PROTIDESTIČKOVÁ A ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBA
28.7%
aterotrombóza
17.8% infekce
12.6% nádory
9.1% úrazy
6.0% plicní choroby
5.1% AIDS
Aterotrombóza
– nejčastější příčina úmrtí ve světě
úmrtnost (%)
World Health Report, 2002, WHO Geneva
Příčiny tepenné trombózy a) nestabilní aterosklerotický plát
(rozhodující část příčin trombóz tepny)
b) endoteliální dysfunkce (častěji u žen
středního věku)
c) generalizovaný hyperkoagulační stav
u tepenné trombózy je rozhodující aktivace primární, destičkové hemostázy
Okluzivní trombus nasedající
na nestabilní plát
Příčiny žilní trombózy
a) oblenění průtoku (s aktivací koagul. faktorů)
b) endoteliální dysfunkce
c) generalizovaný hyperkoagulační stav
• u žilní trombózy je rozhodující aktivace sekundární hemostázy
Protidestičková léčba
TROMBOCYT klidová forma aktivovaná forma
ADHEZE - stabilizační fáze vazba pomocí fibronectinu, kolagenu,lamininu a vWF
trombocyt
subendoteliální prostor
AKTIVACE - trombocytová a ADP cesta
(degranulace a exprese recept. GP IIb/IIIa)
subendoteliální prostor
PROTIDESTIČKOVÁ LÉČBA
1) BLOKÁTORY ADHEZE - blok. GP Ib/IIa, antag. vWF (fáze klin. zkoušení) 2) BLOKÁTORY AKTIVACE - blokátory TXA2., ADP,seroton., trombin. cesty aktivace (např. inhib. COX, TXA2 recept., ticlopidin, clopidogrel)
3) STABILIZACE DESTIČEK (cykl. nukleotidů) - cestou cAMP (dipiridamol) či cGMP (donátory NO) 4) BLOKÁTORY AGREGACE (blokátory GP Iib/IIIa)
- peptidová (abciximab, eptifibatid), fibany 1. generace (tirofiban), 2. generace
Adheze, aktivace a agregace destiček a možnosti léčebného zásahu
IIb/IIIa IIb/IIIa
IIb/IIIa IIb/IIIa
vWF
fibrinogen
GP Ia
vWF
destička
GPIb
rec. TXA2
trombin.
rec.
rec. ADP
serotonin.
rec.
cévní stěna
kolagen
aktivace
COX a TX synt.
uvolnění
TXA2
ASA
indobufen
dazoxiben
ketanserin naftidrofuryl
tiklopidin
klopidogrel
heparin
ridogrel
abciximab
tirofiban
eptifibatid
inhib. vWF
Inhibitory tromboxanové cesty aktivace
a) inhibice cyklooxygenázy (COX1):
- ireversibilní blokáda: ASA
- reversibilní blokáda: indobufen, NSA,
sulfinpyrazon
b) inhib. tromboxansyntázy: dazoxiben, ozagrel
c) antagon. receptorů TXA2: ridogrel, nidrogel
Acetylsalicylová kys.(ASA) -
zlatý standard protidestičkové léčby
• 400 BC – Hipokrates užívá
odvar z kůry vrby proti zánětu
• 1897 – F. Hoffmann
syntetizuje ASA
• 1900 – Bayer – ASPIRIN
• 1948 – L. Craven (GP) efekt na IM
• 1971 – J. Vayne – objasnění efektu
Acetylsalicylová kyselina (ASA)
• ireversibilní acetylace COX1 (účinek až 7 dnů)
• po stránce farmakoekonom. vysoce efektní
• optimální dávka 100 - 350 mg (75-2000 mg)
• 10 - 20% populace ASA rezistentní indikace: akut. koron. příhody (IM, nest.AP) sekundární prevence (po IM, iktu, TIA, ICHDK, tepenných intervencích)
prim.prevence u vysoce rizik.
hypertoniků a diabetiků
Mechanizmus působení ASA
PLA2
kys. arachidonová
PGG2 / PGH2
COX-2 trombocyt
endotelie
aktivovaná
endotelie COX-1
TXA2 PGE2 PGF2a PGI2
ASA indobufen
COX-2 inhib.
Acetylsalicylová kyselina (ASA)
nežádoucí účinky:
zažívací potíže (pyróza, nausea,…)
krvácení do GIT
navození astmat. záchvatu
kontraindikace:
vředová choroba, krvácivé stavy,
přecitlivělost na ASA
opatrně u astma bronchiale
REZISTENCE NA ASA
- snížení antiagregační
odpovědi na ASA
- multifaktor. etiologie
- spojena s vyšší inciencí
trombot. příhod
- 5% non-respondeři
- 20% semi-respondeři 0
10
20
30
40
50
60
70
80
ASA
non- resp.
semi-resp.
responder
%
ASA 325 mg
Prevalence rezistence na ASA
opt. agreg.
po 5 umol/l
ADP
P.A.Gum,2001
I.Muller, 2003
Reverzibilní blokátory COX-1
indobufen, sulfinpyrazon,…
• neprokázána ekvivivalence s ASA
• nedoporučováno jejich užití
KLOPIDOGREL
COX
C
GPllb/llla
receptor
kolagen,
trombin
TXA
2
aktivace
ASA
Synergistický model účinku
klopidogrelu a ASA
TXA2
ADP
ADP• uvolnění ADP
degranulací trombocytu
- chemotaxe destiček
- vazokonstrikce
• aktivace rec. GP IIb/IIIa
Význam ADP
ticlopidin
(1. generace)
N
S Cl
clopidogrel
(2. generace)
N
S Cl
O
O C H
3 C
prasugrel
(3. generace)
N
F
O
S
O
O C H 3
Thienopyridiny
Inhibitory ADP cesty aktivace (thienopyridiny)
• ireversibilně blokují ADP cestu aktivace (cestou zabránění ADP induk. poklesu cAMP)
• účinnější než ASA, potenciace efektu s ASA
ticlopidin - pomalý nástup účinku, agranulocyt.
klopidogrel - nástup účinku rychlejší, leukopenie vzácně, potenciace fibrinolýzy
• indikace: akut. koron. sy, sek. prev., PTCA
• výrazně vyšší cena proti ASA
TIKLOPIDIN
• thienopyridinový derivát,
• pomalý nástup účinku, plný efekt po 8-11 dnech
• inhibice aktivace destiček spuštěné ADP
(indukované kolagenem, adrenalinem)
• ireverzibilní vliv po dobu života trombocytu
(vymizení efektu po 10-14 dnech)
• dávkování 2x250 mg
TIKLOPIDIN
Indikace: alergie či intolerance ASA
KV příhody i při terapii ASA
PTCA, komplik. PTA (4 týdny)
NÚ: GIT obtíže (užívat při jídle)
neutropenie v 0,5-1,0% (kontroly KO!)
Klopidogrel - ireversibilní inhib. ADP rec. P2Y12
- proléčivo s nutností bioaktivace - bioaktivace citlivá k inhibici - 25-30% populace rezistentní
N
S
O
Cl
O CH3 C
O N
S
O
Cl
O CH3 C
HOOC
* HS
N
O
Cl
OCH3
Inhibice bioaktivace klopidogrelu interakcí s IPP
inaktivní
metabolity
hydrolýza
(esterázy) oxidace
(CYP3A4, 2C19…)
klopidogrel
- proléčivo
aktivní metabolit
inhibice CYP2C19
(IPP, zejm. omeprazol)
60%
70%
80%
90%
100%
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
dny sledování
Relativní riziko 1.51,
95% CI 1.39-1.64
p < 0.0001
výsk
yt
závažn
ých
KV
pří
hod
(M
AC
E)
bez IPP (17,9%)
s IPP (25,1%)
N- 32,786
Stanek EJ, Medco Health Solutions st., 2009
Riziko kombinace IPP s klopidogrelem - výskyt závažných KV- či CV příhod po implantaci stentu
KLOPIDOGREL
• účinek ireverzibilní blokádou aktivace (a agregace)
destiček zprostředkované ADP
• rychlejší nástup účinku
• bezpečnější (neutropenie vzácně)
• dávkování: 75 mg denně, úvodní dávka 300 mg
účinek již po 4-6 hod., ustálení efektu po 3-7 dnech
• ekonomicky nákladný
přípravek: Plavix, generika
KLOPIDOGREL
efekt potencován ASA
indikace:
• akutní koronární příhody (do 6-12 měsíců po
příhodě)
• koronární intervence (PTCA s implantací stentu)
• sekundární prevence atherosklerózy
(farmakoekonomicky málo efektní)
1. Herbert JM et al. Thromb Haemost 1998; 80: 512–18.
-100
-80
-60
-40
-20
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
t (min.)
kre
vn
í p
růto
k (
% p
ok
lesu
)
klopidogrel + ASA
klopidogrel
ASA
placebo
Optimální je kombinace ASA a klopidogrelu
- potenciace účinku
Indikace k duální léčbě ASA + thienopyridin
• pouze nemocní s rizikem tromb. příhody:
- prvé měsíce po akut. koron. příhodě
- po implantaci stentu do tepenného řečiště
(u klasického 1-3 měs., u lékového doživotně)
- nem. s pokroč. ateroskl. – např. při ICHDK
Indikace k léčbě samotnými thienopyridiny
• riziko tromb. příhody + kontraindikace ASA
Proč nové inhibitory ADP receptorů?
nevýhody klopidogrelu:
• interindividuální variabilita účinku (20% rezistentních nemocných)
• nutnost konverze na akt. metabolit CYP3A4
(riziko lékových interakcí)
• relativně pomalý nástup účinku (3-6 hod)
• ireversibilní blokáda účinku trombocytu (nevýhodné při akut. kardiochirurgii)
PRASUGREL
• ireversib. thienopyridinový blokátor rec. P2Y12
• aktivní metabolit (jako klopidogrel)
• vzácná rezistence (není polymorf., interakcí)
• perorální efekt, nástup účinku již za 30 min
• rychlejší a spolehlivější efekt
• indikován u akutních koronárních příhod
Protidestičková léčba - riziko krvácení
• riziko krvácení (zejm. z GIT) – 1% léčených/rok
• dvojnásobný vzestup rizika krvácení po ASA
• riziko krvácení do GIT je srovnatelné u všech protidestičkových léků • výskyt krvácení je ovlivněn: - výší dávky (optim. 75 až 100 mg) - délkou expozice (1x denně či obden, rychle, krátce) - komedikací (zejm. NSA) • profylaxe optimálně inhibitory protonové pumpy,
indikována při anamnéze krvácení do GIT či při anamnéze vřed. choroby
HOOC
* HS
N
O
F
N
S
O
C H 3
C O
F
Active Metabolite
Prasugrel Clopidogrel
Pro-drug
Hepatic Metabolism Cytochrome P450
Active Metabolite
N
S
O
F
O
HOOC
* HS
N
O
Cl
OCH3
Pre-hepatic
metabolism Esterases in blood
(? Small Intestine)
O
85% Inactive
Metabolites
Esterases in blood
O N
S
O
Cl
O CH3 C
N
S
O
Cl
O CH3 C
N
S
O
Cl
O CH3 C
Bioaktivace thienopyridinů
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
RR 0.81
(0.73-0.90)
P=0.0004
prasugrel
klopidogrel
dny
pří
ho
dy
(%
) 12.1
9.9
RR 1.32
(1.03-1.68)
P=0.03
prasugrel
klopidogrel 1.8
2.4
Srovnání klopidogrelu a prasugrelu po AKS (12 měs.)
- KV+, IM, iktus a výskyt krvácení (TRITON-TIMI 38)
KV+, IM, iktus
krvácení
NNT = 46
NNH = 167
o 19%
Ticagrelor
• non-thienopyridinový blok. rec. P2Y12
• působí přímo bez aktivace ( rezistence)
• reversibilní inhibice receptoru
• perorální, rychlý nástup účinku (1-2 hod)
• spolehlivější, rychlejší, ale krátkodobější
inhibice funkce trombocytů proti klopidogrelu
• potenc. vítěz u subakut. stavů
HO
HN
HO OH
O S
F
F
N N
N
N N
-20
-10
0
10
snížení
ischem.
příhod CURRENT
klopidogrel
75 vs 150 mg
TRITON
prasugrel PLATO
ticagrelor
15%* 19%* 16%*
Srovnání nových inhibitorů ADP receptoru
s klopidogrelem – výskyt KV příhody
rec. GP IIb/IIIa
destička
fibrinogen
Aggregace destiček
inhib. rec. GP IIb/IIIa
Efekt blokátorů GP rec. IIb/IIIa
Blokátory GP IIb/IIIa
- účinné zejm. u akut. koron. sy. a po intervenci
- schopné indukovat desagragaci trombocytů
- ekonomicky nákladné (desítky tisíc Kč)
- peptidové: abciximab (REOPRO) - protilátky
eptifibatid (INTEGRILIN) - cykl. peptid
- nepeptidové (fibany) 1. generace: parenterální tirofiban (AGGRASTAT) orální (orbo-, xemilo-, sibrafiban,…) 2. generace: větší afinita k recept., delší efekt (roxi-, cromo-, frada-, lefradafiban)
Schéma vzniku vnitřní proagregační aktivity inhibitorů
GP IIb/IIIa - změna konfirmace receptoru
trombocyt
inaktivní aktivní vazné inhibitor fibrinogen
GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa místo GP IIb/IIIa
Abciximab (ReoPro) • kombinace dvou fragmentů monoklonálních protilátek
s vazbou na rec. IIb/IIIa
• dlouhá doba účinku (odeznívá až 14 dnů)
• vysoká afinita k receptoru
• reguluje proces buněčné adheze, migrace a proliferace
• optimální v prevenci a v léčbě trombotických komplikací v průběhu koronárních intervencí
• vysoká cena
Peptidové blokátory IIb/IIIa
tirofiban, eptifibatid
• malé peptidové molekuly
• napodobují sekvenci aminokyselin (arginin-
glycin-aspartin) řetězu fibrinogenu
• proti abciximabu kratší doba účinku
tirofiban (syntetický peptid)
eptifibatid (cyklický heptapeptid)
Hlavní indikace - akutní koronární příhody
(nonQ-IM) u rizikových osob
Blokátory IIb/IIIa - klinické použití
• perkutánní koronární intervence (PTCA) u akutních koronárních syndromů, zejm. u akutního infarktu myokardu
• PTCA s incip. trombózou v místě výkonu
• farmakologická léčba non-Q IM u rizik. osob
• farmakologická léčba AIM
Hlavní indikací inhib. GP IIb/IIIa
jsou trombotické komplikace intervencí
v tepenném, zejm. v koronárním řečišti
NOVÉ PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY
TRIFLUSAL (inhibice destičkové COX), efekt jako
ASA, výrazně lepší tolerance
RIDOGREL (komb. blok. rec.TXA2 a tromb. synt.),
efekt výraznější proti ASA (AMI)
TROMBOSTATIN (blokátor destičkových trombin.
receptorů PAR-1, oligopept. degradační produkt
bradykininu), preklinická fáze
ANAGRELID (blokátor aktivace destiček na řadu
podnětů - ADP, trombin, AA, kolagen),
pouze u akutního koronárního syndromu
Racionální užití protidestičkové léčby:
• v indikaci akutních forem ICHS - ASA, klopidogrel
• v sekund. prevenci - po IM, iktu - ASA, klopidogrel
• u stabilní anginy pectoris, ICHDK - ASA, klopidogrel,
• v rámci prim. prev. u rizikových osob - ASA
• po revaskularizaci (stent) - ASA, klopidogrel,
tiklopidin,
• při fibrilaci síní (u kontraindik.antikoagulace) – ASA
Antikoagulancia - zásah
do sekundární hemostázy
KOAGULAČNÍ SYSTÉM
IX IX IXa
VIII VIIIa VIIIi
XIa VIIa/TF
X Xa X
VIIa/TF
V Va Vi
protrombin trombin XIII
fibrinogen fibrin fibrinová síť degradační
produkty fibrinu
akt. prot. C prot. C
prot. S
trombomodulin
vnitřní cesta vnější cesta
ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM
plazmin
VIIIa
XIa VIIa/TF
Xa
protrombin trombin XIII
fibrinogen fibrin fibrinová síť
vnitřní cesta vnější cesta
Možnosti zásahu antikoagulancii
1) inhib. trombinu - přímé (hirudiny, gatrany)
- nepřímé (heparin, LMWH)
2) inhibitory f. Xa - přímé (xabany)
- nepřímé (heparin, LMWH,
pentasacharidy-
fondaparinux)
3) inhibitory faktorů závislých na vitaminu K
(antag. vitaminu K)
KOAGULAČNÍ SYSTÉM
IX IX IXa
VIII VIIIa VIIIi
XIa VIIa/TF
X Xa X
VIIa/TF
V Va Vi
protrombin trombin XIII
fibrinogen fibrin fibrinová síť degradační
produkty fibrinu
akt. prot. C prot. C
prot. S
trombomodulin
vnitřní cesta vnější cesta
ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM
plazmin
hepariny, hirudiny,ximelagatran
hepariny, pentasacharidy
INHIBITORY ÚČINKU TROMBINU
a) nepřímé (heparin, LMWH)
- neinhibují trombin vázaný fibrinem či f.Xa
b) přímé (hirudiny, nekovalentní a
kovalentní inhibitory)
- spolehlivější antitrombotický efekt
AT III
LMWH, UFH blokáda katalatického
místa zprostředkována
aktivací ATIII hepariny
TROMBIN
TROMBIN
HIRUDIN reversibilní blokáda
katalytického místa
a vazného místa
fibrinu
katalyt.
místo
MELAGATRAN reversibilní blokáda
katalytického místa
NEPŘÍMÉ INHIBITORY
TROMBINU
PŘÍMÉ INHIBITORY
TROMBINU
TROMBIN
protrombin
fibrinogen fibrinová
zátka
vnitřní
cesta
AT AT AT
nepřímý inhibitor
(LMWH, heparin)
Xa
antitrombin
Mechanismus účinku nepřímých
inhibitorů trombinu
vnější
cesta
trombin
trombin
protrombin
fibrinogen fibrinová
zátka
vnitřní cesta
nepřímý inhibitor (LMWH, heparin, pentasacharid)
Xa
antitrombin
Inhibice f. Xa je účinnější než inhibice trombinu
vnější cesta
trombin
trombin
či f.Xa
inhibice 1 molekuly f. Xa zabrání aktivaci tisíce molekul
trombinu
HEPARIN (nefrakcionovaný - UFH)
• přirozeně se vyskytující nepřímý inhib. trombinu -
• působí druhotně, tj. aktivací antitrombinu
• po nitrožilní aplikaci efekt asi 2 hod
• k zajištění efektu kontinuální infuze
• variabilní degradace a vazba → monitorace
účinku dvoj- až trojnásobné prodloužením
aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas)
• neprochází placentární barierou,
zákl.sekvence
HEPARIN • nutnost kontinuální infuze (sc. aplikace nespolehlivá)
• neschopnost predikce dávky (vazbou, nestandartní kinetikou)
• neschopnost inaktivovat trombin již vázaný na fibrin, příp. fibrin degradační produkty
• vazba na proteiny plazmy, při zmnožení - rezistence
• neutralizace destičkovým faktorem 4
• vznik trombocytopenie (HIT), krvácení
• průměrná účinná dávka 30 tis. j/24h
• neutralizace protamin sulfátem
• nahrazen frakcionovanými hepariny
Protamin sulfát – antidotum heparinu
• protein extrahovaný ze spermatu ryb, nyní
rekombinantní
• inaktivuje plně účinek heparinu a částečně účinek
nízkomolekulárních heparinů
• komplex heparin-protamin postrádá
antikoagulační aktivitu
• aplikace parenterálně
• pozor na alergické reakce
zákl.sekvence
Působení heparinu, LMWH a pentasacharidů
AT III
UFH
TROMBIN
vazné místo fibrinogenu
TROMBIN
TROMBIN
AT III
AT III
AT III
v
a
z
b
a
UFH LMWH
UFH, LMWH
TROMBIN
AT III
AT III
f.Xa
AT III
PENTASACHARIDY
katalytické místo
pro f. Xa a trombin
f.Xa
AT III
Frakcionace molekuly heparinu
mízkomol. heparin
LMWH
pentasacharidy heparin
(UFH)
% d
istr
ibuce
Rozdíly mezi LMWH
– počet sacharidových jednotek
sacharid.
jednotky 10 15 20 25
enoxaparin
bemiparin
reviparin
parnaparin
nadroparin
dalteparin
tinzaparin
Farmakodynamický účinek heparinu a LMWH
koagulace • inhibice katalytické funkce trombinu a f. Xa
• útlum aktivity tkáňového f. (TF) uvolněním jeho
inhibitoru - TFPI (tissue factor pathway inhibitor)
zánět • inhibice zánětu blokádou NFҡB a vasoadhezivních mol.
• inhibice matrix-degradujících enzymů (↓ propagace
zánětu, ↓ neoproliferace a stabilizace plátu)
proliferace a diseminace
• inhibice interakce trombocytů s nádorovými bb.
Nízkomolekulární hepariny (LMWH)
• depolymerizace heparinu (prům. 15 sachadid. j.)
• inhibují více fXa a méně trombin (LMWH s
delším řetězcem inhibují více trombin)
• neschopny inaktivovat trombin vázaný na fibrin
• delší doba účinku
• předvídatelný efekt
• lepší s,c. resorpce
• snížená indukce trombocytopenie (HIT)
• jen neúplně neutralizovány protaminem
Významné rozdíly mezi LMWH
průměr mol. hm.
antiXa/antiIIa
biol. dostupnost t 1/2
enoxaparin Clexane
4 200 10:1 100% 4-7 h
bemiparin Zibor
3 600 8:1 96% 5-6 h
nadroparin Fraxiparin
4 600 4:1 88% 3-4 h
dalteparin Fragmin
5 000 3:1 90% 3-5 h
parnaparin Fluxum
4 500 4:1 90% 5-6 h
zpracováno podle platných SPC
SÚKL, SPC 2011
pom
ěr a
nti
Xa/a
nti
IIa
Porovnání efektu anti Xa/anti IIa
SÚKL, SPC 2011
pla
sma
tick
é p
olo
časy
(t1
/2)
v h
od
Porovnání plasmat. poločasů (t1/2)
4-7
5-6 5-6
3-4
3-5
Indikace, KI a NÚ heparinu a LMWH
Indikace: prevence a léčba trombóz a trombembolií v různých lokalizacích (flebotrombózy, perioperační stavy, …)
• akutní koronární syndromy
KI: krvácivé stavy, zvýšené riziko krvácení (vřed. choroba,..)
• přecitlivělost
NÚ:
• krvácení v různých lokalizacích, obávané je do CNS
• krvácení v místě vpichu (LMWH)
• trombocytopenie - HIT (heparin)
PENTASACHARIDY – výborná data, léčebně zatím nedoceněny
• analoga pentasach. sekvence heparinu blokující f.Xa
• jednoduché dávkování, dlouhý a předvidatelný efekt
• nevýhoda: parent. aplikace
• srovnatelná účinnost a vyšší bezpečnost proti
LMWH (u AKS, v ortoped. indikacích, v léčbě DVT)
• fondaparinux, (ve vývoji idraparinux)
IIa II
fibrinogen fibrinová zátka
vnitřní
cesta
AT Xa AT AT
fondaparinux
Xa
antitrombin
Mechanismus účinku pentasacharidů
vnější
cesta
PENTASACHARIDY - INHIBITORY f.Xa
• blokují selektivně faktor Xa, analoga pentasacharidové
sekvence heparinu, aktivují ATIII
• výhody: jednoduché dávkování,
dlouhý efekt, předvidatelný efekt
• nevýhoda: neznalost antidota
• fondaparinux:
• prevence a léčba perioperačních TEN a léčba AKS
• proti LMWH výhodnější v profylaxi DVT
• registrován a zařazen do systému úhrad
• indaparinux: aplikace 1x týdně
AT III
AT III
f.Xa
AT III
VIIIa
vnitřní cesta vnější cesta
Xa
protrombin trombin
fibrinogen fibrin fibrinová síť
Přímé inhib. trombinu - dabigatran
trombin
dabigatran - přímá
blokáda katalytického
místa trombiinu
Dabigatran
• perorálně dostupné proléčivo
• aktivní substance s rychlým nástupem účinku (max. efekt do hodiny)
• dlouhá doba působení (aplikace 2x denně)
• v profylaxi TEN – srovnatelný s enoxaparinem
• v léčbě TEN – srovnatelný s enoxaparinem
• v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a
bezpečnější proti warfarinu
VIIIa
vnitřní cesta vnější cesta
Xa
protrombin trombin
fibrinogen fibrin fibrinová síť
Přímé inhibitory Xa – XABANY nadějné očekávání
f.Xa
přímá blokáda
katalyt. místa fXa
(rivaroxaban,
apixaban)
Xabany
– přímé inhibitory f. Xa
rivaroxaban, apixaban, otamixaban, edoxaban,…
Rivaroxaban (Xarelto)
– charakteristika efektu
• reversibilní přímý inhibitor f. Xa (i vázaného na fibrin)
• vazba na katalytické místo f. Xa
přímo bez vstupu AT
• inhibuje aktivaci trombinu (vnitřní i
vnější cestu), ale neinhibuje
aktivitu trombinu
f. Xa
katalyt.
místo rivaroxaban
Rivaroxaban
• perorální účinek
• t1/2 6-9 hod, aplikace 1-2x denně
• prediktabilní odpověď
• v tromboprofylaxi u ortopedických operací a fibrilace síní, léčba DVT
• srovnatelná účinnost a větší bezpečnost proti enoxaparinu (ortopedické operace)
• Registrace v roce 2010
Rivaroxaban – účinnost, bezpečnost
v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů -
kyčel (RECORD 1, 5 týdnů)
krvácení význ.
20
inc
iden
ce (
%)
TEN závažné
10
RRR 88%
TEN sympt.
rivaroxaban
enoxaparin
0
1
2
3
4
0.5% 0.3% 0.1%
0.3% 2.0% 0.2%
1.1% 3.7%
TEN celkem RRR 70%
Rivaroxaban – účinnost, bezpečnost
v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů –
koleno (RECORD 3, 2 týdny)
TEN celkem
krvácení význ.
20
incid
en
ce (
%)
0
TEN závažné 10
NS
RRR 49%
RRR 62%
TEN sympt.
rivaroxaban
enoxaparin
RRR 65%
0.5% 0.6% 18.9% 9.6% 2.6% 1.0% 2.0% 0.7%
Rivaroxaban vs warfarin u FiS
prim. ukazatel: iktus, syst. embolie
Studie ROCKET AF
0
1
2
3
4
5
6
0 120 240 360 480 600 720 840 960
warfarin
HR (95% CI): 0,79 (0,66, 0,96)
P-value Non-Inferiority: <0.001
dny od randomizace
ku
mu
lati
vn
í výskyt
(%)
rivaroxaban
rivaroxaban warfarin
výskyt příhod 1.71 2.16
21%
Rivaroxaban - výhody a nevýhody -
srovnání s warfarinem
spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat
dávku ( variabilita efektu a rizika lék.
interakcí)
rychlý nástup účinku po perorálním podání (apl. 1-2x denně)
vyšší adherence k léčbě
nedostupnost antidota
nižší spolehlivost testů k monitorování antikoagulační aktivity
vyšší cena
Rivaroxaban - souhrn
v profylaxi TEN u ortop. operací – účinnější proti
enoxaparinu (registrován)
v léčbě flebotrombózy a TEN – srovnatelný s
enoxaparinem (v registraci)
v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější
proti warfarinu (v registraci)
Apixaban
přímý inhibitor f. Xa
perorální i nitrožilní aplikace
prediktabilní odpověď bez nutnosti
monitorace
t1/2 8-12 hod., aplik. 1-2x denně
více metabol. cest, ↓ riziko interakcí
Apixaban – účinnost, bezpečnost
v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů
(ADVANCE 3)
DVT celkem
krvácení význ.
4
incid
en
ce (
%)
0
TEN závažné 2
NS
RRR 68%
RRR 60%
TEN celk./celk. +
apixaban
enoxaparin
RRR 64%
0.7% 0.8% 3.6% 1.1% 1.1% 0.5% 3.9% 1.4%
Apixaban - souhrn
v profylaxi TEN u ortop. operací – účinnější proti
enoxaparinu (v registraci)
v léčbě flebotrombózy a TEN ve fázi klin. hodnocení
v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a
bezpečnější proti ASA, srovnání s warfarinem ve
fázi klin. hodnocení
Srovnání účinku různých léčebných přístupů v prev.
iktu a syst. embolizace u fibrilace síní
warfarin vs. placebo
warfarin vs. ASA
warfarin vs. ASA + clopidogrel
warfarin vs. rivaroxaban
warfarin vs. dabigatran 2x110mg
warfarin vs. dabigatran 2x150mg
0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0
lepší warfarin lepší přímý inhibitor
↓ o 21%
↓ o 34%
Přímé inhibitory trombinu a f. Xa
farmakoekonom. pohled – náklady
na QALY v indikaci prervence iktu
při FiS
• vyšší přímé náklady
(cca 300 Kč/den)
• větší účinnost
• vyšší bezpečnost
QALY – rok kvalitního života
• hirudin – přirozený protein Hirudo officinalis
• bivalirudin, lepirudin, desirudin – analoga s lepší resorpcí, delším poločasem účinku a větší afinitou k trombinu
• vysoká cena, téměř neužívány
• metaanalýza ukazuje jen nevýznamně nižší mortalitu u AKS proti standardní léčbě (ASA, LMWH)
Hirudin, bivalirudin, lepirudin,
desirudin
Hirudin, bivalirudin, lepirudin, desirudin
TROMBIN
• přímé trombinové inhibitory
• reversibilní blokáda katalytického
místa a vazného místa fibrinu
• proteiny, parenterální aplikace
• relat. kratší doba účinku (30-150 min)
• indikace:
• heparinem indukovaná trombocytopenie -
HIT (protilátky proti komplexu heparin a
PF4)
• AKS, intervence (PTCA,..)
• DVT, plicní embolie
Gatrany
– přímé inhib. trombinu
Dabigatran (Pradaxa) – charakteristika
• reversibilní přímý inhibitor trombinu
• vazba na katalytické místo
trombinu přímo
bez vstupu AT
• inhibuje trombin
volný i vázaný na fibrin
trombin
katalyt. místo
fibrinová síť
dabigatran
Dabigatran - vlastnosti
perorální účinek (dostupnost proléčiva 6%)
prediktabilní odpověď (není nutno monitorovat)
rychlý nástup účinku (1-2 hod)
dlouhý efekt - t1/2 12-17 hod, aplik. 1-2x denně
substrát P-gp (interakce)
eliminován renální cestou
Dabigatran - výhody a nevýhody - srovnání
s warfarinem
spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat
dávku ( variabilita efektu a rizika lék.
interakcí)
rychlý nástup účinku po perorálním podání (apl. 1-2x denně)
vyšší adherence k léčbě
nedostupnost antidota
nižší spolehlivost testů k monitorování antikoagulační aktivity
vyšší cena
Dabigatran – účinnost, bezpečnost
v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů
(RE-MODEL, N-3494, 4-5 týdnů)
DVT, PE, celk.
mortalita
0
10
20
30
37,5
150 mg
40,5
220 mg enoxaparin dabigatran D
VT, P
E, m
ort
ali
ta (
%) významné krvácení
význ
.
krv
ácen
í (%
)
0
1,0
2,0
enoxaparin dabigatran
40
36,4
40 mg 150 mg 220 mg 40 mg
1,3 1,3 1,5
Srovnatelná účinnost a bezpečnost jako LMWH v profylaxi TEN
0.01
0.02
0.03
0.05
0.04
ku
mu
lati
vn
í ri
zik
o
RR 0.91
(95% CI: 0.74–1.11)
p<0.001 (NI)
p=0.34 (Sup)
RR 0.66
(95% CI: 0.53–0.82)
p<0.001 (NI)
p<0.001 (Sup)
roky 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
0.0
warfarin
dabigatran 2x110 mg
dabigatran 2x150 mg
Connolly SJ., et al. NEJM
RRR
34%
Dabigatran a warfarin u fibrilace síní v prevenci iktu
a trombembolie (RELY)
Dabigatran - souhrn
v profylaxi TEN u ortop. operací – srovnatelný s
enoxaparinem (registrován)
v léčbě flebotrombózy a TEN – srovnatelný s
enoxaparinem (v registraci)
v profylaxi iktu u fibrilace síní je v dávce 2x150 mg
účinnější či v dávce 2x110 mg bezpečnější proti
warfarinu (v registraci)
KOAGULAČNÍ SYSTÉM
IX IX IXa
VIII VIIIa VIIIi
XIa VIIa/TF
X Xa X
VIIa/TF
V Va Vi
protrombin trombin XIII
fibrinogen fibrin fibrinová síť degradační
produkty fibrinu
akt. prot. C prot. C
prot. S
trombomodulin
vnitřní cesta vnější cesta
ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM
plazmin
hepariny, hirudiny,ximelagatran
hepariny, pentasacharidy
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN
- dikumarol a jeho deriv. užívány k hubení
hlodavců
- suicidium - porucha koagulace
- 1954 zaveden do praxe, jeden z prvých
léčených president Eisenhower
- Stalin otráven Berijou – právě warfarinem.
warfarin
KUMATOX - jed na potkany a myši
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN
- t.č. jediné široce dostupné perorálě účinné
antikoagulans
- dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny
- velká interindivid. variabilita efektu - monitorace
- inhibice syntézy „vitamin K depend.“ faktorů
(koagul. i antikoagul.)
- v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhibicí syntézy
antikoagul. faktorů - proteinu C a S
vitamin K warfarin
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN
- inhibice syntézy „vitamin K depend.“ faktorů (koagul. i
antikoagul.)
- t.č. jediné registrované perorálě účinné antikoagul.
- dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny
- 5x účinnější stereoizomer metabol. CYP 2C9
- velká interindivid. variabilita – metabol., interakcí s
potravou a s léky, příjmem vit. K v potravě
- nutno monitorovat efekt (INR)
- v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhib. synt. antikoagul.
faktorů), vhodné krýt LMWH
KOAGULAČNÍ SYSTÉM
IX IX IXa
VIII VIIIa VIIIi
XIa VIIa/TF
X Xa X
VIIa/TF
V Va Vi
protrombin trombin XIII
fibrinogen fibrin fibrinová síť degradační
produkty fibrinu
akt. prot. C prot. C
prot. S
trombomodulin
vnitřní cesta vnější cesta
ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM
plazmin
antivitaminy K
tPA
Warfarin metabolizován velmi polymorfním CYP2C9
3 polymorfizmy zásadně měnící aktivitu:
• pomalí metab. (6-9% populace)
• střední metab. (10-20%populace)
• rychlí metab. (většina populace)
až 30 násobné rozdíly aktivity
Warfarin – velká iterindividuální i
intraindividuální variabilita účinku
• variabilita farmakodynamická
- ihibice polymorf. reduktázy vit. K
• variabilita farmakokinetická
- biotransformace polymorfními
isoenzymy CYP (2C9, 1A1, 1A2)
• významné lékové interakce
• výrazná závislost na příjmu vit. K
Lékové interakce warfarinu na CYP 2C9
substráty
warfarin
sartany
antirevmatika
PAD
inhibitory
amiodaron
klopidogrel
fluvastatin
antirevmatika
induktory
třezalka
Klinicky významné interakce s inhibitory CYP2C9:
častá komedikace warfarinu s amiodaronem,
s fluvastatinem a s antirevmatiky
Příčiny velké intra- i interindividuální
variability účinku warfarinu
intraindividuální variabilita:
• kolísá příjem vitaminu v potravě
• významné lékové interakce s warfarinem (zejm.
NSA, amiodaron)
intraindividuální variabilita:
• polymorfizmus metabolizmu (CYP2C9)
• polymorfizmus cílového enzymu (reduktázy vit. K)
Warfarin – mechanizmus interakcí
• ovlivnění absorpce (pryskyřice)
• vytěsnění z vazby na albumin (ASA)
• indukce či inhibice hepat. enzymů CYP2C9
- indukce: barbituráty, rifampicin, alkohol,…
- inhibice: amiodaron, propafenon, klarithromycin,
klopidogrel, omeprazol, fluvastatin, NSA,
cefalosp., karbimazol, metronidazol ,…
• příjem vit. K v potravě (zelenina, ATB, laxativa,…)
INR pod 2.0 - riziko trombembolie
1.0 1.5 3.0 4.0 7.0
1
3
5
10
15
2.0
po
měr
riz
ika
INR
Úzké terapeutické spektrum warfarinu
riziko
trombembolie
riziko
krvácení
INR nad 4.0 - riziko krvácení
terapeutické
spektrum
Indikace warfarinu
• prevence embolizace u fibrilace síní
• prevence embolizace u chlopenních protéz
• prevence embolizace při flebotrombózách
• prevence embolizace při aneurysmatu LK
• prevence recidivy embolizace do plicnice
• trombofilní stavy
Kontraindikace warfarinu
• krvácivé stavy (floridní)
• stavy s vysokým rizikem krvácení (vřed. ch., kolitis, Crohnova ch., nekontrolovaná hypertenze,…)
• gravidita
Dávkování warfarinu
• léčbu warfarinem zahajujeme při léčbě LMWH
• iniciace dávkou 5 mg denně, kontroly INR á 3-5 dnů
do stabilizace účinné hodnoty INR (u pomalých metabolizátorů iniciace 3 mg)
• korekce dávky podle INR (nejméně á 4 týdny)
• zajistit minim. kolísání příjmu vit. K v potravě
(stejné dávky zeleniny)
Léčba krvácení v rámci antikoagulační léčby
WARFARIN
• přerušit léčbu
• vitamin K1 p.o. (1-10 mg), event. i.v. (riziko anafylaxe)
• čerstvá mražená plazma
• zvážit Prothromplex
Riziko krvácení po 7. dekádě, u jaterní či renální
insuf., po iktu, při anamnéze krvácení, u diabetu,
při nespolupráci, v prvých týdnech po zavedení
Léčba tepenné trombózy - aktivace
fibrinolýzy
Tissue-type (t-PA) aktivátory
Urokinase type (u-PA) plasminu
inhibitory
aktivátoru
plasminogenu
PAI-1
PAI-2
PAI-3
plasminogen plasmin
inhibitory
plazminu 2-antiplasmin
2-makroglobulin
FIBRIN degradační produkty
fibrinu
SCHÉMA FIBRINOLÝZY
t-PA - tissue-type aktivátory
plasminogen activator plasminu inhib. aktivátoru
plasminog. (PAI)
plasminogen plasmin
FIBRIN degradační produkty
fibrinu
SCHÉMA FIBRINOLÝZY
altepláza
streptokináza
Rozdělení fibrinolytik
• I. generace (neselektivní) – vedle vlastního
rozpuštění trombu navodí i systémovou aktivaci
plazmatického plazminu - plasmin aktivuje
bradykinin (vazodilatace, TK), štěpí fibrinogen a
prokoagul. faktory ( riziko krvácení)
(streptokináza)
• II. generace (selektivní) – specifická vazba na fibrin
bez aktivace plazmatického plazminu
(rt-PA – altepláza,…)
Výhody a nevýhody zákl. fibrinolytik
streptokináza: účinná, ekonomicky výhodná
neselektivní - hypotenze, antigenní
v praxi málo užívaná pro NÚ
altepláza (r-tPA): vysoce a rychle účinná, nákladná
selektivní – málo NÚ, neantigenní
dnes „zlatým standardem“ (Actilyse)
Fibrinolytika odvozená z t-PA (delší účinek, vyšší specificita k fibrinu)
altepláza lanotepláza
TNK retepláza
Indikace fibrinolytik obnovení tkáňové perfuze u akut. trombot. stavů
• plicní embolizace (významná)
• tepenné trombózy a embolie v syst. řečišti
• flebotrombózy v obl. velkých žilních systémů
• akutní koronární trombózy, tj. akut. IM
Kontraindikace fibrinolytik
krvácivé stavy či riziko krvácení
• recentní operace, punkce tepny či trauma
• vředová ch., recentní iktus, nádorové onem.
Závislost efektu trombolýzy na
časovém intervalu od vzniku IM
Pokles mortality (%)