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I FARMACI BIOLOGICI NELLE MALATTIE I FARMACI BIOLOGICI NELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHE
Leonardo Punzi Leonardo Punzi Cattedra ed UOC di Reumatologia Cattedra ed UOC di Reumatologia
Università di PadovaUniversità di Padova
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�� Febbre Mediterranea Familiare (FMF)
� Iper IgD con febbre periodica (HIDS) o Mevalonate K inase syndrome (MKS)
� Artrite Piogenica sterile, Pioderma gangrenoso, Acn e (PAPA)
FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE
� Artrite Piogenica sterile, Pioderma gangrenoso, Acn e (PAPA)
� Muckle-Wells syndrome (MWS)
� Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)
� Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NO MID)
� TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)
________________________________________________________________________
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Tipo di TrasmissioneTipo di Trasmissione Autosomica Recessiva
Gene coinvoltoGene coinvolto ?
CromosomaCromosoma ?
ProteinaProteina ?
Aspetti cliniciAspetti clinici
Caratteristiche generali Caratteristiche generali Ricorrenti attacchi febbrili di durata < 72 ore ass ociati ad impegno
SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA FMFFMF
Caratteristiche generali Caratteristiche generali degli episodidegli episodi
Ricorrenti attacchi febbrili di durata < 72 ore ass ociati ad impegno infiammatorio sierositico, articolare, cutaneo. Nel la maggior parte
dei casi gli episodi si autolimitano, ma persiste u no stato di infiammazione subclinica che predispone all’amiloid osi
Impegno CutaneoImpegno Cutaneo Eritema erisipeloide
Impegno OculareImpegno Oculare Raro
ImpegnoImpegnomuscolomuscolo--scheletricoscheletrico
Frequente monoartrite
Impegno addominaleImpegno addominale Peritonite sterile (85%), ricca di polimorfonucleat i
Amiloidosi Frequente a lungo termine, di tipo grave
TerapiaTerapia Colchicina; in casi refrattari: Interferon, Talidom ide, ?
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Nel 1997, da un gruppo di francesi, è stato individ uato il gene responsabile della FMF, chiamato MEFVMEFV (MEditerranean FeVer) (French FMF Consortium: A candidate gene for familia l
Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17:25-31 )
Questo gene codifica una proteina di 781 aminoacidi chiamata pyrinpyrin (o marenostrin) che è espressa soprattutto nei polimorfonucleati e nei monociti attivati da citoch ine.
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CCCCPYRINPYRIN
ORDINE E POSIZIONI RELATIVE DEI DOMINI FUNZIONALI D ELLA ORDINE E POSIZIONI RELATIVE DEI DOMINI FUNZIONALI D ELLA PYRIN CON LE RELATIVE POSIZIONI AMINOACIDICHEPYRIN CON LE RELATIVE POSIZIONI AMINOACIDICHE
BBBB --ZFZF B30.2B30.2
MEFVMEFV
CCCCPYRINPYRIN
1-92 375 407 408 576 577 781
BBBB --ZFZF B30.2B30.2
BB-ZF=B-box zinc-finger domain; CC=coiled-coil doma in;
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� PyD=Pyrin DomainPyD=Pyrin Domain
�� Caspase Activating and Recruitment Domain (CARD)Caspase Activating and Recruitment Domain (CARD)
� DD=Death Domain
DEATH DOMAINS SUPERFAMILYDEATH DOMAINS SUPERFAMILY
� DD=Death Domain
� DED=Death Effector Domain
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PYRINPYRIN
Apoptosis associated SpeckApoptosis associated Speck--like protein containing a CARD (ASC)like protein containing a CARD (ASC)
CARD/NODCARD/NOD
BBBB--ZFZF CCCC B30.2B30.2PYRINPYRIN
PYRINPYRIN CARD/NODCARD/NOD
CARD/NODCARD/NODPROCASPASI-1
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PROPRO--INFLAMMATORY INFLAMMATORY
CYTOKINESCYTOKINES
ASC ASC + +
PROCASPASEPROCASPASE--1 1 + +
PROCASPASEPROCASPASE--1 1 + +
ASCASC
CASPASECASPASE--11attivataattivata
PRO ILPRO IL--11ββββββββ
ILIL--11ββββββββ
ANTIANTI--INFLAMMATORY INFLAMMATORY
CYTOKINESCYTOKINES
ASC ASC + +
PYRIN PYRIN + +
PYRIN PYRIN + +
ASCASC
SUPPRESSION OF ILSUPPRESSION OF IL--1 1 PROCESSINGPROCESSING
INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE
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Serosal CellSerosal Cell
Proinflammatory cytokine
Cytokine receptorNeutrophilNeutrophil
IL-1B
NF-kBIkB
NucleusNucleusPyrinPyrin
kB site
-Target Genes
COX-2
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FMF HIDS PAPA MWS FCAS
Tipo di Tipo di Trasmiss.Trasmiss.
A.R. A.R. A.D. A.D. A.D.
GeneGene MEFV MVK CD2BP1/PSTPIP CIAS1 CIAS1
CromosomaCromosoma 16p13 12q24 15q24 1q44 1q44
ProteinaProteina Pyrin Mevalonato chinasi CD2BP1/PSTPIP Cryopyrin Cryopy rin
Int.CutaneoInt.Cutaneo Eritema erisipeloide
Rash maculo-papulare
Pioderma gangrenoso,
Acne
Rash simil-orticarioide
Simil-orticaria
da freddo
Int. OculareInt. Oculare Raro Raro No Congiuntivite, rara elev. Nervo
Congiuntiviterara elev. Nervo
otticoite
Int. Appar. Int. Appar. Locomot.Locomot.
Monoartrite Artralgia, talvolta oligoA e mialgie
Artrite sterile, piogenica
Dolore lancinante agli
artiinf.,artralgia, talvolta artrite
Artralgia, rare
mialgie
Int. Addom.Int. Addom. Peritonite sterile(85%)
Frequente dolore No Talvolta
Elementi Elementi distintividistintivi
Eritema erisipeloid
Linfoadenopat, IperIgD,Aumento
mevalonato urinario durante
le crisi
Infiamm.ricorr distruttiva articolare, cutanea e muscolare
Ipoacusia neuro-
sensoriale
Lesioni simil-
orticariada freddo
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Queste condizioni sono causate da uno sregolamento del sistema dell’immunità innata, senza un coinvolgimento dei T-linfociti o di (auto) anticorpi specifici
Le malattie Le malattie autoinfiammatorie sistemicheautoinfiammatorie sistemiche (MAIS) sono un gruppo di affezioni (MAIS) sono un gruppo di affezioni (ereditarie) caratterizzate da ricorrenti episodi di infiammazione (ereditarie) caratterizzate da ricorrenti episodi di infiammazione
apparentemente primitivaapparentemente primitiva
Mc Dermott MF et al. Germline mutations in the extr acellular domains of the 55kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited auto inflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44
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Rispetto alla vecchia denominazione di “ febbri periodiche ereditarie ” quella di malattie autoinfiammatorie sistemiche è considerata più appropriata in quanto :
a) Non tutte queste malattie sono caratterizzate da fe bbre
MAIS e FEBBRI PERIODICHE EREDITARIEMAIS e FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE
a) Non tutte queste malattie sono caratterizzate da fe bbreb) Alcune (forme sporadiche) non riconoscono storia familiarec) I caratteri che accomunano maggiormente queste fo rme sono
riferibili più ai meccanismi infiammatori che a que lli genetici
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�� Febbre Mediterranea Familiare (FMF)
� Iper IgD con febbre periodica (HIDS) o Mevalonate K inase syndrome (MKS)
� Artrite Piogenica sterile, Pioderma gangrenoso, Acn e (PAPA)
� Muckle-Wells syndrome (MWS)
� Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)
� Neonatal -onset multisystem inflammatory disease (NOMID)
PRINCIPALI MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE PRINCIPALI MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHESISTEMICHE
CRYOPYRIN ASSOCIATED
PERIODIC SYNDROMES
(CAPS)� Neonatal -onset multisystem inflammatory disease (NOMID)
� TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)
� Sindrome di Blau
� M. di Behçet ?
� M. di Crohn ?
� M.di Still ?
� Gotta ?
�_________________________________________________________________________
? = malattie che si ritiene possano essere autoinfi ammatorie o che posseggono alcuni meccanismi fisiopatologici simili a quelli delle au toinfiammatorie
(CAPS)
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Activation of NALP3 InflammasomeActivation of NALP3 Inflammasome
(Church LD et al Nature Rheumatol, 2007)
![Page 17: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/17.jpg)
CRYOPYRINOPATIECRYOPYRINOPATIE
� Si tratta di un gruppo di affezioni a carattere auto somico dominante aventi in comune delle mutazioni a carico della cryopyrin:
• Familial cold autoinflammatory syndrome ( FCASFCAS) or Familial Cold Urticaria
• Muckle -Wells syndrome ( MWSMWS) • Muckle -Wells syndrome ( MWSMWS)
• Neonatal-onset multisystem inflammatory disease ( NOMID) (CINCA:CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articu lar syndrome)
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Le criopirinopatieLe criopirinopatie
Caratteristiche comuni:Caratteristiche comuni:� Upregulation di citochine (IL1, IL18, IL33)� Infiammazione a livello sistemico� Assenza di infezione
Shinkai et al. Cryopyrin-associated periodic syndro mes and autoinflammation. Clin Exp Dermatol 2007
![Page 19: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/19.jpg)
� La Cryopyrin (detta anche NALP3, PYPAF1, CATERPILLE R 1.1) è codificata dal gene CIAS1CIAS1 che si trova sul cromosoma 1q44
Feldman et al. Am. J. Hum. Genet. 71:198-203, 2002
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� La cryopyrin è membro di una grande famiglia di proteine chiamate NODs (chiamate anche proteine CATERPILLER) implicate CATERPILLER) implicate nella regulazione della risposta immune e nell’apoptosi sia degli animali che delle piante
![Page 21: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/23.jpg)
Tipo di TrasmissioneTipo di Trasmissione Autosomica Dominante
GeneGene TNFRSF1ATNFRSF1A
CromosomaCromosoma 12
ProteinaProteina TNFRSF1ATNFRSF1A
Aspetti cliniciAspetti cliniciEsordioEsordio Generalmente <20 anni, ma anche fino a 40
SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA TRAPSTRAPS
EsordioEsordio Generalmente <20 anni, ma anche fino a 40
Impegno CutaneoImpegno Cutaneo Rash maculo, placche edematose, edema periorbitale monolaterale
Impegno articolareImpegno articolare Le artralgieartralgie si hanno in circa 2/3 dei pazienti, con una distrib uzione mono- od oligo-articolare; l’ artriteartrite è meno frequente, si può avere un versamento con concomitante flessione articolare
Impegno muscolareImpegno muscolare Le mialgiemialgie colpiscono di solito un solo gruppo muscolare alla volta, spesso la radice di un arto, con tumefazione, calor e e dolorabilità
Impegno addominaleImpegno addominale Il dolore addominaleIl dolore addominale è il sintomo d’esordio più frequente : può essere grave ed accompagnato da diarrea o stipsi, nausea o vomito.
AmiloidosiAmiloidosi Frequente
TerapiaTerapia Buona efficacia da Etanercept (anti-TNF) e Anakinra (anti-IL1)
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SCHEMA FISIOPATOLOGICO PROPOSTO PER LA TRAPS SCHEMA FISIOPATOLOGICO PROPOSTO PER LA TRAPS
Soggetti NormaliSoggetti Normali Soggetti con TRAPSSoggetti con TRAPS
TNFTNF--R1 solubiliR1 solubili
TNFTNF--R1R1
Bassa trasmissione Bassa trasmissione intracellulare del segnale intracellulare del segnale
per il TNFper il TNFAlta trasmissione Alta trasmissione
intracellulare del segnale intracellulare del segnale per il TNFper il TNF
= metalloproteasi attiva
Membrana Membrana cellularecellulare
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GRANULOMATOUS INFLAMMATORY SYNDROMESGRANULOMATOUS INFLAMMATORY SYNDROMES
� Crohn’s Disease (CD)
� Early onset sarcoidosis (EOS)
� Blau syndrome (BS)� Blau syndrome (BS)
CARD15/NOD2CARD15/NOD2
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Tipo di TrasmissioneTipo di Trasmissione Autosomica Dominante
GeneGene CARD15/NOD2CARD15/NOD2
CromosomaCromosoma 16
ProteinaProteina CARD15CARD15
Aspetti cliniciAspetti cliniciEsordioEsordio Generalmente nell’infanzia, ma anche più tradivamen te
SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA S.di BLAUS.di BLAU
EsordioEsordio Generalmente nell’infanzia, ma anche più tradivamen te
Impegno CutaneoImpegno Cutaneo Rash maculoRash maculo--papulosopapuloso , soprattutto a braccia e gambe
Impegno articolareImpegno articolare Si ritrova in quasi tutti i pazienti; è caratterizz ato da artrite simmetricacon talvolta aspetti tipo camptodactylia e cisti sinoviali; di solito non è erosiva
Impegno oculareImpegno oculare Uveite
Impegno visceraleImpegno viscerale Generalmente assente, anche se sono stati riportati (raramente) febbre, neuropatie craniali ed arterite
TerapiaTerapia Buona efficacia da basse dosi di steroidi, farmaci anti-IL1
![Page 27: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/29.jpg)
Miceli- Richard C, Lesage S, Rybojad M, Prieur A-M, Manouvrier-Hanu S, Häfner R,
Chamaillard M, Zouali H, Thomas G, Hugot J-P
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BLAU SYNDROMEBLAU SYNDROME
� Transmission autosomal-dominant disorder
� Gene: CARD 15 (NOD 2)
C r
12
3
Blau syndromeBlau syndrome
R334Q
R334W
L469F
CARDs
NACHT (NBD)
r o m o s o m e
16
CARD 15 (NOD 2)
8
5
6
7
9
10
11
4
L469F
Crohn’s diseaseCrohn’s disease
R702W
G908R
10071s
LRR
NAD
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![Page 32: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/33.jpg)
DISEASEDISEASE
Type 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders (inflammasomopathies)activation disorders (inflammasomopathies)
Type 2Type 2NFNF--kB activation disorderskB activation disorders
Type 3Type 3Protein folding disorders of the innate immunity sy stemProtein folding disorders of the innate immunity sy stem
PROVISIONAL MOLECULAR/FUNCTIONAL CLASSIFICATION OF AUTOINFLAMMATORY PROVISIONAL MOLECULAR/FUNCTIONAL CLASSIFICATION OF AUTOINFLAMMATORY DISEASES (DISEASES (Masters, Ann Rev Immunol, 2009, modified ))
Protein folding disorders of the innate immunity sy stemProtein folding disorders of the innate immunity sy stem
Type 4Type 4Complement disordersComplement disorders
Type 5Type 5Cytokine signaling disordersCytokine signaling disorders
Type 6 Type 6 Macrophage activation Macrophage activation
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DISEASEDISEASE GENE GENE (CHROMOSOME)(CHROMOSOME)
PROTEIN (synonyms) or PROTEIN (synonyms) or pathogenic stimuluspathogenic stimulus
Type 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders activation disorders (inflammasomopathies)(inflammasomopathies)
IntrinsicIntrinsicFCAS, MWS, NOMID/CINCAExtrinsicExtrinsicFMF PAPA CRMO/SAPHO
NLRP3/CIAS1 (1q44)
MEFV (16p13.3)PSTPIP1 (15q24–25.1)Complex
NLRP3 (cryopyrin, NALP3, PYPAF1)Pyrin (marenostrin) PSTPIP1 (CD2BP1)
Lipin-2Majeed syndromeHIDSRecurrent hydatidiform mole DIRAComplex/acquiredComplex/acquiredGout, pseudogoutFibrosing disorders Fibrosing disorders Type 2 diabetes mellitus Type 2 diabetes mellitus Schnitzler syndromeSchnitzler syndrome
LPIN2 (18p11.31) MVK (12q24) NLRP7 (19q13) IL1RN
ComplexComplexComplexComplexComplexComplexSporadic
Mevalonate kinase NLRP7 (NALP7, PYPAF3, NOD12)IL-1Ra
Uric acid/CPPDAsbestos/silica Asbestos/silica HyperglycemiaHyperglycemia
![Page 35: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/35.jpg)
DISEASEDISEASE GENE GENE (CHROMOSOME)(CHROMOSOME)
PROTEIN (synonyms) or PROTEIN (synonyms) or pathogenic stimuluspathogenic stimulus
Type 2Type 2NFNF--kB activation disorderskB activation disorders
Crohn’s disease
Blau syndrome
FCAS2 (Guadaloupe periodic fever)
Complex NOD2 (16p12) ATG16L1 (2q37.1) IRGM (5q33.1)
NOD2 (16p12)
Muramyl dipeptideNOD2 (CARD15)ATG16L1 IRGMp
NOD2 (CARD15)
FCAS2 (Guadaloupe periodic fever)NLRP12 (19q13.4) NLRP12 (NALP12)
Type 3Type 3Protein folders system of the Protein folders system of the innate immunity systeminnate immunity system
TRAPS Spondyloarthropathies
TNFRSF1A (12p13) ComplexHLA-B (6p21.3) ERAP1 (5q15)
TNFRSF1A (TNFR1, p55, CD120)
HLA-B27ERAP1 (ARTS1)
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DISEASEDISEASE GENE GENE (CHROMOSOME)(CHROMOSOME)
PROTEIN (synonyms) or PROTEIN (synonyms) or pathogenic stimuluspathogenic stimulus
Type 4Type 4Complement disordersComplement disordersaHUS
AMD
CFH (1q32) MCP (1q32) CFI (4q25) CFB (6p21.3) Complex
Complex
Complement factor HMCP (CD46)Complement factor IComplement factor BAutoantibodies
Complement factor HCFH (1q32)
Type 5Type 5Cytokine signaling disordersCytokine signaling disordersCherubism SH3BP2 (4p16.3) SH3-binding protein 2
![Page 37: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/37.jpg)
DISEASEDISEASE GENE GENE (CHROMOSOME)(CHROMOSOME)
PROTEIN (synonyms) or PROTEIN (synonyms) or pathogenic stimuluspathogenic stimulus
Type 6 Type 6 Macrophage activationMacrophage activation
Familial HLH
Chediak-Higashi syndrome
Griscelli syndrome
UNC13D (17q21.1) PRF1 (10q22) STX11 (6q24.2) Complex
LYST (1q42.3)
RAB27A (15q21.3)
Munc13-4Perforin 1Syntaxin 11Virus
LYSTy (CHS1)
Griscelli syndromeX-linked lymphoproliferative syndrome Hermansky-Pudlak syndrome Secondary HLH Atherosclerosis
RAB27A (15q21.3) SH2D1A (Xq25) HPS1-8 ComplexComplex
RAB27A SAPzHPS1-8aaCholesterol
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DISEASEDISEASEType 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders (responsive primarily to ILactivation disorders (responsive primarily to IL--1 blockade) 1 blockade)
CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) CRYOPYRIN DISEASES (CAPS)
ADULT ONSET STILL’S DISEASEADULT ONSET STILL’S DISEASE
GOUT AND PSEUDOGOUTGOUT AND PSEUDOGOUT
BEHBEHÇÇET’S SYNDROMEET’S SYNDROMEBEHBEHÇÇET’S SYNDROMEET’S SYNDROME
Familial Mediterranean Fever (FMF)Familial Mediterranean Fever (FMF)
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ANTIANTI--IL1 AND CRIOPIRINOPATIEIL1 AND CRIOPIRINOPATIE
MWSMWS
� Two patients whit intense refractory multi-system i nflammatory disease remitted within hours of administration of IL-1ra. The acute phase response abated completely within days and both patients have experienced sust ained complete remission of MWS-related inflammation, resolution of amyloid-rel ated nephrotic syndrome and no adverse effect over 3 years of daily anakinra thera py (Hawkins PN et al. Arthritis Rheum 2003;50:2583)
FCASFCAS
� Pretreatment of patients with anakinra was found to block clinical symptoms and � Pretreatment of patients with anakinra was found to block clinical symptoms and serological abnormalities following an experimental cold challange ( Hoffman HM et al. Lancet 2004;364:1779 )
CINCA/NOMIDCINCA/NOMID
� Dramatic clinical change with a diseppearance of fa tigue, rash, conjunctivitis, arthralgia ( Granel et al. Rheumatology 2005;44:689; Lovell et a l Arthritis Rheum 2005;52:1283 )
� Early and prolonged treatment with anakinra may pre vent deafness and abnormal neurological and skeletal development ( Rynne et al. Ann Rheum Dis 2006;65:533 )
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![Page 41: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/41.jpg)
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![Page 43: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/43.jpg)
DISEASEDISEASEType 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders (responsive primarily to ILactivation disorders (responsive primarily to IL--1 blockade) 1 blockade)
CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) CRYOPYRIN DISEASES (CAPS)
ADULT ONSET STILL’S DISEASEADULT ONSET STILL’S DISEASE
GOUT AND PSEUDOGOUTGOUT AND PSEUDOGOUT
BEHBEHÇÇET’S SYNDROMEET’S SYNDROME
Familial Mediterranea Fever (FMF)Familial Mediterranea Fever (FMF)
![Page 44: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/45.jpg)
![Page 46: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/46.jpg)
DISEASEDISEASEType 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders (responsive primarily to ILactivation disorders (responsive primarily to IL--1 blockade) 1 blockade)
CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) CRYOPYRIN DISEASES (CAPS)
ADULT ONSET STILL’S DISEASEADULT ONSET STILL’S DISEASE
GOUT AND PSEUDOGOUTGOUT AND PSEUDOGOUT
BEHBEHÇÇET’S SYNDROMEET’S SYNDROME
Familial Mediterranea Fever (FMF)Familial Mediterranea Fever (FMF)
Monosodium Urate (Gout) Calcium pyrophosphate (Pseudogout)
![Page 47: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/47.jpg)
![Page 48: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/48.jpg)
Ann Rheum Dis 2009
![Page 49: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/49.jpg)
DISEASEDISEASEType 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders (responsive primarily to ILactivation disorders (responsive primarily to IL--1 blockade) 1 blockade)
CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) CRYOPYRIN DISEASES (CAPS)
ADULT ONSET STILL’S DISEASEADULT ONSET STILL’S DISEASE
GOUT AND PSEUDOGOUTGOUT AND PSEUDOGOUT
BEHBEHÇÇET’S SYNDROMEET’S SYNDROME
Familial Mediterranea Fever (FMF)Familial Mediterranea Fever (FMF)
![Page 50: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/50.jpg)
RESISTANT BEHRESISTANT BEHÇÇET DISEASE RESPONSIVE TO ANAKINRA ET DISEASE RESPONSIVE TO ANAKINRA Botsios C, Sfriso P, Furlan A, Punzi L & Dinarello C Botsios C, Sfriso P, Furlan A, Punzi L & Dinarello C
Ann Intern Med 2008 Ann Intern Med 2008
![Page 51: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/51.jpg)
![Page 52: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/52.jpg)
![Page 53: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/53.jpg)
DISEASEDISEASEType 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders (responsive primarily to ILactivation disorders (responsive primarily to IL--1 blockade) 1 blockade)
CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) CRYOPYRIN DISEASES (CAPS)
ADULT ONSET STILL’S DISEASEADULT ONSET STILL’S DISEASE
GOUT AND PSEUDOGOUTGOUT AND PSEUDOGOUT
BEHBEHÇÇET’S SYNDROMEET’S SYNDROME
Familial Mediterranea Fever (FMF)Familial Mediterranea Fever (FMF)
![Page 54: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/54.jpg)
![Page 55: Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052410/5560e2d2d8b42aa65e8b4d33/html5/thumbnails/55.jpg)
MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE IN CUI I FARMACI BIOLOGI CI SI SONO DIMOSTRATI EFFICACI (18.1.10)MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE IN CUI I FARMACI BIOLOGI CI SI SONO DIMOSTRATI EFFICACI (18.1.10)
ANAKINRA (anti-IL1)
INFLIXI-MAB
ETANER-CEPT
ADALIMU-MAB
RITUXI-MAB
TOCILIZU -MAB
ABATA-CEPT
FMF X X X - - - -
MVKD (HyperIgD) X - X - + - -
CAPS X - X - - - -
TRAPS X ++ X + - - -
Blau s. X X X - - - -Blau s. X X X - - - -
M.di Behçet X X X X + - -
Still’s disease X X X X X X X
Gout X X X - - - -
Schnitzler Syndr.Schnitzler Syndr. X - ++ ++ x x -
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THANKSTHANKS
Antonio Furlan MD PhD fellow Antonio Furlan MD PhD fellow
Alessandra Gava PhDAlessandra Gava PhD
Rheumatology Unit Rheumatology Unit University of PadovaUniversity of Padova