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Propriedades Físico-químicas de
fármacos
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Ionização
Lipofilicidade
Interações de hidrogênio
Tamanho molecular
Ligações rotacionáveis
Propriedades físicas
Regra de Lipinski
O paradigma do desenho de fármacos
Visão geral
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Um fármaco oral deve::
dissolver
Ficar intacto em diferentes
pHs (1.5 a 8.0)
Ficar intacto ao contato com a
flora intestinal
Ultrapassar membranas
Ficar intacto ao metabolismo
hepático
Evitar transporte ativo pela
bile
Evitar excreção renal
Permear orgãos
Evitar partição em tecidos
indesejados (p.e., cérebro,
feto)
O que ocorre com o fármaco além de interagir?
fígado
Duto
biliar
rins
bexiga
BHE
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Antes de alcançar o sítio de interação deve sobrepor diversos
obstáculos.
Entretanto, muitos processos biológicos complexos podem ser
modelados usando propriedades e modelos físico-químicas – e esta
compreensão normalmente leva a otimização de compostos
bioativos mais eficientes.
Cada obstáculo dependerá da forma de administração. O foco será
em administração oral.
Porque as propriedades físico-químicas são
importantes para a química medicinal?
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Reduzindo a complexidade
Processos biológicos
na ação de fármacos
Dissolução em fluidos
gastrointestinais
Absorção no intestino
delgado
Ligação à proteína
plasmáticas
Distribuição em tecidos
Modelos físico-
químico
Solubilidade em
tampão,
Ácido ou base
logP, logD, área de
superfície polar,
número de IH, PM
Complexos F-P, logP e
logD
logP, acidez ou
basicidade
Físico-química
correspondente
Energia de dissolução;
lipofilicidade &
polimorfismo
Razão de difusão,
coeficiente de particão por
membranas
Afinidade por proteínas
plasmáticas; p.e..
albumina
Afinidade de interação
com membranas
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Ionização
Ionização = protonação ou desprotonação resultante de moléculas
carregadas
Por volta de 85% dos fármacos contém grupos funcionais
ionizáveis, em diferentes graus, em pH fisiológico (pH 1.5 – 8).
A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de:
Absorção e transporte ao sítio de ligação
• Solubilidade, biodisponibilidade, absorção epenetração celular,
ligação plasmática e volume de distribuição
Ligação ao alvo
• Forma não-ionizada involvida em interação de hidrogênio
• Formas ionizadas – interações iônicas
Eliminação do composto
• Excreção renal e biliar
• Metabolismo CYP P450
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Assim, um fármaco terá
diferentes perfis de ionização
pelo corpo.
Por examplo, compostos
básicos não serão bem
absorvidos no estômago
comparados aos ácidos, visto
que a forma não ionizada é a
forma capaz de difundir à
circulação sanguínea.
Como o pH varia no corpo
Fluido pH
Humor aquoso 7.2
Sangue 7.4
Colon 5-8
Duodeno (vazio) 4.4-6.6
Duodeno
(alimentado)
5.2-6.2
Saliva 6.4
Intestino Delgado 6.5
Estômago (vazio) 1.4-2.1
Estômago
(alimentado)
3-7
Suor 5.4
Urina 5.5-7.0
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Quando um ácido ou base está 50% ionizado:
pH = pKa
Para um
ácido:
Ka = [H+][A-]
[AH]% ionizada =
100
1 + 10(pKa - pH)
HA H+
+ AKa
H+
+ BBH+ Ka
Ka = [H+][B]
[BH+]% ionizada =
100
1 + 10(pH - pKa)
Para
uma
base:
O equilíbrio entre a forma ionizada e não ionizada é
definida por constante de acidez Ka ou pKa = -log10 Ka
Constante de ionização
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
pe
rce
nt
% neutral
% anion
OH
NO2
NO2
-H+
O
NO2
NO2
pKa = 4.1
Ionização do ácido – 2,4-dinitrofenol
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
pe
rce
nt
% neutral
% cation
N+
NH2
H
N
NH2
-H+
pKa = 9.1
Ionização de base – 4-aminopiridina
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Efeito da ionização sob a potência de
sulfonamidas antibacterianas
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
6.5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
pKa
po
ten
cy
R1S
NR2
O O
H
R1S
NR2
O O
-
De pH 11 a 7 a
potência aumenta -
visto que o ânion é a
forma ativa.
De pH 7 ao 3 a
potência diminui -
visto que apenas a
forma neutra é capaz
de permear para
dentro da célula.
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-1
0
1
2
3
4
5
-0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8
3-NO23-CN
3-Cl3-F
4-Cl
H
4-F
3-Me
4-Me
log(KX/KH) benzoic acids
log
(KX/K
H)
pyri
din
es
N
X
O OH
X
Os substituentes tem efeitos similares sob a ionização de diferentes
series de compostos.
Padrões como estes
são comuns para
ampla variedade de
compostos
aromáticos
ionizáveis. Isto
permite prever o pKa
das moléculas
durante o
planejamento
estrutural.
Este é um
exemplo de
relação linear
entre energia
livre.
Efeito dos substituintes na ionização
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Lipofilicidade é a propriedade mais importante para um fármaco. Está
relacionada a absorção, distribuição, potência e eliminação.
Lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes
propriedades (biológicas ou físico-químicas) :
Solubilidade
Absorção
Ligação proteína plasmáticas
Clearance metabólico
Volume de distribuição
Interação com alvo
Clearance renal e biliar
Penetração SNC
Depósito em tecido
Biodisponibilidade
Toxicidade
Lipofilicidade
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O efeito hidrofóbico
Dirigido por entropia (δG = δH – TδS). Moléculas hidrofóbicas tendem a
se aglomerar em água.
Colocar superfície não-polar em água desorganiza a rede de interações
água-água. Isto causa reorientação da rede de interações de
hidrogênio, para forncer poucas e fortes IH perto da superfície apolar.
Organização das IH entre moléculas de água é maior e diminui
entropia.
Interações moleculares – porque óleo e água não se misturam?
H
H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
OH
H
OH
H
HO
H
H
O
H
H
O HH O
H
HH
O
HO
H
H
OH
H
H
O O
H
H
H
OH
H
O
H
OH H
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O efeito hidrofóbico
Este princípio se aplica às propriedades físicas de fármacos.
Se um fármaco é muito lipofílico, pode:
Ser insolúvel em meio aquoso (p.e. fluido gastrointestinal ou plasma)
Se ligar muito fortemente às proteínas plasmáticas e assim a
concentração plasmática de fármaco livre diminui, o que pode reduzir
potência/eficácia.
Distribuir para bicamadas lipidicas e ser incapaz de alcançar o meio
intracellular.
Por outro lado, se o fármaco for muito polar, pode não ser absrovido nas
parede intestinal devido a falta de solubilidade na membrana.
Então é fundamental que a lipofilicidade de um potencial fármaco esteja
correta.
Como podemos medir esta propriedade?
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1-Octanol é a fase lipídica mais frequente na pesquisa farmacêutica
porque:
Tem uma região polar e apolar (como uma membrana fosfolipídica)
Po/a é fácil de ser medida
Po/a tem boa correlação com propriedades biológicas
Modelos computacionais podem prever esta propriedade
Xaquoso Xoctanol
P
Coeficiente de partição P (expresso como log10P ou logP) é definido
como:
P =[X]octanol
[X]aquoso
P é uma medida de afinidade relative de uma molécula por fases lipídicas e
aquosas na ausência de ionização.
Coeficiente de partição
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LogP de uma molécula pode ser calculado por meio da soma
das contribuições hidrofóbicas de cada um de seus fragmentos
ou átomos mais as diversas correções.
logP = S fragmentos + S correções
C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE
Class | Type | Log(P) Contribution Description Value
FRAGMENT | # 1 | 3,5-pyrazolidinedione -3.240
ISOLATING |CARBON| 5 Aliphatic isolating carbon(s) 0.975
ISOLATING |CARBON| 12 Aromatic isolating carbon(s) 1.560
EXFRAGMENT|BRANCH| 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130
EXFRAGMENT|HYDROG| 20 H(s) on isolating carbons 4.540
EXFRAGMENT|BONDS | 3 chain and 2 alicyclic (net) -0.540
RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165
clogP for windows output
N
N
CC
CC
C
C
C
O
C
C
O
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
H
H
H
H
H H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Phenylbutazone
Ramificação
Cálculo de logP
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6.5
7
7.5
8
8.5
9
2 3 4 5 6
logP
pIC
50
Atividade anticoagulante de salicilatosO OH
OH
R2R1
O OH
O
O
Aspirin
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logPInteração
com
enzima/
receptor
Solubilidade
aquosa
Ligação a
enzimas
metabólicas
P450
Absorção
por
membranas
Ligação às
ptn
plasmáticas –
menos
fármacos
livres
Ligação ao
canal iônico
hERG -risco
de
cardiotoxicida
de
Então, LogP deve ser
otimizado
O que mais o LogP afeta?
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Se um composto ioniza, então a partição observada entre água e octanol é
dependente de pH.
[não-ionizada]aq[ionizada]aq
[não-ionizado]octanol insignificante
Ka
P
Fase octanólica
Fase aquosa
Coeficiente de
distribuição D
(expresso como
logD) é a
lipofilicidade efetiva
de um composto em
dado pH, e é uma
função da
contribuição do LogP
e grau de ionização.
Para um composto ácido:HAaq H+aq A-
aq+
D = [HA]octanol
[HA]aq [A-]aq+
Para um composto
básico:BH+
aq H+aq Baq+
D = [B]octanol
[BH+]aq [B]aq+
Coeficientes de distribuição
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N
O
OOH
O
Cl
0.001% neutro
0.01%
0.1%
1%
10%
50% neutro
pKa=4.50
logP=4.25
Para ácido ionizáveis em geral:
logD = logP - log[1 + 10(pH-pKa)]
Relação entre logD, logP e pH para um
fármaco ácido
-2
-1
0
1
2
3
4
5
2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH
log
D
Indometacina
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Amlodipina
pKa=9.3
Para bases simples ionizáveis:
logD = logP - log[1 + 10(pKa-pH)]
pH – Padrão de distribuição de bases
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
-4
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
log
D
NH
O
O
O
OCl
O
NH2
NH
O
O
O
OCl
O
NH3+
N
NH
SNH
N
NH
CN
Cimetidina
pKa=6.8
NH+
NH
SNH
N
NH
CN
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-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
pH
log
D
pH – Padrão de distribuição de compostos
anfotéricosOH
NH2
pKa1 = 4.4
OH
NH3+
O
NH2
pKa2 = 9.8
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p.e. Bloqueador de Transportador de
Monocarboxilato 1
Como a lipofilicidade pode ser alterada?
N
N S
NO
R2
R1
X
Ar
O
O
N
OH
N
N
OH
N
F
N
N
OH
OH
N
OH
O
N
O
OH
N
N
O
OH
CF3
N
R2
R1
X
Ar
logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2
![Page 25: Propriedades Físico-químicas de fármacos · Ionização Lipofilicidade Interações de hidrogênio Tamanho molecular Ligações rotacionáveis Propriedades físicas Regra de Lipinski](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052320/5c4efe8593f3c3245e2aee8c/html5/thumbnails/25.jpg)
p.e. Bloqueador de Transportador de
Monocarboxilato 1
Como a lipofilicidade pode ser alterada?
N
N S
NO
R2
R1
X
Ar
O
O
N
OH
N
N
OH
N
F
N
N
OH
OH
N
OH
O
N
O
OH
N
N
O
OH
CF3
N
R2
R1
X
Ar
logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2
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Interação de hidrogênio Interações de hidrogênio Intermolecular são virtualmente inexistentes
entre pequenas moléculas em água. Para formar IH entre acceptor e
doador deve haver a quebra da ligação com água.
A H OH2 B HOH A H B HOH OH
2+ +
A posição de equilíbio depende da energia relative das espécies em cada
lado. E não apenas a energia do complexo D-A
Interações de hidrogênio Intramolecular são mais viáveis em água –
entropicamente mais favoráveis.O
O
O
OH
H
O
O
H
O
O
-H
+-
O
O
O
O
H+
-
pKa1=1.91 pKa2=6.33
HO2C
CO2H
HO2C
CO2- CO
2-
CO2-
H+
- H+
-
pKa1=3.03 pKa2=4.54
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IH e biodisponibilidade
Lembre! A maioria dos fármacos são absorvidos no intestino por
absorção transcelular.
Desolvatação e formação de uma molécula neutra é desfavorável se:
o composto faz muitas IH e iônicas com água.
então, uma boa regra é: Muitas IH doadoras ou aceptoras são
indesejadas, visto que o fármaco não será transportado do intestino
para o sangue.
Existem algumas exceções – açucares, por exemplo, São absorvidos
via mecanismo especial de transporte.
HO
HH
O
H
H
OH
HO
H
OH
O
H
H
N
N
O
H
OH
O
O
H O
H
H
H
OH
OH
H
N+
H
H
H
HO
H
OH
H
N
N
O
H
OH
O
O
H
N
H
H
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Volume molecular
Volume Molecular é um dos fatores que afetam a atividade
biológica, mas também é difícil de medir.
Existem vários métodos de investigar o VM, incluindo a
medida de:
Peso Molecular (mais importante)
Densidade eletrônica
Área de superfície polar
Superfície de Van der Waals
Refratividade Molar
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0
5
10
15
20
25
100-
150
150-
200
200-
250
250-
300
300-
350
350-
400
400-
450
450-
500
500-
550
550-
600
600-
650
650-
700
700-
750
750-
800
800-
850
850-
900
900-
950
950-
1000
Molecular Weight
fre
qu
en
cy %
Plot da frequência de
ocorrência versus peso
molecular para 594 fármacos
orais
Maioria dos fármacos tem PM < 500
Peso Molecular
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Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa
da barreira rotacional.
O
OH
NH
NH2
O
O
OH
NH
Atenolol
Propranolol
Número de Lig.
rotacionáveis
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O
OH
NH
NH2
O
O
OH
NH
Atenolol
Propranolol
Número de lig.
rotacionáveis
Biodisponibilidade
8
6
50%
90%
O número de lig. Rotacionáveis influencia, em particular,
biodisponibilidade e potência de ligação. Porque?
Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa
da barreira rotacional.
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Número de ligações rotacionáveis
δG = δH – TδS ! Uma molécula terá que adotar uma conformação fixa
para interagir com o alvo, e para passar pela membrana. Isso envolve
perda de entropia, então, se a molécula é mais rígida menos entropia é
perdida. Mas, cuidado!
R
H H
H H
R
H
H
H
H
R
H
H
R
R
H
H
Algum (ou nenhum) destes poderia adotar a conformação
ativa!
0
10
20
30
40
50
60
70
Percentage of
compounds
with F >20%
# Rot 0-7 # Rot 8-10 # Rot 11+
MW 0-499
MW 500+
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Solubilidade, incluindo em fluido intestinal
Higroscopia, i.e. quanto um composto absorve
água prontamente da atmosfera
Formas cristalinas – propriedades diferentes
Estabillidade química (estabilidade independente
do pH, temperatura, água, ar…)
Como podem ser alteradas?
Diferentes contra-íons e sais
Diferentes métodos de cristalização
Propriedades físicas
Quando o composto está próximo a ingressar em
ensaios clínicos, devemos olhar para:
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Parece muito para se lembrar!
Existem guias para auxiliar, o mais conhecido é a
Regra dos cinco de Lipinski
PM < 500
logP < 5
< 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)
< 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)
Regra adicional proposta por Veber
< 10 ligações rotacionáveis
Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral
serão baixas. Apenas para fármacos orais.