i
PROGRAM KREATIVITAS MAHASISWA
JUDUL PROGRAM
Multidrug LG: Kombinasi Lamivudin dan Agonis TLR-7 GS-9620 sebagai
Terapi Penyakit Hepatitis B
BIDANG KEGIATAN :
PKM – GAGASAN TERTULIS
Diusulkan oleh:
Agil Noviar Alvirosa G0012006 2012
Septiana Charismawati G0013215 2013
Inayah Hapsari G0013118 2013
Riswanda Satria Adi Prasojo G0014204 2014
Avicenna Hafsah Pradnyaparamita G0013050 2013
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2015
ii
ii
PENGESAHA N PKM GAGASAN TERTULIS
1. Judul Kegiatan :Multidrug LG: Kombinasi
Lamivudin dan Agonis TLR-7
GS-9620 sebagai Terapi Penyakit
Hepatitis B
2. Bidang Kegiatan : PKM-GT
3. Ketua Pelaksana Kegiatan
a. Nama Lengkap : Agil Noviar Alvirosa
b. NIM : G0012006
c. Jurusan : Kedokteran
d. Universitas/Institut/Politeknik : Universitas Sebelas Maret
e. Alamat Rumah dan No Tel./HP : Dusun Krajan Wetan RT 06 RW IV
Desa Tanjungrejo Kecamatan
Wuluhan Kabupaten Jember
085867724422
f. Alamat email : [email protected]
4. Anggota Pelaksana Kegiatan/Penulis : 4 orang
5. Dosen Pendamping
a. Nama Lengkap dan Gelar : Setyo Sri Rahardjo, dr., M.Kes.
b. NIDN : 0018076503
c. Alamat Rumah dan No Tel./HP : Jl. Mangga III B No. 74 Klodran
Indah / 0271718361
Dosen Pendamping
Setyo Sri Rahardjo, dr., M.Kes.
NIDN. 0018076503
Surakarta, 19 Maret 2015
Ketua Pelaksana Kegiatan
Agil Noviar Alvirosa
NIM. G0012006
Wakil Rektor III
Drs. Dwi Tiyanto, SU
NIP. 19540414 198003 1 007
Menyetujui
Wakil Dekan III
Prof. Dr. Mohammad Fanani, dr., Sp.KJ(K)
NIP. 19510711 198003 1 001
iii
iii
DAFTAR ISI
hal
HALAMAN JUDUL ........................................................................................ i
LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................ ii
DAFTAR ISI .................................................................................................... iii
RINGKASAN .................................................................................................. iv
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang ............................................................................... 1
1.2. Tujuan Penelitian ............................................................................ 2
1.3. Manfaat Penelitian .......................................................................... 2
GAGASAN
2.1. Respon Imun terhadap Infeksi Virus Hepatitis B ........................... 2
2.2. Perkembagan Terapi Hepatitis B .................................................... 3
2.3. LG: Multidrug Baru dalam Terapi Hepatitis B .............................. 6
2.4. Pihak-pihak yang Terkait dalam Multidrug LG sebagai
Terapi Hepatitis B ......................................................................... 8
2.5. Langkah-langkah Perwujudan Multidrug LG sebagai
Terapi Hepatitis B ......................................................................... 8
KESIMPULAN ................................................................................................ 9
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 9
Lampiran 1. Biodata Ketua dan Anggota ......................................................... 11
Lampiran 2. Susunan Organisasi Tim Penyusun dan Pembagian Tugas ......... 17
Lampiran 3. Surat Pernyataan Ketua Tim ........................................................ 18
iv
iv
Multidrug LG: Kombinasi Lamivudin dan Agonis TLR-7 GS-9620 sebagai
Terapi Penyakit Hepatitis B
Agil Noviar Alvirosa, Septiana Charismawati, Inayah Hapsari, Riswanda Satria
Adi Prasojo, Avicenna Hafsah Pradnyaparamita
Hepatitis B adalah penyakit radang infeksi hati yang disebabkan oleh virus
hepatitis B (HBV). Penyakit ini masih menjadi masalah besar di dunia. Sekitar
sepertiga penduduk dunia telah terinfeksi minimal sekali. Di Indonesia
penyandang hepatitis B kronik mencapai 13,5 juta orang sehingga menempatkan
Indonesia dengan jumlah penderita hepatitis B terbesar ke-3 di Asia. Penanganan
hepatitis B yang sudah diaplikasikan sampai tahap klinis seperti antivirus dan
nucleos(t)ide analogs (NUCs) belum bisa membersihkan infeksi, namun hanya
dapat menghentikan virus dari replikasi.
Lamivudin adalah analog nukleosida yang berfungsi untuk menghambat
reverse transcriptase virus dan telah lama digunakan untuk pengobatan hepatitis
B kronis. Namun, penggunaan jangka panjang lamivudin menyebabkan resistensi
virus. Modalitas terbaru untuk hepatitis B, yaitu GS-9620 didesain untuk
menginduksi TLR-7 untuk menimbulkan stimulasi lokal sel imun alami seperti sel
dendritik plasmasitoid di jaringan limfoid usus/ gut-associated lymphoid tissue
(GALT) dan hepar tanpa menginduksi respon IFN-α sistemik. Obat ini diharapkan
bisa benar-benar menghapus HBV. Namun, stimulasi sistem imun berlebihan
dikhawatirkan dapat merusak sel hepatosit dan memacu angiogenitas sehingga
dapat menyebabkan kanker hati. Apabila dikombinasikan dengan antivirus seperti
lamivudin diharapkan proses clearance HBV dari GS-9620 lebih efektif karena
virus telah terpapar lamivudin sehingga menjadi nonaktif. Namun belum ada
penelitian yang menguji kombinasi keduanya dalam terapi HBV. Oleh karena itu,
karya tulis ini ditujukan untuk mengulas bukti-bukti ilmiah tentang kombinasi
lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 sebagai terapi penyakit hepatitis B.
Multidrug LG merupakan inovasi kami untuk terapi hepatitis B yang baru.
Multidrug ini dalam bentuk single dose sehingga lebih praktis. Terdapat dua
alasan untuk mengombinasikan lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 sebagai
terapi penyakit hepatitis B (HBV). Yang pertama, keduanya memiliki mekanisme
yang berbeda dan saling melengkapi perannya dalam menanggulangi infeksi
HBV. Lamivudin dapat menonaktifkan transkripsi HBV dengan cara terfosforilasi
menjadi metabolit aktif yang secara kompetitif menghambat enzim reverse
transcriptase. Sedangkan GS-9620 dapat menginduksi sistem imun tubuh melalui
melalui TLR-7 yang nantinya akan menghasilkan sinyal aktivasi IFN regulatory
factor 7 (IRF7) dan nuclear factor-κB (NF-κB). Lalu dihasilkan IFN-α yang
memiliki sifat antivirus dan menghasilkan sitokin lainya untuk mengaktivasi
aktivasi sel B dan T. Alasan yang kedua, kombinasi keduanya memiliki potensi
yang lebih aman dan meminimalisir terjadinya efek samping yang muncul dalam
penggunaan masing-masing obat yang berlebih dan berkepanjangan, yaitu efek
resistensi lamivudin dan efek angiogenitas dari hepatosit. Kombinasi keduanya
dalam bentuk multidrug diharapkan dapat menurunkan dosis dan meningkatkan
efektivitas, sehingga efek samping yang ditimbulkan salah satu obat jika
dikonsumsi dengan dosis terlalu tinggi dapat diminimalisir.
1
1. Pendahuluan
1.1 Latar Belakang
Hepatitis B adalah penyakit radang infeksi hati yang disebabkan
oleh virus hepatitis B (HBV). Penyakit ini masih menjadi masalah
besar di dunia. WHO menyatakan sepertiga dari penduduk dunia telah
terinfeksi minimal sekali dalam masa hidupunya, termasuk 350 juta
orang yang menjadi karier (WHO, 2011; Stanford School of
Medicine, 2009). Kategori daerah endemis terbagi menjadi rendah,
sedang, dan tinggi. Indonesia masuk dalam kelompok prevalensi
sedang sampai tinggi. Penyandang hepatitis B kronik di Indonesia
mencapai 13,5 juta orang, di bawah China yang berjumlah 123,7 juta
dan India 30 hingga 50 juta. Sehingga Indonesia termasuk jumlah
penderita hepatitis B terbesar ke - 3 di Asia (Zein, 2006). Infeksi HBV
merupakan penyebab penting penyakit hati kronis dan karsinoma
hepatoseluler. Oleh karena itu, penting sekali untuk mencegah
transimisi dan mengidentifikasi individu yang terinfeksi kronis, dan
menerapkan tindakan untuk mencegah dan memperlambat progresi ke
arah sirosis hati, karsinoma hepatoseluler dan penyakit hati stadium
akhir. Saat ini, penanganan hepatitis B yang sudah diaplikasikan
sampai tahap klinis belum bisa membersihkan infeksi, namun hanya
dapat menghentikan virus dari replikasi, sehingga meminimalkan
kerusakan hati. Terapi yang berkembang mulai dari obat antivirus dan
nucleos(t)ide analogs (NUCs). Antivirus hanya berfungsi untuk
menghentikan replikasi virus. Antivirus yang biasa dipakai seperti
lamivudin (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (TDF), telbivudine
(Tyzeka) dan entecavir (Baraclude) (Dienstag, 2008). Selain itu,
modalitas teknologi nucleos(t)ide analogs (NUCs) dapat mengurangi
replikasi virus dalam hati. Namun, NUCs tidak dapat menghapus virus
dengan DNA sirkular tertutup (cccDNA), sehingga terapi seumur
hidup diperlukan untuk mempertahankan efek antivirus
(Pramoolsinsup, 2002).
Lamivudin (2',3'-dideoksi-3'-thiacytidine, biasa disebut 3TC)
adalah analog nukleosida yang berfungsi untuk menghambat reverse
transcriptase virus. Lamivudin telah lama digunakan untuk
pengobatan hepatitis B kronis. Namun, penggunaan jangka panjang
lamivudin menyebabkan munculnya mutasi virus hepatitis B (YMDD)
yang resisten lamivudin (Fox et al, 2006).
Baru-baru ini ditemukan modalitas terbaru, yaitu GS-9620. Obat
ini merupakan agonis oral TLR-7 derivat dihidropteridon yang
didesain untuk menginduksi respon presistemik melalui stimulasi
lokal sel imun alami seperti sel dendritik plasmasitoid di jaringan
limfoid usus/ gut-associated lymphoid tissue (GALT) dan hepar tanpa
2
menginduksi respon IFN-α sistemik (Fosdick et al, 2014). Obat ini
diharapkan bisa benar-benar menghapus HBV. Namun, apabila
stimulasi sistem imun berlebihan, maka dikhawatirkan dapat merusak
sel hepatosit dan memacu angiogenitas sehingga dapat menyebabkan
kanker. Kombinasi sebagai multidrug obat agonis TLR-7 GS-9620
dengan antivirus seperti lamivudin diharapkan meningkatkan
efektivitas proses clearance HBV karena virus telah terpapar
lamivudin sehingga menjadi nonaktif. Namun belum ada penelitian
yang menguji kombinasi keduanya dalam terapi HBV. Oleh karena
itu, karya tulis ini ditujukan untuk mengulas bukti-bukti ilmiah
tentang multidrug kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620
sebagai terapi penyakit hepatitis B.
1.2 Tujuan Penulisan
Mengetahui potensi multidrug LG: kombinasi lamivudin dan agonis
TLR-7 GS-9620 sebagai terapi penyakit hepatitis B.
1.3 Manfaat Penulisan
Tulisan ini diharapkan dapat mencetuskan pembuatan produk obat
baru multidrug LG, kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620,
serta menginisiasi pemerintah untuk menerapkan kebijikan
penggunaan obat multidrug ini sebagai terapi baru hepatitis B.
2. Gagasan
2.1 Respon Imun terhadap Infeksi Hepatitis B
Infeksi VHB terbatas pada hepar dan dapat sedikit meluas ke
ginjal maupun pankreas pada manusia dan simpanse. Kerusakan
seluler yang diakibatkan setelah infeksi VHB lebih disebabkan oleh
mediasi sel imun. Respon imun adaptif berperan besar dalam
menghambat replikasi VHB, namun mekanisme ini juga diikuti
dengan rusaknya sel hepatosit. Peningkatan intensitas respon sel T
CD4+ terhadap nukleokapsid diketahui mampu menghasilkan viral
clearance yang efektif. Hasil ini pararel dengan respon sel T CD8
terhadap protein nukleokapsid dan envelope. Kemampuan respon ini
juga dipengaruhi oleh jenis Human leukocyte antigen (HLA) tiap
individu. Hasil penelitian menunjukan seseorang dengan tipe HLA-
DRB1*-0301 tidak mampu menginduksi respon sel T CD4 yang
adekuat terhadap VHB. Sedangkan individu dengan profil HLA-
DRB1*1301 dan HLA-DRB1*1302 memiliki respon sel T CD4 yang
signifikan terhadap eradikasi virus (Godkin et al, 2005). Tingkat
kereaktifan masing masing tipe HLA ini dapat mempengaruhi
efektifitas vaksinasi pada tiap individu.
Sistem imun alami/ innate immunity terhadap VHB menunjukan
respon yang lemah. Meskipun demikian, sistem imun alami memiliki
potensi untuk mengatur sistem imun adaptif dalam mengeliminasi
3
VHB dari dalam tubuh dengan tingkat kerusakan seluler yang lebih
kecil. Sistem imun alami memiliki peran vital dalam mengontrol
infeksi sesaat setelah kontak dengan patogen, sehingga tingkat
destruksi akibat invasi patogen dapat diminalisir serta respon sistem
adaptif dapat di manajemen dengan tepat dan efisien (Busca dan
Kumar, 2014). Sel sel imun alami utamanya terdiri dari sel Natural
Killer (NK), sel Natural Killer T (NKT), makrofag dan sel dendritik
plasmasitoid (Das dan Maini, 2010; Medzhitov dan Janeway, 2000).
Sistem imun alami mengenali patogen melalui Pattern recognition
receptors (PRRs). PRRs yang paling sering digunakan untuk
mengenali patogen virus adalah Toll-like receptors (TLR), RNA
helicase, seperti retinoic acid inducible gen –1 (RIG-1) dan melanoma
differentiation associated gene 5 (MDA5) serta RNA-dependent
protein kinase (PKR) (Thomson dan Locarnini, 2005).
Hepar manusia merupakan organ yang mengandung banyak sel
imun alami antara lain sel NK, NKT, dan sel Kupffer/makrofag.
Sekitar 50 % dari total keseluruhan sistem limfosit intrahepatik terdiri
dari sel NK dan NKT. Selain itu, jumlah sel Kupffer yang berada di
dalam jaringan hepar sekitar 80 % dari total keseluruhan makrofag
yang ada di tubuh. Dengan kapasitas sistem imun alami yang kuat,
hepar mampu mengeliminasi sebagian besar patogen yang masuk ke
jaringan maupun di dalam darah (Han et al, 2013). Namun apabila
respon netralisasi tidak adekuat maka virus bisa lolos dan
menginduksi infeksi akut ataupun kronik.
Infeksi HBV juga dapat menginduksi stress oksidatif. Stress
oksidatif inilah yang akan menginduksi perkembangan kanker hati.
Mekanisme dapat menginduksi stress oksidatif karena antigen HBx
dari virus menyerang mitokondria dan secara langsung berinteraksi
dengan voltage-dependent anion channel 3. Hal ini mengakibatkan
membrane potensial mitokondria menghasilkan reactive oxidative
species (ROS) yang tinggi. ROS merupakan karsinogen yang
potensial karena fungsiya dalam proses mutagenesis, perkembangan
progresivitas tumor (Dröge, 2003; Lee et al, 2004). Kelebihan ROS
dapat membuat kerusakan hati, protein, dan DNA serta menghambat
fungsi normal sel. ROS juga mengaktifkan jalur sinyal seluler yang
meningkatkan proses angiogenitas seperti mitogen-activated protein
kinase (MAPK), nuclear factor-κB (NF-κB), phosphatidylinositol 3-
kinase (PI3K), p53, dan β-catenin/Wn (Tien dan Savaraj, 2010).
2.2 Perkembangan Terapi Hepatitis B
Saat ini, tujuan utama terapi penyakit Hepatitis B adalah
mencegah progresivitas penyakit ke arah yang lebih buruk seperti
sirosis dan HCC. Hingga saat ini belum tersedia obat yang sudah
4
digunakan sampai tahap medis yang dapat membersihkan infeksi,
namun hanya dapat menghentikan virus dari replikasi, sehingga
meminimalkan kerusakan hati. Pada 2008, ada tujuh obat berlisensi
untuk pengobatan infeksi hepatitis B yang beredar di Amerika Serikat.
Ini termasuk obat antivirus lamivudine (Epivir), adefovir (Hepsera),
tenofovir (TDF), telbivudine (Tyzeka) dan entecavir (Baraclude), dan
dua modulator sistem kekebalan interferon alfa-2a dan pegylated
interferon alfa-2a (Pegasys). Penggunaan interferon, yang
membutuhkan suntikan harian atau tiga kali seminggu, telah
digantikan oleh long-acting pegylated interferon, yang disuntikkan
hanya sekali seminggu (Dienstag, 2008). Pengembangan obat hepatitis
B terus dilakukan, salah satunya dengan teknologi nucleos(t)ide
analogs (NUCs). NUCs dapat mengurangi replikasi virus dalam hati,
sehingga mengurangi viral load. Walaupun pengobatan ini dirasa
cukup berhasil, NUCs tidak dapat menghapus virus dengan DNA
sirkular tertutup (cccDNA), sehingga terapi seumur hidup diperlukan
untuk mempertahankan efek antivirus (Pramoolsinsup, 2002).
Lamivudin (2',3'-dideoksi-3'-thiacytidine, biasa disebut 3TC)
adalah analog dari cytidine yang dapat menghambat proses reverse
transcriptase HIV dan virus hepatitis B. Lamivudin telah digunakan
untuk pengobatan hepatitis B kronis. Selain itu, obat ini juga
digunakan dalam pengobatan HIV/ AIDS. Obat ini bisa
diformulasikan untuk pasien HBe-positif dan -negatif, non-responden
terhadap terapi interferon-α, dan pasien dengan sirosis dekompensasi
dan juga meningkatkan regenerasi sel hati secara histologis (Lock,
2001). Lamivudin terfosforilasi untuk menjadi metabolit aktif yang
bersaing untuk dimasukkan ke dalam DNA virus. Obat ini
menghambat secara kompetitif enzim HIV reverse transcriptase dan
bertindak sebagai terminator rantai sintesis DNA. Kurangnya
kelompok 3'-OH dalam obat ini berfungsi untuk mencegah
pembentukan untaian fosfodiester dari 5 'ke 3' yang penting bagi
perpanjangan/ elongasi rantai DNA, dan oleh karena itu,
pertumbuhan DNA virus diakhiri (Urban et al, 2011). Lamivudin
diberikan secara oral, dan cepat diserap dengan bio-ketersediaan lebih
dari 80%. Lamivudin tidak menunjukkan bukti karsinogenisitas atau
mutagenisitas dalam studi in vivo pada tikus dan tikus pada dosis 10-
58 kali yang digunakan pada manusia. (Arion, 1998) (Chang, 1992).
Namun, penggunaan jangka panjang lamivudin menyebabkan
munculnya virus hepatitis B (YMDD) mutan yang resisten lamivudin
(Fox et al, 2006).
5
Gambar 1. Struktur cincin lamivudin (GlaxoSmithKline, 2006)
Modalitas terbaru dalam terapi hepatitis B adalah GS-9620. GS-
9620 [8-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl) benzyl)-4-amino-2-butoxy-7,8-
dihydropteridin-6(5H)-one] merupakan obat agonis oral TLR-7. Obat
ini dapat meningkatkan imunitas pasien terhadap HBV. GS-9620
menginduksi IFN-α pada konsentrasi efektif minimumnya di level 14
sampai 66 nM. GS-9620 juga menginduksi aktivasi sel B dan T
(Fosdick et al, 2014). GS-9620 didesain untuk menginduksi respon
presistemik melalui stimulasi lokal sel imun alami seperti sel dendritik
plasmasitoid di jaringan limfoid usus/ gut-associated lymphoid tissue
(GALT) dan hepar tanpa menginduksi respon IFN-α sistemik (Fosdick
et al, 2014). IFN-α memiliki efek terapi yang baik pada pasien
hepatitis B dan C kronik. Namun apabila IFN-α menginduksi respon
sistemik, akan timbul beberapa gejala seperti mirip influenza, malaise,
supresi sumsum tulang, depresi, dan reaksi autoimun (Trepo et al,
2014). Efek terapi GS-9620 dihasilkan melalui stimulasi spesifik
TLR-7. Ikatan antara TLR-7 dengan ligannya akan memicu kaskade
transduksi sinyal aktivasi IFN regulatory factor 7 (IRF7) dan NF-kβ
yang selanjutnya menghasilkan IFN-α dan sitokin lainya yang
memiliki sifat antivirus (Kawai et al, 2006) Uji preklinik GS-9620
pada marmut yang diinfeksi dengan woodchuck hepatitis virus (WHV)
menunjukan hasil signifikan berupa penurunan titer DNA virus dan
WHsAg yang diikuti dengan respon antibodi anti-WHs setelah terapi
selama empat minggu (Menne et al, 2011). Pada penelitian lain,
percobaan GS-9620 terhadap sel darah tepi mononuklear/ peripheral
blood mononuclear cells (PBMCs) dan sel dendritik plasmositoid
manusia memperlihatkan bahwa GS-9620 mampu menginduksi IFN-α
pada konsentrasi efektif minimumnya di level 14 sampai 66 nM. GS-
9620 juga menginduksi aktivasi sel B dan T. Hal tersebut ditunjukan
dari adanya peningkatan ekspresi CD69, CD86, dan HLA-DR pada sel
limfosit B dalam PBMCs. Peningkatan CD25 dan CD69 juga
diketahui meningkat pada sel limfosit T CD4+ dan CD8+. Pada
percobaan in vivo, pemberian dosis 1,5 mg/kg secara oral selama 28
6
hari meningkatkan level IFN-α dan sitokin imunomodulator tanpa
menyebabkan takifilaksis (Tumas et al, 2011).
Gambar 2. Struktur cincin GS-9620
2.3 LG: Multidrug Baru dalam Terapi Hepatitis B
Berdasarkan literatur, sistem imun alami/ innate immunity
terhadap VHB dilaporkan menunjukan respon yang lemah. Namun,
sistem imun alami memiliki potensi untuk mengatur sistem imun
adaptif dalam mengeliminasi VHB. Sistem imun alami memiliki peran
vital dalam mengontrol infeksi sesaat setelah kontak dengan patogen,
sehingga tingkat destruksi akibat invasi patogen dapat diminalisir serta
respon sistem adaptif menjadi dengan tepat dan efisien (Busca dan
Kumar, 2014). Sel-sel imun alami terdiri dari sel Natural Killer (NK),
sel Natural Killer T (NKT), makrofag dan sel dendritik plasmasitoid
(Das dan Maini, 2010; Medzhitov dan Janeway, 2000). Sistem imun
alami mengenali patogen melalui Pattern recognition receptors
(PRRs). PRRs yang paling sering digunakan untuk mengenali patogen
virus adalah Toll-like receptors (TLR), RNA helicase, seperti retinoic
acid inducible gen – 1 (RIG-1) dan melanoma differentiation
associated gene 5 (MDA5) serta RNA-dependent protein kinase
(PKR) (Thomson dan Locarnini, 2005). Sehingga modalitas yang
dapat meningkatkan sistem imun alami/ innate immunity sangat
diperlukan dalam terapi HBV. Salah satunya adalah dengan memacu
TLR-7 dengan menggunakan agonis TLR-7 GS-9620.
Berdasarkan studi literatur, terdapat dua alasan untuk
mengombinasikan lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 memiliki
potensi sebagai terapi penyakit hepatitis B (HBV). Yang pertama,
keduanya memiliki mekanisme yang berbeda dan saling melengkapi
perannya dalam menanggulangi infeksi HBV. Lamivudin dapat
menonaktifkan transkripsi HBV namun tidak menginduksi sistem
imun alami maupun adaptif untuk menyerang HBV (Lock, 2001;
Chang, 1992). Obat ini terfosforilasi menjadi metabolit aktif yang
secara kompetitif menghambat enzim reverse transcriptase dan
bertindak sebagai terminator rantai sintesis DNA HBV (Urban, 2011).
Sedangkan GS-9620 dapat menginduksi sistem imun tubuh melalui
melalui TLR-7 yang nantinya akan menghasilkan sinyal aktivasi IFN
regulatory factor 7 (IRF7) dan nuclear factor-κB (NF-κB) yang
7
selanjutnya menghasilkan IFN-α yang memiliki sifat antivirus dan
menghasilkan sitokin lainya untuk mengaktivasi aktivasi sel B dan T
(Kawai dan Akira, 2006; Tumas et al, 2011).
Alasan yang kedua, kombinasi keduanya memiliki potensi yang
lebih aman dan meminimalisir terjadinya efek samping yang muncul
dalam penggunaan yang berlebih dan berkepanjangan. Dilaporkan
bahwa penggunaan jangka panjang lamivudin menyebabkan resistensi
virus hepatitis B terhadap lamivudin (Fox et al, 2006). Resistensi
HBV terhadap lamivudin terjadi karena mutasi pada motif polymerase
HBV YMDD. Dalam studi pasien non-terinfeksi HIV dengan hepatitis
B kronis, HBV isolat dengan mutasi YMDD terdeteksi pada beberapa
pasien yang menerima lamivudine setiap hari selama 6 bulan atau
lebih, dan dikaitkan dengan bukti respon pengobatan berkurang,
mutan HBV serupa telah dilaporkan pada pasien terinfeksi HIV yang
menerima lamivudin mengandung dengan adanya infeksi bersamaan
dengan virus hepatitis B (GlaxoSmithKline, 2006). Selain itu, obat
oral agonis TLR-7 GS-9620 memang memiliki potensi yang tinggi
untuk menginduksi sistem imunitas tubuh untuk melawan HBV.
Namun, dengan penggunaan berlebih dapat meningkatkan sistem
imun yang sangat tinggi dan hal ini dapat memacu proses
karsinogenitas hepatosit. Salah satu jalur yang diinduksi dari rantai
kaskade induksi TLR-7 adalah NF-kβ. Berdasar literatur, NF-kβ yang
terlalu aktif memegang peranan penting dalam proses angiogenitas
sel hepatosit. Proses angoigenitas tersebut juga dipacu oleh mitogen-
activated protein kinase (MAPK), phosphatidylinositol 3-kinase
(PI3K), p53, dan β-catenin/Wn (Tien dan Sayaraj, 2010). Saat infeksi
HBV, peningkatan aktivitas nuclear factor-κB (NF-κB) dimulai dari
antigen HBx (HBx-Ag) HBV menyerang mitokondria hepatosit dan
mengaktifkan potensial membran mitokondria sehingga dihasilkan
reactive oxidative species (ROS) yang tinggi. ROS merupakan
karsinogen yang potensial karena fungsiya dalam proses mutagenesis,
perkembangan progresivitas tumor (Dröge, 2003; Lee et al, 2004)
ROS yang terlalu banyak dapat membuat kerusakan hati, protein, dan
DNA serta menghambat fungsi normal sel. ROS juga mengaktifkan
jalur sinyal seluler yang meningkatkan proses angiogenitas seperti
dijelaskan sebelumnya. Kombinasi keduanya diharapkan dapat
menurunkan dosis dan meningkatkan efektivitas sehingga efek
samping yang ditimbulkan salah satu obat jika dikonsumsi dengan
dosis terlalu tinggi dapat diminimalisir.
Obat ini diharapkan dalam benatuk single dose sehingga
penggunaannya lebih praktis, efisien dan lebih meminimalisir
terjadinya penghentian pengobatan. Namun, untuk memperkuat dan
8
memperjelas potensi kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-
9620 sebagai terapi penyakit hepatitis B, masih diperlukan penelitian
lanjutan, terutama untuk mengonfirmasi efek kombinasi kedua obat
tersebut secara in vivo. Penelitian tentang prosentase komposisi
kombinasi kedua obat tersebut masih diperlukan untuk menentukan
komposisi yang paling ideal dalam aplikasinya sebagai obat baru
untuk terapi hepatitis B. Selain itu, juga dibutuhkan penelitian tentang
keamanan kombinasi lamivudin dan GS-9620 secara in vivo. Dengan
demikian, akan didapatkan informasi yang lebih akurat sehingga obat
baru dari kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 dapat
dijadikan terapi penyakit hepatitis B yang paling potensial, efektif,
dan aman.
2.4 Pihak-pihak yang Terkait dalam Multidrug LG sebagai Terapi
Hepatitis B
a. Ahli Farmasi dan Dokter Peneliti
Ahli farmasi dan dokter peneliti diharapkan bersedia melanjutkan
gagasan ini dengan menguji komposisi ideal, efikasi pengobatan,
dan efek samping multidrug LG secara lebih lanjut sehingga
potensinya untuk dikembangkan menjadi terapi hepatitis B yang
baru menjadi lebih jelas.
b. Pemerintah
Pemerintah merupakan penyokong utama dalam program ini.
Pemerintah diharapkan bersedia memberikan dana untuk penelitian
lebih lanjut untuk menguji komposisi ideal, efikasi pengobatan, dan
efek samping multidrug LG. Selain itu pemerintah melalui
Departemen Keseahtan diharapkan mendukung program ini dengan
membuat guideline dan pedoman tatalaksana hepatitis B baru
menggunakan multidrug LG ini.
c. Produsen Obat Nasional
Produsen obat nasional diharapkan mampu memproduksi
multidrug LG sehingga tidak bergantung pada luar negeri.
d. Praktisi Kesehatan
Praktisi Kesehatan diharapkan mampu mengaplikasikan multidrug
LG dalam melakukan praktek sehari-hari.
2.5 Langkah-langkah Perwujudan Multidrug LG sebagai Terapi
Hepatitis B
a. Pembentukan tim riset lanjutan dengan ahli farmasi dan dokter
peneliti untuk menguji menguji komposisi ideal, efikasi
pengobatan, dan efek samping multidrug LG dengan uji preklinik,
dan uji klinik tahap pertama.
b. Uji coba multidrug LG pada daerah tertentu.
c. Mengusulkan multidrug LG ini kepada Departemen Kesehatan
9
d. Memproduksi obat
e. Melakukan praktek pengobatan multidrug LG
f. Evaluasi keberhasilan
3. Kesimpulan
Kombinasi lamivudin dan agonis TLR-7 GS-9620 memiliki potensi
sebagai terapi penyakit hepatitis B. Namun, diperlukan penelitian in vivo
tentang potensinya dan perbandingan komposisinya sebagai terapi penyakit
hepatitis B.
Daftar Pustaka
Arion, D., Kaushik, N., McCormick, S., Borkow, G. & Parniak, M. A. 1998.
Phenotypic mechanism of HIV-1 resistance to 3′-azido-3′-deoxythymidine
(AZT): increased polymerization processivity and enhanced sensitivity to
pyrophosphate of the mutant viral reverse transcriptase. Biochemistry 37,
15908–17.
Busca A dan Kumar A. 2014. Innate immune responses in hepatitis B virus
(HBV) infection. Virology Journal ; 11(22) : 1-8
Chang, C.-N., Doong, S.-L., Zhou, J. H., Beach, J. W., Jeong, L. S., Chu, C. K. et
al. 1992). Deoxycytidine deaminase-resistant stereoisomer is the active form
of (±)-2′,3′-dideoxy-3′-thiacytidine in the inhibition of hepatitis B virus
replication. Journal of Biological Chemistry 267, 13938–42
CSID:27289075. http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.27289075.html
Diakses 19 Februari 2015
Das A dan Maini MK. 2010. Innate and adaptive immune responses in hepatitis B
virus infection. Dig Dis 28(1):126–132
Dienstag, J. L. 2008. Hepatitis B Virus Infection. New England Journal of
Medicine 359 (14): 1486–1500.
Dröge W. 2003. Oxidative stress and aging. Adv Exp Med Biol ; 543: 191-200
Fosdick A, Zheng J, Pflanz S, Frey CR, Hesselgesser J, Halcomb RL, Wolfgang
G, Tumas DB. 2013. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of
GS-9620, a novel TLR7 agonist,demonstrates ISG induction without
detectable serum interferon at low oral doses. JPET. October 16, 2013 as
DOI:10.1124/jpet.113.207878
Fox Z, Dragsted UB, Gerstoft J et al. 2006. A randomized trial to evaluate
continuation versus discontinuation of lamivudine in individuals failing a
lamivudine-containing regimen: The COLATE trial. Antiviral Therapy 11
(6): 761- 70
10
GlaxoSmithKline. 2006. epivir (lamivudine). http://dailymed.nlm.nih.gov/
dailymed/ archives/fdaDrugInfo.cfm? archiveid=2762 - diakses 25 Februari
2015
Godkin A, Davenport M, dan Adrian V.S. 2005. Molecular analysis of HLA Class
II associations with hepatitis B virus clearance and vaccine
nonresponsiveness. Hepatology. 41(6) : 1383 -1390
Han Q, Zhang C, Zhang J, Tian Z . 2013. The role of innate immunity. Semin
Immunopathol 35:23–38
Kawai T dan Akira S. 2006. Innate immune recognition of viral infection. Nat
immunol ; 7: 131-137
Lee YI, Hwang JM, Im JH, Lee YI, Kim NS, Kim DG, Yu DY, Moon HB, Park
SK. 2004. Human hepatitis B virus-X protein alters mitochondrial function
and physiology in human liver cells. JBiol Chem ; 279: 15460-15471
Pramoolsinsup C. 2002. Management of viral hepatitis B. Journal of
Gastroenterology and Hepatology. 2002;17(Suppl):S125–45.
Stanford School of Medicine. 2009. FAQ about Hepatitis B
http://liver.stanford.edu/education/whatishepb.html Diakses pada 22
Februari 2015
Thompson AJ dan Locarnini SA. 2005. Toll-like receptors, RIG-I-like RNA
helicases and the antiviral innate immune response. Immunol Cell Biol.
85(6):435–445.
Tien Kuo M dan Savaraj N. 2010. Roles of reactive oxygen species in
hepatocarcinogenesis and drug resistance gene expression in 6040
December 28, 2010
Trepo C, Chan H, dan Lok A. 2014. Hepatitis B virus infection. Lancet; 384 :
2053 – 63
Tumas D, Zheng X, Lu B, Rhodes G, Duatschek P, Hesselgesser J, Frey C, Henne
I, Fosdick A, Halcomb R, Wolfgang G. 2011. Preclinical characterization of
GS-9620, a potent and selective oral TLR7 agonist. Journal of Hepatology ;
54 : S363–S534.
Urban, S, Fischer K.P, Tyrrel DL. 2001. Efficient pyrophosphorolysis by a
hepatitis B virus polymerase may be a primer-unblocking mechanism.
Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 98, 4984–9.
World Health Organization. Weekly epidemiological record (WER): global
routine vaccination coverage. 2011;86(46):509-20. http://
www.who.int/wer/2011/wer8646/en/index.html. Diakses 20 Februari 2015.
Zein LH. 2006.Hepatitis B dan Permasalahannya. Penerbit : Universitas Sumatra
Utara. Medan. h:5-6
11
Lampiran 1. Biodata Ketua dan Anggota
A. Identitas Diri
1 Nama Lengkap Agil Noviar Alvirosa
2 Jenis Kelamin Laki-laki
3 Program Studi Kedokteran
4 NIM G0012006
5 Tempat dan Tanggal
Lahir
Jember, 20 November 1993
6 E-mail [email protected]
7 Nomor Telepon/ HP 085867724422
B. Riwayat Pendidikan
SD SMP SMA
Nama Institusi SDN
Tanjungrejo 4
SMPN 1
Wuluhan
SMAN 1
Wuluhan
Jurusan - - IPA
Tahun Masuk –
Lulus
2000-2006 2006-2009 2009-2012
C. Pemakalah Seminar Ilmiah (Oral Presentation)
No Nama Pertemuan
Ilmiah/ Seminar
Judul Artikel
Ilmiah
Waktu dan Tempat
1 Medsmotion 2013 Efek Terapi
CPT1A-ABCA1
Menggunakan
Adeno-
assoociated Virus
pada Obesity-
induced Diabetes
Mellitus
FK UNS, November
2013
2 Majestynas 2014 Analisis Potensi
Agonis TLR-7
GS-9620 sebagai
Terapi Hepatitis
B Kronis
FK UMJ, Januari 2014
3 INAMSC 2014 Intravenous
Trojan Horse
Liposome-
mediated Central
Leptin Gene
Therapy: An
Approach to
Modulate Leptin
and Insulin
Instability
FK UI, Mei 2014
4 TEMILNAS 2014
BAPIN-ISMKI
Analisis Potensi
Topikal
Temulawak
(Curcuma
FK UNAIR,
September 2014
12
xanthorriza
Roxb) sebagai
Agen
Antibakterial dan
Woundhealling
pada Luka Kulit
Terbuka Akibat
Bencana Alam
5 Mesentrica 2015 Pengembangan
HBsAg dengan
Adjuvan Agonis
TLR-7 GS-9620
sebagai Vaksin
Penyakit
Hepatitis B
FK Unila, Maret 2015
D. Penghargaan dalam 10 tahun Terakhir (dari pemerintah, asosiasi, atau
institusi lainnya)
No Jenis Penghargaan Institusi Pemberi
Penghargaan
Tahun
1 Juara I Lomba KTI Mesentrica FK Unila 2015
2 Juara II Lomba KTI
Muhammadiyah Jakarta
Scientific Competition
(MAJESTYNAS)
FK UMJ 2014
3 Juara I Lomba KTI Pekan Ilmiah
Mahasiswa FK (PIMFK)
FK UNS 2014
4 Juara I Lomba Poster Temu
Ilmiah Nasional
BAPIN ISMKI –
FK Unair
2014
5 Juara II Islamic Medicine
Scientific Competition (IMSCO)
FK UB 2013
Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar
dan dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari
ternyata dijumpai ketidak-sesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima
sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan Hibah PKM-GT.
Surakarta, 18 Maret
2015
Pengusul,
(Agil Noviar Alvirosa)
13
A. Identitas Diri
1 Nama Lengkap Septiana Charismawati
2 Jenis Kelamin Perempuan
3 Program Studi Kedokteran
4 NIM G0013215
5 Tempat dan Tanggal Lahir Sukoharjo, 14 September 1996
6 E-mail [email protected]
7 Nomor Telepon/ HP 085728275884
B. Riwayat Pendidikan
SD SMP SMA
Nama Institusi MI
Muhammadiyah
Waru Baki
Sukoharjo
SMPN 9
Surakarta
SMAN 3
Surakarta
Jurusan - - IPA
Tahun Masuk –
Lulus
2002-2008 2008-2011 2011-2013
C. Pemakalah Seminar Ilmiah (Oral Presentation)
No Nama Pertemuan Ilmiah/
Seminar
Judul Artikel
Ilmiah
Waktu dan
Tempat
D. Penghargaan dalam 10 tahun Terakhir (dari pemerintah, asosiasi, atau
institusi lainnya)
No Jenis Penghargaan Institusi Pemberi
Penghargaan
Tahun
Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar
dan dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari
ternyata dijumpai ketidak-sesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima
sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan Hibah PKM-GT.
Surakarta, 18 Maret 2015
Pengusul,
(Septiana Charismawati)
14
A. Identitas Diri
1 Nama Lengkap Inayah Hapsari
2 Jenis Kelamin Perempuan
3 Program Studi Kedokteran
4 NIM G0013118
5 Tempat dan
Tanggal Lahir
Surakarta, 10 Desember 1994
6 E-mail [email protected]
7 Nomor Telepon/
HP
085725025824
B. Riwayat Pendidikan
SD SMP SMA
Nama Institusi SD
Muhammadiyah 16
Surakarta
SMPN 2
Surakarta
SMAN 1
Surakarta
Jurusan - - IPA
Tahun Masuk –
Lulus
2001-2007 2007-2010 2010-2013
C. Pemakalah Seminar Ilmiah (Oral Presentation)
No Nama Pertemuan Ilmiah/
Seminar
Judul Artikel
Ilmiah
Waktu dan
Tempat
D. Penghargaan dalam 10 tahun Terakhir (dari pemerintah, asosiasi, atau
institusi lainnya)
No Jenis Penghargaan Institusi Pemberi
Penghargaan
Tahun
Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar
dan dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari
ternyata dijumpai ketidak-sesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima
sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan Hibah PKM-GT.
Surakarta, 18 Maret 2015
Pengusul,
(Inayah Hapsari)
15
A. Identitas Diri
1 Nama Lengkap Riswanda Satria Adi Prasojo
2 Jenis Kelamin Laki-laki
3 Program Studi Kedokteran
4 NIM G0014204
5 Tempat dan Tanggal
Lahir
Nganjuk, 7 September 1996
6 E-mail [email protected]
7 Nomor Telepon/ HP 085755957710
B. Riwayat Pendidikan
SD SMP SMA
Nama Institusi SDN
Banjararum 1
SMPN 1
Singosari
SMAN 3
Malang
Jurusan - - IPA
Tahun Masuk -
Lulus
2002-2008 2008-20011 2011-2014
C. Pemakalah Seminar Ilmiah (Oral Presentation)
No Nama Pertemuan Ilmiah/
Seminar
Judul Artikel
Ilmiah
Waktu dan
Tempat
D. Penghargaan dalam 10 tahun Terakhir (dari pemerintah, asosiasi, atau
institusi lainnya)
No Jenis Penghargaan Institusi Pemberi
Penghargaan
Tahun
1 Peraih NUN Tertinggi se-Kabupaten SMPN 1 Singosari 2011
2 Juara I Siswa Berprestasi Tingkat
Wilayah SD
SDN Banjararum 1 2007
Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar
dan dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari
ternyata dijumpai ketidak-sesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima
sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan Hibah PKM-GT.
Surakarta, 18 Maret 2015
Pengusul,
(Riswanda Satria Adi Prasojo)
16
A. Identitas Diri
1 Nama Lengkap Avicena Hafsah Pradnyaparamita
2 Jenis Kelamin Perempuan
3 Program Studi Kedokteran
4 NIM G0013050
5 Tempat dan Tanggal
Lahir
Karanganyar, 1 September 1995
6 E-mail [email protected]
7 Nomor Telepon/ HP 085725198611
B. Riwayat Pendidikan
SD SMP SMA
Nama Institusi SDN Pucangan
03 Kartasura
SMPN 9
Surakarta
SMAN 3
Surakarta
Jurusan - - IPA
Tahun Masuk -
Lulus
2001-2007 2007-2010 2010-2013
C. Pemakalah Seminar Ilmiah (Oral Presentation)
No Nama Pertemuan Ilmiah/
Seminar
Judul Artikel
Ilmiah
Waktu dan
Tempat
D. Penghargaan dalam 10 tahun Terakhir (dari pemerintah, asosiasi, atau
institusi lainnya)
No Jenis Penghargaan Institusi Pemberi
Penghargaan
Tahun
1 Juara I Lomba Cerda Cermat 4 Pilar
Kehidupan Berbangsa dan
Bernegara
MPR RI-Disdikpora
Surakarta
2012
2 Juara III Drama Competition in The
English Competition Days
Satya Wacana
Christian University
2012
3 Juara I Lomba Pidato 4 Pilar
Kehidupan Berbangsa dan
Bernegara
MPR RI-UMS 2013
4 Juara II Lomba Debat Bahasa
Indonesia
UNS 2014
Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar
dan dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari
ternyata dijumpai ketidak-sesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima
sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan Hibah PKM-GT.
Surakarta, 18 Maret 2015
Pengusul,
(Avicena Hafsah Radnyaparamita)
17
Lampiran 2. Susunan Organisasi Tim Penyusun dan Pembagian Tugas
No Nama/NIM Program
Studi
Bidang
Ilmu
Alokasi
Waktu
(jam/
minggu)
Uraian tugas
1 Agil Noviar
Alvirosa
G0012006
Kedokteran Kedokteran 7 jam/
minggu
- Mengkoordinasikan
tim
- menyusun
rancangan dan hasil
akhir dari gagasan
- mengumpulkan data
2 Septiana
Charismawati
G0013215
Kedokteran Kedokteran 7 jam/
minggu
- Membantu ketua tim
- mengumpulkan data
3 Inayah
Hapsari
G0013118
Kedokteran Kedokteran 7 jam/
minggu
- Membantu ketua tim
- mengumpulkan data
4 Riswanda
Satria Adi
Prasojo
G0014204
Kedokteran Kedokteran 7 jam/
minggu
- Membantu ketua tim
- mengumpulkan data
5 Avicenna
Hafsah
Pradnyapara
mita
G0013050
Kedokteran Kedokteran 7 jam/
minggu
- Membantu ketua tim
- mengumpulkan data
18
Lampiran 3. Surat Pernyataan Ketua Tim
KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
Jl. Ir. Sutami No. 36 A Kentingan, Surakarta 57126
Telp. : 646994, 636895, Fax. 646655
SURAT PERNYATAAN KEASLIAN KARYA
Yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Agil Noviar Alvirosa
NIM : G0012006
Program Studi : Kedokteran
Fakultas : Kedokteran
Dengan ini menyatakan bahwa proposal gagasan tertulis saya dengan judul :
Multidrug LG: Kombinasi Lamivudin dan Agonis TLR-7 GS-9620 sebagai
Terapi Penyakit Hepatitis B
yang diusulkan untuk tahun anggaran 2015 bersifat original dan belum pernah
dibiayai oleh lembaga atau sumber dana lain.
Bilamana di kemudian hari ditemukan ketidaksesuaian dengan pernyataan ini,
maka saya bersedia dituntut dan diproses sesuai dengan ketentuan yang berlaku
dan mengembalikan seluruh biaya penelitian yang sudah diterima ke kas negara.
Demikian pernyataan ini dibuat dengan sesungguhnya dan dengan sebenar-
benarnya.
Surakarta, 19 Maret 2015
Ketua Pelaksana Kegiatan
Agil Noviar Alvirosa
NIM. G0012006
Menyetujui
Wakil Rektor III
Drs. Dwi Tiyanto, SU
NIP. 19540414 198003 1 007