunoglobulina estranea)
Alterazioni glomerulari ( precipitano complessi tra la proteina estranea e gli anticorpi umani)
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farmaci biologici
Vanno a colpire una singola struttura (recettore, proteina, sequenza di DNA) in modo preciso, riducendo così gli effetti collaterali e aumentando l'efficacia della terapia
L'infliximab è un anticorpo monoclonale ad azione specifica nei confronti di una citochina, il TNF-alfa
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Anticorpi monoclonali
I farmaci biotecnologici antagonisti del TNF sono:
Infliximab;
Adalimumab;
Golimumab;
Certolizumab.
![Page 127: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/127.jpg)
Anticorpi monoclonali: infliximabL’infliximab è un anticorpo monoclonale. Un anticorpo monoclonale è un anticorpo (un tipo di proteina) sviluppato per riconoscere e legarsi ad una struttura specifica (detta antigene) presente nell'organismo. Infliximab è stato sviluppato per legarsi a un messaggero chimico presente nell'organismo denominato fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa). Questo messaggero contribuisce a causare l'infiammazione e si riscontra in elevate quantità nei pazienti affetti da tale malattia: bloccando il TNF-alfa, l’infliximab allevia l'infiammazione e gli altri sintomi delle malattie.
![Page 128: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/128.jpg)
Somministrazione
La dose di Infliximab per l'artrite reumatoide è solitamente di 3-5 mg per chilogrammo di peso corporeo, sebbene tale dose possa essere aumentata in caso di necessità.L’Infliximab viene somministrato mediante un'infusione della durata di una-due ore. Tutti i pazienti vengono controllati per eventuali reazioni durante l'infusione e per almeno una-due ore dopo. Prima o durante il trattamento con Infliximab ai pazienti possono essere somministrati altri medicinali al fine di ridurre il rischio di reazioni legate all'infusione. Non può essere somministrato per via orale, perché il sistema digestivo è capace di idrolizzare le
proteine.
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Frequenza del trattamento
A seconda della specifica indicazione e delle condizioni del paziente sono possibili tre diverse modalità di cura con l'infliximab:
-una singola somministrazione, eventualmente seguita da terapia a lungo termine con farmaci immunosoppressori (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate);
-tre somministrazioni (orientativamente, la seconda 15 giorni dopo la prima e la terza dopo altre quattro settimane), pure eventualmente seguite da terapia a lungo termine con farmaci immunosoppressori;
-la somministrazione periodica di un’infusione ogni 6-8 settimane, in genere sempre in associazione con altri farmaci immunosoppressori.
La durata massima per cui è possibile proseguire con queste infusioni non è ancora stata stabilita, ma nei centri con maggiore esperienza vi
sono pazienti ormai in cura da 4-5 anni in questo modo
![Page 130: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/130.jpg)
L’assunzione contemporanea di immnusoppressori viene raccomandata anche nei casi in cui questi farmaci in precedenza si fossero dimostrati poco efficaci, in quanto si è visto che sono in grado di ridurre sia il rischio di effetti collaterali, sia il rischio che l'efficacia dell'infliximab possa col tempo ridursi.
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EFFETTI COLLATERALI (a) Durante l'infusione possono comparire effetti collaterali quali cefalea, nausea, dolori muscolari o dolore al petto febbre, brividi, tosse Questi sintomi, detti "reazioni da infusione" compaiono in circa il 15-20% dei pazienti e in genere scompaiono rallentando o sospendendo temporaneamente l'infusione e somministrando antistaminici o cortisonici. Solo in circa il 10% dei pazienti che hanno queste reazioni (cioè nel 2% della totalità dei pazienti trattati) si rende necessaria la sospensione definitiva dell'infusione. Vere reazioni allergiche (orticaria, edema alla faccia etc) sono possibili ma molto rare e in genere si risolvono rapidamente con somministrazione di farmaci antiistamici o cortisonici. In una piccola percentuale di pazienti in cui veniva eseguita un’infusione a più di sei mesi di distanza dalla precedente è stata segnalata una particolare reazione allergica ritardata ("malattia da siero") caratterizzata da sintomi quali febbre, macchie sulla pelle, dolore ai muscoli e alle articolazioni che compaiono alcuni giorni (da tre a 10-12) dopo l'infusione. Si tratta di sintomi fastidiosi ma non pericolosi, che scompaiono con un breve ciclo di terapia cortisonica. Per questo motivo in genere si evita di distanziare le infusioni di più di 2-3 mesi l'una dall'altra; se è necessario distanziarle maggiormente in genere i medici prescrivono, prima dell'infusione, un breve ciclo di terapia cortisonica per scongiurare questo rischio.
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EFFETTI COLLATERALI (b)
Come tutti i farmaci che interferiscono con le reazioni immunologiche l'infliximab può determinare una maggiore suscettibilità alle infezioni. Nei pazienti trattati con infliximab sono abbastanza comuni lievi infezioni delle alte vie respiratorie (bronchiti, faringiti etc) che non sono più gravi di quelle che possono comunemente insorgere in chiunque e guariscono rapidamente con gli antibiotici. Infezioni più gravi (polmoniti, infezioni urinarie, ascessi, setticemie) sono possibili ma rare. Recentemente è stato segnalato che l'infliximab può favorire la riattivazione della tubercolosi nei soggetti che sono già venuti a contatto con in germe che la causa. Per questo in genere viene consigliato di eseguire una radiografia del torace ed un’intradermoreazione alla tubercolina a tutti i pazienti prima di prendere in considerazione l'inizio di questa terapia
![Page 133: PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4e497959361e8bbe0f/html5/thumbnails/133.jpg)
Specifiche controindicazioni all'utilizzo di infliximab:
1) riduce le difese contro le infezioni quindi è controindicato nei pazienti con malattie infettive in atto. Inoltre, in un paziente che ha avuto la tubercolosi o in cui la radiografia del torace e/o l’intradermoreazione suggeriscono una precedente tubercolosi è necessario attuare una terapia antitubercolare profilattica prima e durante il trattamento con infliximab
2) sempre in considerazione della riduzione delle difese immunologiche è suggerita cautela per pazienti che hanno in precedenza avuto un tumore maligno;
3) una specifica controindicazione esiste nei pazienti con morbo di Crohn con restringimenti dell'intestino ("stenosi") sintomatici, perché l'infliximab può peggiorare questi restringimenti, rischiando di causare un’occlusione intestinale
4) infine è stato visto che l'infliximab può peggiorare i sintomi di pazienti con gravi cardiopatie, per cui è controindicato in questi casi.
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FARMACI BIOLOGICI: Etanercept
L'etanercept è un farmaco per il trattamento di malattie a carattere autoimmunitario che agisce interferendo con l'attività del TNF-alfa.
L’etanercept è una proteina di fusione, ottenuta tramite tecniche del DNA ricombinante, ottenuta dall'unione del recettore umano p75 per il fattore TNF-alfa con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. La proteina funziona da recettore solubile per il TNF-alfa e possiede un’affinità di legame per il TNF-alfa più alta di quella degli altri recettori solubili.
È una molecola complessa, dall'alto peso molecolare, circa 150 KDa, che si lega al TNFα andando ad inibire la sua attività nel processo evolutivo dell'infiammazione, sia nell'uomo sia negli animali.
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Etanercept: somministrazione
Etanercept viene somministrato per iniezione sottocutanea. Nell'adulto, la dose abitualmente raccomandata è di 25 mg due volte a settimana o 50 mg una volta a settimana.
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Etanercept: effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni associati a etanercept (osservati in più di 1 paziente su 10) sono:
-reazioni nel punto di iniezione (inclusi sanguinamento, ematomi, arrossamento, prurito, dolore e rigonfiamento); -infezioni (inclusi raffreddore, infezione ai polmoni, alla vescica e infezioni cutanee).
I pazienti che sviluppano gravi infezioni devono interrompere il trattamento con etanercept.
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Il principio attivo anakinra è un farmaco immunosoppressivo.
Blocca i recettori dell’ interleuchina-1.
Questa citochina viene prodotta ad alte concentrazioni nei pazienti con artrite reumatoide provocando infiammazione delle articolazioni e danni articolari. Legandosi ai recettori a cui normalmente si legherebbe l'interleuchina-1, l'anakinra blocca l'attività dell'interleuchina-1, contribuendo ad alleviare i sintomi della malattia.
Anakinra
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La dose raccomandata di Anakinra è di 100 mg una volta al giorno, somministrata per iniezione sotto la cute ogni 24 h. Alternare a ogni dose il punto in cui viene praticata l'iniezione per evitare fastidi nella sede della puntura.
Anakinra
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Anakinra : Avvertenze e precauzioni per l'uso
Reazioni allergiche Le reazioni allergiche associate alla somministrazione di Anakinra sono rare. La maggioranza di queste reazioni sono eruzioni cutanee maculopapulose o orticarioidiInfezioni gravi Anakinra è stato associato con un’aumentata incidenza di infezioni gravi (1,8%) rispetto al placebo (0,7%). Per un piccolo numero di pazienti con asma, l’incidenza di infezioni gravi è stata più elevata nei soggetti trattati con Anakinra (4,5%) rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo (0%). Neutropenia La somministrazione di Anakinra è associata a neutropenia nel 2,4% dei pazienti rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo.Trattamento concomitante con Kineret e antagonisti del TNF La somministrazione contemporanea di Anakinra ed Etanercept è stata associata a un aumento del rischio di infezioni gravi e neutropenia rispetto a etanercept da solo. Il trattamento in associazione non ha dimostrato un incremento del beneficio clinico.
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Farmaci utilizzati nella gottaLa gotta è una malattia metabolica determinata geneticamente e caratterizzata da una eccessiva produzione di purine
Attacchi intermittenti di artrite acuta per la deposizione di cristalli di urato sodico (prodotto del metabolismo delle purine) nel liquido sinoviale delle articolazioni
Risposta infiammatoriaPlasmina Chinine
Sistema del complementoLTB4
Accumulo diGranulociti neutrofili
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Farmaci utilizzati nella gotta
Meccanismi d’azione
Inibizione della sintesi di acido urico (allopurinolo)
Aumento della secrezione di acido urico (probenecid, sulfinpirazone, diuretici uricosurici)
Inibizione della migrazione dei leucociti nell’articolazione (colchina)
Azione generale antiinfiammatoria (FANS)
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Allopurinolo
Inibizione della sintesi di acido urico
Allopurinolo Xantina ossidasi
Inibitore della Xantina ossidasi
Alloxantina
Diminuzione degli urati insolubiliDiminuzione dell’ac. urico nei tessuti, nel plasma e nelle urine
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Allopurinolo
L’allopurinolo è il farmaco di prima scelta nel trattamento a lungo termine della gotta, ma è inefficace per il trattamento dell’attacco acuto, anzi lo peggiora
FANS per la fase acuta
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Allopurinolo
Farmacocinetica
Somministrazione per OS
Emivita 2-3h
Metabolita: alloxantina (emivita circa 18-30 h)
Escreto per via renale
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Allopurinolo
EFFETTI COLLATERALI
Disturbi gastrointestinali
Attacchi acuti di gotta (fase iniziale della terapia)
INTERAZIONE
Aumento attività anticoagulanti orali (interazione metabolica)
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Aumento della secrezione di acido urico
(probenecid, sulfinpirazone, diuretici uricosurici)
Meccanismo d’azione
Aumentano la secrezione di acido urico a livello renale, mediante un’azione diretta sui tubuli renali
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Colchina
Meccanismo d’azione
Inibizione della migrazione dei leucociti nell’articolazione
Farmacocinetica
Somministrazione per via orale
Escrezione: nelle urine e nel tratto gastrointestinale (solo in parte)
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ColchinaEffetti Collaterali
Nausea, vomito, dolori addominaliDiarrea
Dosaggi più alti
Emorragia gastrointestinaleNefropatia
Raramente
Irritazioni cutaneeNeuropatia periferica