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Prof. Dr. Franz X. Vollenweider, MD
Psychiatric University Hospital Zürich
Department for Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatics
Center for Psychiatric Research
Psilocybin und andere Psychedelika – Therapie der Zukunft?
Continuum Psychiatrie & Psychotherapie im Fokus,Seminar, 1. April 2021, Zürich
The Author declares that there is no conflict of interest.
Phänomenologie
Subjektive Objektive ?
Neuronal Korrelate
Topics:
1. Entwicklung der Psychedelikaforschung in der Schweiz. Was sind Psychedelika?
2. Subjektiver Wirkung und innerpsychische Prozesse unter Psychedelika (Untersuchungen an Gesunden)
3. Prädiktoren der akuten und anhalten Wirkung von Psychedelika-Einfluss von Achtsamkeit und Emotionsregulation (mindfulness Mediation) auf die psychedelische Erfahrung
4. Translation: Neurophysiologische Konzepte und Annäherung an das Selbst und die Emotionsregulation
5. Aktuelle klinische Forschung mit Psychedelika: Behandlung von Depressionen und Angst
Psilocybin
Vollenweider and Kometer Nature Rev. Neurosci. 2010
molekulare PharmakologieModelle für das «Selbst» & Halluzinationen
Hilfsmittel in der psycholytischen (EU) / psychedelischen
(„peak experience) Psychotherapie (USA)
Werkzeug in der Bewusstseinsforschung: «Selbst»
Geschichte und Entwicklung der Psychedelika-Forschung:LSD, psilocybin, DMT, mescaline, S/R-ketamin
antidepressant
potential of ketamine
anxiolytic,
antidepressant
potential of
psilocybin
2010/2016
«revival»
CH: Condrau, Stoll, Bleuler (1947-1950)
Gnirss, Heimann (1958-1972)
Dittrich, Maurer, Scharfetter, Angst (1975-1986)
Styk, Gasser (1988-1993);(2010-)
D: Hermle, Spitzer, Gouzoulis (1988-1998)
CH: Vollenweider (1990-)
Psilocybin (1958)LSD (1943) LSA
• Phenylethylamines• Ergoloide
MescalineDMT in Ayahuasca
• Tryptamine
MesoamericaAztecs
Anadenantheraperegrina
Bufo alvarius
Amazon Amazon North AmericaEleusis (Plotin, Plato)
5-MeO-DMT
Psychedelika oder Serotonerge Halluzinogene: kulturelle Anwendung
Pharmakologie: 5-HT2A Rezeptor Aktivierung und glutamaterge Mechanismen
Serotonin
PsilocybinPsilocin
5-HT2A5-HT 15-HT 65-HT 7 D1D2-
Glu
release
LSD
AMPA BDNF > neuroplasticity
5-HT2A
+
NMDA Learning, memory
GABA
Ly et al. 2018
VU
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30
40
50
60
70
80
pl psi k1 k2 pl psi r2 r2 pl psi h
**
**
*
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Vollenweider et al. 1998, 2016
Ketanserin
Psilocybin
LSD
Cortikale
pyramiden
Neurone Ly5
1956 - 1972: über 250 Publikationen zu psychodynamisch-orientierten Psychotherapien mit LSD und Psilocybin:
• Leuner 1968, 1994: Verbesserung depressiver Symptome bei therapie-resistenten Depressionen (64%); Angsterkrankungen
(56%), Alkoholabhängigkeit (46%) (n=422)
• Mascher 1967: Metaanalyse von 42 Studien (n=1603): Verbesserung depessiver Symptome
bei „neurotischen“ Depressionen (68%) und Angsterkrankungen (70%)
• Panke 1968: signifikante Angstreduktion bei terminalen Krebspatienten (n=132)
• Rucker et al. 2016: Metaanalyse von 19 Studien (n= 423): 79.2% improvement in unipoloar depression
Frühe und aktuelle Ergebnisse zu Psychedelika und Affekterkrankungen
Gasser et al. JP 2012
Depression
Angst/Depression
Grob et al. AJP 2011
Erste neue state-of the-art placebo-kontrollierte Studien:
• Grob et al. 2011: UCLA Studie, sign. Verbesserung depressiver Symptome
und Angst bei terminalen Krebspatienten (n=2x12) bis zu 6 Monaten follow-up
nach 1 moderaten Dosis Psilocybin
• Gasser et al. 2012, CH-Studie: sign. Angstreduktion und Verbesserung des
Wohlbefindens bei Krebspatienten (n=12),
anhaltend zu 12 mt follow-up nach 2 moderaten Dosen LSD
Psychologische Wirkmechanismen von Psilocybin/LSD (Leuner 1982)
*
Formale Elemente des Therapieprozesses:
• Themenfokusierung
• Bedeutung & Haltung des Therapeuten (trust)
• Steuerbarkeit des Erlebens (primär Dosierung & sek. Faktoren)
• gehaltene Aufmerksamkeit nach Innen, Relaxation, Akzeptanz aufkommender Emotionen & Gedanken (Vorbereitung)
• Vertrauensbildung (Vorbereitung)
Inhaltliche Elemente des Therapieprozesses
• Tagtraumartiges Erleben, quasi normaler Bewusstseinsfluss
• Regression in Bezug auf das Selbst und Ich-Funktionen,
Lockerung der kognitiven Kontrolle („Abwehr“), „decentring“
• Aktivierung schwer-zugänglicher persönlich relevanter Emotionen
• Aktivierung emotionaler Verhaltensmuster, Spannungsabbau:
„emotional insight/break through“, „Katharsis“
• Regression auf „primärhaften“ prämentalen Denkmodus
• erleichterte Imagination, Symbolisierung biographischer Elemente
• Problemaktualisierung: „Einsicht“, Akzeptanz und korrigierende Neuerfahrung
➢ Integration der Erfahrung (Umstrukturierung von Verhaltensmustern) in Nachsitzungen in den Alltag
Psychedelicse.g. Psilocybin (15-20 mg po)
Leuner 1982: Halluzinogene in Forschung und Therapie
Leuner 1972: Katathym Imaginative Psychotherapie (KIP)
Time (min)
Inte
nsi
tät
Selb
st/I
ch-A
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ösu
ng
• Lockerung der
Selbstgrenzen
0 60 120
• tiefere Auflösung der
Selbstgrenze(bei 20 mg psi
ca 30 %)
Psychologie, Dynamik und Tiefe der psychedelischen Erfahrung
Symbolisch-existentielle Ebene: Selbstverwirklichung, Sinn des Lebens,
Verantwortung, Untergang-Tod
Psychodynamische Ebene: Lockerung der Selbst/Umwelt-Grenze,
reduzierte kognitive Kontrolle, erhöhte Emotionalität, Freisetzung von
unterdrückten Emotionen (Gedanken), Dezentrierung & «Katharsis»,
Narrativ (erleichterte und erweiterte Gedanken Assoziationen)
Perzeptive Ebene: Δ Zeit- und Sinneswahrnehmung
Transzendente Ebene:
Alleinheitserfahrung
Freude, Glücksgefühl,
Zufriedenheit, Spirituelle
Erfahrungen, noetische Einsichten
Vorbereitung
• ther. Allianz
• Vertrauen,
• Mindfulness
• Training
Inte
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Therapeutische Begleitung: unterstützende empathische Haltung
Gehalt(subjective)
• primär prozesshaftes
Denken
• Emotionsregulation
(acceptance, decentring)
• cognitive (- emotionale)
Kontrolle (Interaktion)
• Empathie
• «ozeanische»
Selbstentgrenzung
• «Peak»-experience
• satori
• Selbst Representation
• Self-other processing
• «connectedness»
• Noetic insight
• Autosymbolische
Darstellung: oft
metphorische Inhalte
(individuell, kollektiv)
• «emotional insight»
• Auflösung von
Ambivalenzen
(Wut, Angst, Trauer)
• Biographische
Erlebnisse
• Elementare Illusionen
-
Prozesse(objective)
Nachsitzungen• Integration der
Erfahrungen in
den Alltag
Metanalysis (23 controlled psilocybin studies, DMT, N20, sensory deprivation)
• dose : most important factor to predict the intensity of the experience
non-pharmacological factors:
Potentially fostering positive oceanic self-dissolution:
• Personality traits: high openness, optimism, absorption
• older age, previous experiences
• relaxation the day(s) prior to drug intake
• emotional / cognitive reappraisal
• music, pleasant environment
Potential Predictors of acute and long-term outcomes of psychedelic experiences
time (min)
0
2
4
6
8
10
12
0 60 120 180 240 300 360
0.29 mg/kg
0.25 mg/kg
0.08 mg/kg
0.06 mg/kg
Studerus et al. 2011, Dittrich et al. 1998, Leuner 1981, Hölzel et al. 2011, Kaelen et al. 2015, Griffith et al. 2008, 2016, Ross et al. 2016, Carhart-Harris et al. 2016, Schmid et al. 2018
O-SD
fostering anxious ego-dissolution:
• younger age
• high neuroticism
• unpleasant (technical)
environmentA-SD
New studies indicate: Scoring high on O-SD (mystical-type) experiences appearsto mediate long-lasting increases in openness, prosocial attitudes and symptom improvements
O-SD
Blissful (oceanic)self-dissolution
Anxiousself-dissolution
Study Design
-1d 1d 2d 3d 4d 5d 6d4mt 6mt
• ZEN Master
• ZEN Experts (> 6000 h training), ZEN beinners
• Research team
• retreat; double-blind, placebo/psilocybin (5/5)
• 4 retreats with experts: fMRT pre/post
• 2 retreats with experts: on-line EEG (ongoing)
• 2 retreat with beginners: fMRT pre/post(ongoing)
Emotion regulation (strategies): • suppression, reappraisal, decentring
follow-up outcomes
fMRI RS:focused and open mediation
fMRI: RS, focused and open mediation
Trait mindfulness: attention, non-judgmental acceptance
Psilocybin/placebo• 5D-ASC• Mysticism (M-Scale)
• Life Changes Inventory Revised• Persisting Effects Questionnaire
Personality factors, optimism, age
Meditation Depth: relaxation, self-trancendence
Mindfulness (state): openness, inner awareness, acceptance
acute outcomes
?
Search for predictors: ZEN Meditation Retreat (Sesshin) and psilocybin
predictors
rsEEG
Smigielsky et al. Sci. Rep 2019
N=59 ASC-glo OB DED VIR Mystical-tot
Age+
N-Neuroticism
N-Extraversion
N-Openness + + +
TAS (tot) – absorption + + + (+)
Optimism CS + + +
FMI-presence (trait)
FMI-acceptance (trait) + +
Emot. Reg-suppression
Emot. Reg.-reapprisal -
TMS-openness (state)d3
TMS-decentring (state) d3 + +
Meditation Depth (MEDEQ) tot d3 + +
Drug (psi/pla) + + + + +
Results: «Meditation» vs «psilocybin plus meditation» and predictors of O-SD/A-SD/M-tot
<
Smigielsky et al. Sci. Rep 2019
prior
A-SDO-SD
• medial prefrontal cortex (self) • right angular gyrus; left angular gyrus (body) • posterior cingulate cortex (self-other) • psilocybin-induced OB predicted reductions in post-treatment
mPFC-PCC functional connectivity
Reduced mPFC-PCC RS-CN during open awareness meditation in the fMRI scanner, 2 days post-treatment with psilocybin
Long-term beneficial effects on psychosocial behavior (Persistent Effect Inventory, total score) at 4 month follow-up
Smigielski et al. Neuroimage 2019
Appre
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Self a
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Concern
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Concern
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Concern
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Spiritualit
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Placebo
Psilocybin
***
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*
A
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##
Positive emotionssacredness
unityPositive emotionssacredness
explainedvariancemainly by
onlydrug
Adapted from Northoff 2014
Majore Depression: negative Emotionen, Hilflosigkeit, diffuse Körperrekationen,
Mangel an Freude, erhöhte Stress-Sensitivität
- negativer Informationsverarbeitungs Bias: Aufmerksamkeit, Emotionen, Denken
- verarmte soziale Interaktion
-erhöhte Selbstbezogenheit
- z.B. negative emotionale Selbstattribuierung
- z.B. Rumination
Gesteigerte Selbstwahrnehmung und negativ processing bias in der Depression
Emotionsregulation in der Depression
Davidson et al . 2006, Disner er al. 2011 NNR, Dima et al. 2011
Amygdala re
-Dorsolateraler Präfrontalkortex (DLPFC /VLPFC) reduzierte Aktivierung
-Amygdala (rechts)erhöhte Aktivierung
Ferner:-dACC- amygdala connectivity: reduziert
Depression: erhöhte neuronale Reaktion auf negative Stimuli:
Emotionaler Gesichtsausdruck
PSIconscious
Fear?
Buttom press
Schmidt et al. 2012
Mask
Non-conscious: 10 ms+
Fixation
Target
Conscious: 200 msTarget
Fixation
Mask
+ fear
neutral
happy
PSInon-conscious
Wirkung von Psilocybin auf die nicht-bewusste und bewusste Verarbeitungemotionaler Gesichter: N170, ERP-EEG
PSI non-conscious PSI conscious
Wirkung von Psilocybin auf die Emotionsverarbeitung (IAPs Bilder):Amygdala und resting state gerichtete und funktionelle Connectivität( fMRT)
Kraehenmann et al. 2015 Biol.Psych., 2016 Neuroimage
Direct effective connectivity (DCM)Influence of amygdala on visual processing
AcuteIncreaseIn mood
Longitudinal; baseline, 1 week and 1 month
changes in F-ConnectivityFrontal cx over amygdala
Barett et al. Sci.Rep.2020
Self (self processing) korreliert mit rsDMN (default mode network) Aktivität
Wirkung von Psilocybin auf DMN Hubs und veränderte DMN Konnektivität (ACC-PCC) (wärend positiver Selbst-entrenzung (OSE)
<
Vollenweider et al, work in progress
Soziale Interaktion: Sozialer Ausschluss (Cyberball) Test; fMRT-MRS
N=32 (17 ♂, 15 ♀, age 26.72 ±5.34)
Psilocybin (0.21 mg/kg) vs placebo
„Social Pain“, Eisenberger, Science, 2003
Ausschluss vom Ballspiel führt zu einem social
pain Signal in ACC (Preller et al. PNAS 2016)
Results: Psilocybin - Sozialer Ausschluss und multifaceted empathy test (met)
Reduziertes BOLD signal in ACC korreliert mit „unity scores“, Gefühl der Verbundenheit mit anderen
Placebo>Psilocybin
Exclusion>Inclusion
• ACC, p<0.05 (FWE),
T=5.79, N=21
fMRT: ACC BOLD Signal reduziert
reduced
Preller et al. PNAS 2016
Behavioral Results
Mean exclusion rating
*
Psilocybin attenuates the response to social exclusionNo other parameters -> attention, aware of the exclusionDecreases the processing of negative social interaction
Explicit empathyImplicit empathy
4.5
5.0
5.5
6.0
Em
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path
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mean
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Placebo Psilocybin
Placebo Psilocybin24.0
24.5
25.0
25.5
26.0
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Cognitive Empathy Emotional Empathy
-1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0
implicit empathy (change score)
-20
0
20
40
60
80
100
ch
an
ged
mean
ing
of
perc
ep
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ch
an
ge
sco
re)
r= 0.43*Empathie-Zunahmekorreliert mit veränderter Bedeutungder Wahrnehmung
Carhart-Harris, R. L., Bolstridge, M., Rucker, J., Day, C. M., Erritzoe, D., Kaelen, M., ... & Taylor, D. (2016). Psilocybin with psychological supportfor treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry, 3(7), 619-627.Dritten Aufzählungspunkt hier einfügen.
Carhart-Harris, R. L., Bolstridge, M., Day, C. M. J., Rucker, J., Watts, R., Erritzoe, D. E., ... & Rickard, J. A. (2018). Psilocybin with psychologicalsupport for treatment-resistantdepression: six-month follow-up.Psychopharmacology, 235(2), 399-408.
Ross, S., Bossis, A., Guss, J., Agin-Liebes, G., Malone, T., Cohen, B., ... & Su, Z. (2016). Rapid and sustainedsymptom reduction followingpsilocybin treatment for anxiety anddepression in patients with life-threatening cancer: a randomizedcontrolled trial. Journal ofpsychopharmacology, 30(12), 1165-1180.
Efficacy in treating
DEPRESSION
Ergebnisse: Anhaltende Reduktion von Depression, Angst bei terminalen Krebspatienten nach 1-2 Dosen Psilocybin
Griffith et al., JP 2016Ross et al., JP 2016
Carhart-Harris et al, Lancent 2017 (support ca. 20 h)
Open Psilocybin trial bei treatment-resistent MDD
(n=59)(n=29)
- NY : Verhaltenstherapie (ca 20h)- John Hopkins: Meditation, Spiritual Awareness Practice
Griffith et al., JP 2019
Effects of Psilocybin-Assisted Therapy on Major Depressive Disorder A Randomized Clinical Trial (n=15 / n=12)
Davis et al. 2020, JAMA
Design:Treatment groupWaiting group
N=29Psilocybin (2 Dosen) vs Niacin, cross overNach 6.5 Monaten: zeigen noch 60-80% der Patienten klinisch relevant Reduktionen in Angst-und Depressions-Scores
Follow-up: n=15 für 4.5 Jahre
Roseman et al. 2018
Quality of Acute Psychedelic Experience (OBN) Predicts Therapeutic Efficacy of Psilocybin Change on QUIDS for Treatment-Resistant Depression
Hingegen:Korreliert die zeitliche Dauer der Auseinandersetzung mit negativen Gefühlen (DED) mit Symptomverbesserung
SNSF-Zürich Studie: Proof-of concept Phase II randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group study of psilocybin in major depression (MDD)
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First contact
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time
Washout, if needed (2-3 weeks)
Psychiatric evaluation
Counseling:(preparation/integration)
Diagnostik (Physical and
Psychiatric Evaluation)
-21 d (±7d)
Day 0-7
-3 d -1 d 0
Day 14-21
+2 d +8 d +14 d (±2d)
Day 28-35
+1 d
Resuming therapy by referring psychiatrist
+6 weeks
1.5 month
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+12 weeks
3 month
Psychomeric Ratings
Therapy team:
N= 2 x 30: parellel placebo-controlled group design
Neuroimaging team:
Functional MRT
On-line follow-up survey
(Vollenweider et al, Work in progress)
+24 weeks
6 month
On
-lin
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w-u
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Combination of psilocybin-assisted therapy and Mindfulness training (15 min every second day)Primary outomes: MADRAS, BDI, Hamilton D etc.; Secondary outcomes: rsfMRT, Emotion task
A: MADRS absolute mean sum valuesB: BDI absolute mean sum values
Offene Fragen:Pharmakotherapie?Bedeutung der therapeutischen InterventionenPsychotherapie?
Preliminary resultsZH-Study
Vollenweider and Preller Nat.Rev.Neurosci. 2020
Zusammenfassung möglicher therapeutischer Mechanismen
1) 5-HT2A Rezeptor Aktivierung2) Downstream Glutamatefreisetzung: Cortex, Hippocampus3) BDNF Freisetzung > AMPA Rezptor Aktivierung4) > Neuroplastizität: Lernen
Zusammenfassung möglicher pharmakologischer Mechanismen
Auslöschung des Angstgedächtnisses(Psilocybin, Mouse Modell)
(work in progress)Vollenweider and Kometer Nat.Neurosci. Rev. 2010; Ly et al. 2018
Zhang et al 2021
Research team - Acknowledgements
Michael KometerImagery, CognitionEEG/ERP
Katrin Preller Social CognitionEEG/fMRI
Andres OrtTMS-EEG, fMRI
Robin von RotzThomas PokornyLukasz SmigielskiPatricia DürlerNathali RieserJohn SmallridgeFlora MoujaesAndrea Casanova Katharina ZahoranszkyHelena AicherAnja SeidlSara RomerPhilipp Stämpfli, Chief MR Center
Eva SchindowskiClinical ResearchDepression
Markus HerdenerClinical Research, Chief, Addiction
Chris PrycePreclinical Lab.Chief
Wellcome Trust Centre for Neuroimaging Karl FristonPeter ZeidmanAdeel Razi
University of Madison:Giulio Tononi
Paul Alan Institute SeattleChristof Koch
University of Southern California:Jonas KaplanKaspar Meyer
Yale University:Alan AnticevicJohn Krystal
Collaborators
Institute for Biomedical Engineering ETH-ZH:Klaas E. StefanAnke Henning
MPI of Psychiatry Munich:Leonhard Schildbach
University of Ulm:Dan Pokorny
FU Berlin: Isabel Dziobek
UCSD: Mark Geyer
UCSD: Martin Paulus
University of Milano:Marcello Massimimi, Simone Sarasso
Acknowledgments